Способ получения производных 2-пенем-3-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты или ее защищенных производных,или ее солей Советский патент 1982 года по МПК C07D499/06 A61K31/43 A61P31/04 C07D499/881 C07D499/883 C07D499/887 

Эти соединения обладают свойствами антибиотиков и используются при изго товлении фармакологических средств 11 Цель изобретения - получение новы соединений,расширяющих арсенал средст воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных 2-пенем-3 -карбоновой кислоты формулы I Еа Н oJ-N-JL o где RO, - низший- ал кил, окси-(иизший)алкил, где оксигруппа может быть защищена защитной группой, такой как например, п-нитробензилоксикарбонилгруплой, фенил-(низший)алкил, фенил или фенокси(низший)алканоилоксирадикал;R, - атом водорода, низший алкил. амино-(низший) алкил, ациламино-(низ ший) алкил, низший алкилтио-, амино(низший) алкилтио- или ациламино-(ни ший) алкилтио-радикал, где аминогруп па может быть защищена защитной груп пой, такой как, например трет.-буток сикарбонил или п-нитробензилоксикарбонил, в виде свободнрй кислоты, или в виде ее защищенных производных, как например ацетонилового или п-нитробензилового эфира, или в виде ее солей, как например натриевой соли, заключающимся в том, что илиденовое соединение формулы II где RO. и RI имеют вышеприведенные значения, причем функциональные груп пы в этих остатках предпочтительно имеются в защищенном виде и R - радикал, образующий вместе с карбониль ной группировкой -С(0) - защищенную карбонильную группу; Z - кислород или сера; X означает или триза1мещенную фрсфониогруппу, или дважды 1этерифицированную в сложный эфир фосфоногруппу вместе с катионом, под- вергают циклизации нагреванием до 30160 С в инертном растворителе, в случае необходимости, отщепляют защищающие окси-, амино- у карбоксил-защитные группы и, в случае необходимости, полученное свободное соединение переводят в соль. В исходном материале формулы II функциональные группы находятся обычно в защищенной форме, а аминогруппа, например также в форме нитро- или азидогруппы. В исходном материале формулы II радикал R означает предпочтительно этерифицированную до простого эфира оксигруппу, образующую с группировкой -С(0) - легко расщепляющуюся, в частности при мягких условиях, этерифицированную до сложного эфира карбоксильную группу, причем имеющиеся в случае необходимости функциональные группы в карбоксилзащитной группе Rj могут быть защищены. Группа представляет собой в частности низший алкоксил, например метокси- или трет,-бутокйигруппа, низший алкенилокси, в частности 2-(низший) алкенилокси, например, аллилокси, или .2-галоген-(низший) алкокси, например 2,2,2-трихлорэтокси, 2-бромэтокси, или 2-йодэтокси; 2-(низший) алкилсульфонил-(низший) алкокси, .например 2-метилсуяьфонилэтокси, или замещенную в случае необходимости, как например содержащую низший алкокси, например метокси, или нитро, 1-фенил(низший) алкоксигруппу, как например бензилокси, -метоксибензилокси, 5 нитробензилокси, дифенилметокси или , -диметоксидифенилметокси,,-(1ентахлорфенилокси, ацетонилокси, 2-цианэтокси; 2-триметилсилилэтокси, 2-(дибутилметилсилил )-этокси или 2-трифенилсилилэтокси; затем органическую силилокси- или станнилоксигруппу, как три (низший)алкилсилилокси, например триметилсилилокси или одну из указанных расщепляющихся при физиологических условиях этерифицированных до простого эфира оксигрупп. Наиболее предпочтительно R2 - п-нитробенЭилоксигруппа. Группа X в исходном материале формулы II представляет собой одну из используемых при реакции конденсации Виттига фосфонио- или фосфоногрупп, в частности триарил-, например трифенил792бодные карбоксильные группы либо вместе, либо выборочно. В соединении формулы I, содержащем свободную карбоксильную группу, такая группа может быть переведена в защищенную карбоксильную группу. Таким образом получают сложные эфиры. В соединении формулы I с этерифицированной до сложного эфира карбоксильной группой эта группа может быть переведена в другую этерифицированную до сложного эфира карбоксильную группу. В способе свободные функциональные группы, такие как свободные аминогоуп пы, например, путем ацилирования, три тилирования или силирования, свободные оксигруппы и меркаптогруппы, например путем этерифицирования до прос того или сложного эфира, включая силировакие, временно защищены и могут быть после осуществленной реакции высвобождены по отдельности или вместе. ; Предлагаемые соединения могут применяться, например, для получения фар мацевтических препаратов, содержащих активное количество действующего начала вместе или в смеси с неорганичес кими или органическими, твердыми или жидкими, применяющимися для (| рмацевтических целейосновами, которые пригодны для энтерального и парентерального применения. Фармацевтические препараты, которые могут содержать другие фармакологические ценные вещества, приготавливаются, например, с помощью традиционных методов смешения, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации, и содержат примерно от 0,1 до 100, в частности примерно от 1 до 50% действующего начала, а лиофилизованные препараты до 100 действующего начала. Органические радикалы, названные содержат (если это термином низший специально не оговорено) до 7, предпочтительно до атомов углерода. П РИ м е р 1. Получение 4-ацетип тио-3-метил-2-оксо-азетИ/цина (рацемическое цис- и транссоединение); Раствор 38 мг (3,0б ммоль) -ацетокси-З-метил-азетидин-2-он (рацемичес кая смесь цис- и трансизомера в соотношении 3:1, температура плавления 53-65°С) в 1,13 мл воды и 0,27 мл ацетона смешивают при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям 28 с раствором 0,33 мл тиоуксусной кислоты в t,5 мл 1 N раствора гидроокиси натрия и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над бульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол/этилацетат (:1 - 3:1) и полу ° сначала чистое транссоединение, затем смесь цис- и трансизомеров и затем чистое циссоединение. ДХ (xfioматограмма, полученная методом тонко- . слойной хроматографии на силикагеле) Rf 0,31 (цисизомер); 0,3б (трансизомер) (толуол/этилацетат 2:3); ИКспектр (Ш2СЕ2): полосы поглощения при 2,95; 5,6; 5,87; 8,65; 8,85; 10,5 мкм. ЯМР-спектр (в CDCEj/IOOMc; в миллионных частях): циссоединение: 6,2, 1Н, широкая (замещение DjO); 5,4$, 1Н, d (J 5.,5.Гц); 3,5-3,3, 1Н т; 2,+, ЗН, S; 1,3, ЗН, d; транссоединение 6,5, 1Н,широкая (замещение ); ,93; 1Н, d (J 2,5 Гц1; 3,03,4, 1Н т; 2,4 ЗН, S; 1 ,2, ЗН d. Пример 2. Получение пара-нитробензилового эфира 2-(А-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическая ЦИС-, транссмесь). При комнатной температуре 129 мг (Ю,81 ммоль) -ацетилтио-3-метил-2-оксо-азетидина (рацемическая цис-, транссмесь) смешивают с раствором 500 мг пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты в смеси с 10 мл толуола и 2,5 мл диметилформамида. После добавления свежевысушенных молекулярных сит смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч. при 50°С. Молекулярные сита отфильтровывают, промывают толуолом, и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток сушат в высоком вакууме и хроматографируют на силикагеле смесью толуолэтил-ацетат в соотношении 9:1 - 8:2. После элюирования непрореагировавшего пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты элюируют смесь цис- трансизомеров со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: R 0,38 (толуол - этилацетат 2:3); ИК-спектр (CHjCF): полосы поглощения при 2,85; 5,62; 5,7; 5,-9; .6,2; 6,55; 7, и 8,25 мкм. Пример 3. Получение пара-нит робензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенил-фосфоранилиден-уксусной кислоты (рацемическая цис- транссмесь). а)Раствор 225 мг пара-нитробензияового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическая цис-транссмесь) в 5 мл аЬсолютного диоксана дооавляют к перемешанному уже в течение 30 мин раствору 1 г полиоснования Хюнига в 2,5 мл абсолютного диохсана. После до бавления раствора 0,175 мл тионилхлорида в 1,5 мл абсолютного диоксана, реакционную смесь перемешивают в тече ние 100 мин при комнатной температуре и в атмосфере азота. Полиоснование Хенига отфильтровывают, промывают диоксаном и фильтрат упаривают в вакууме. ДХ сырого пара-нитробензилового эфира 2- (+-ацетилтиотриметил-2-оксо-1 -азетидинил)-2-хлор-уксусной кислоты (рацемическая цис - транссме.сь): Rf 0,62 (толуол -этилацетат 2:3). б)Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(-ацетилтио-З-метиЬ-2-ОКСО-1 -азетидинил -2-хлоруксусной кислоты растворяют в 12 мЛ абсолютног диоксана, смешивают с 1 г полиоснования Хюнига, перемешивают в течение 30 мин, затем смешивают с 312 мг трифенилфосфина и перемешивают в течение 15 ч при 50°в атмосфере азота. Полиоснование Хенига отфильтровывают, про мывают диоксаном и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на сили кагеле смесью толуол - этилацетат и получают цис-транссмесь со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: R 0,28 (толуол - этилацетат 2:3); ИК-спектр () полосы поглощения при 5,67; 5,9; 6,15; 6,55; 6,95; 7,; 9,0 и 9,25 мкм. Пример . Получение паранитробензилового эфира 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическая цис- траиссмесь). Раствор 118 мг пара-нитробензилового эфира 2-( -ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенилфосфор анилиденуксусной кислоты (рацемическая цис-транссмесь) в 50 мл абсолютного толуола смешивают с каталитичесКИМ количеством пара-оксихинона и перемешивают в атмосфере азота в течение 8 ч при 90°. Растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуолэтилацетат 19:1. Получают цис-транссмесь (1:) в виде желтоватого масла со следующими физико-химическими свойствами ДХ: Rf 0,59 (толуол этилацетат 2:3); ИК-спектр (CHjO): полосы поглощения при 5,6; 5,35; 6,3 6,55; 7,; 7,6; 8,3; 9,5 мкм; ЯМРспектр (в CDCfj/lOO Мс; в миллионных частях); 8,,2; 2Н, 7,75-7,76, 2Н, т; 5,7-5,2, ЗН, т; ««.ЬЗ.б, 1Н, т; 2,k, 2.. ЗН, 2 S; 1,6-1,Ц, ЗН, 2 d. Пример 5. Получение 2,6-диметил-2-пенем-2-карбоновой кислоты (рацемическая цис- транссмесь). Раствор мг (0,1 ммоль) паранитробензилового эфира 2,6-диметил-2-пенем-З-карбоновой кислоты (рацемическая цис- транссмесь I:) в 3 мл абсолютного этилацетата смешивают с 2 мл 0,2 М водного раствора гидрокарбоната натрия и 100 мг 10%-го палладийугольного катализатора и перемешивают при нормальном давлении в течение 0 мин в атмосфере водорода. Гидрирозанную смесь отфильтровывают от катализатора через диатомитовую землю, дополнительно промывают 0,2 М раствором гидрокарбоната натрия и несколько раз этилацетатом. Водную фазу промывают метиленхлоридом, подкисляют водным раствором лимонной кислоты и исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органичес(ие фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме и сушат в высоком вакууме. Полученное соединение (цис- транссмесь, примерно 1:) имеет следующие физико-химические свойства: ДХ: Rf 0,28 (толуолэтилацетат - уксусная кислота 60:tO:5); ИК-спектр () полосы поглощения при 3,5, 5,6, 5,95, 6,3 мкм; ЯМРспектр (ДМСО d 6/100 Me; в миллионных частях): 5,65, 1Н, q; 3,3-3,9, 2Н, m (j-HjO).; 2,28, ЗН, S,T. пл. 119. П р и М е р 6. Получение натриевой соли 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическая цис- транссмесь). Раствор 50 мг 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты в эквивалентном количестве водного раствора гидрокарбоната натрия упаривают в вакууме и сушат в высоком вакууме. Пример 7. Получение 4-ацетилтио-З-метил-2-оксо-азетидина (рацемическое цис- транссоединение). Раствор 2 г «-ацетокси-З-метил-азетидин-2-она (рацемическая смесь цис- и трансизомеров в соотношении 3:1; температура плавления 53-65°) е 5,16 мл воды и 1,25 мл ацетона смеши вают при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям с раствором 1,5 мл тиоуксусной кислоты 8 20,5 мл 1N раствора гидроокиси натрия и перемешивают при этой температуре в те чение 3 ч. Реакционную смесь исчерпы вающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы над сульфатом натрия упаривают в вакууме Остаток хроматографируют на 150 г си ликагеля смесью толуол - этилацетат 9:1 и получают практически чистый трансизомер соединения со следующими физико-химическими свойствами ДХ: 0,38 (толуол - этилацетат 2:3V, ИКспектр (01,062): полосы поглощения при 2.95, 5,6, 5,87, 7,37, 7,5, 8,6 8, 82 мкм, ЯМР-спектр (CDCEj/lOO Me; в миллионных частях): 6,55, 1Н, га (замещение ЬгО); ,9, 1Н, d, J) 2Гц, 3,35-3,05, 1Н, т; 2, 38, ЗН, S l,i, ЗН, d, J 7 Гц. Далее описано выделение смеси цис и трансизомеров. Пример 8. Получение (Паранитробензилового эфира 2-(-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транссоединение). При комнатной температуре 1 ,35 г (8,+9 ммоль) -ацетилтио-З-метил-2-оксо-азетидина (рацемическое транссоединение) смешивают с раствором 5 г пара-нитробензилового эфира 2-этокси -2-оксиуксусной кислоты в смеси 100 мл толуола и 25 мл диметилформамида. После добавления свежевысушен ных молекулярных сит смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 15 ч |гтри «омнатной температуре и затем в течение 2 ч при 50° . Молекулярные сита отфильтровывают, промывают толу олом и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток сушат в высоком вакууме и хроматогра фируют на 100 г силикаГеля смесью толуол - этилацетат 9:1. После элюирования непрореагировавшего паранитробензилового эфира 2-9токси-2-окси уксусной кислоты элюируют со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: Rf 0,33 (толуол - этилацетат 2:3); ИК-спектр (CHjCtz): полосы пог лощения при 2,85, 5,6, 5,7, 5,87, 6,2, 6,52, 7,k, 8,28, 9-9,2 мкм. Пример 9. Получение паранитробензилового эфира 2-( -ацетилтио-З-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенилфосфоранилиден-уксусной кислоты (рацемическое транссоединение)i а)Раствор 3 г пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транссоединение) в 75 мл абсолютного диоксан. добавляют к уже перемешанному в течение 30 мин раствору 13,5 г полиоснования Хюнига в 35 г абсолютного диоксана. После добавления раствора 2, мл тионилхлорида в 22, мл абсолютного диоксана реакционную смесь перемешивают в течение 100 мин при комнатной температуре и в атмосфере азота. Полиосноааиие Хюнига отфильтровывают, промывают диоксаном и фильтрат упаривают в вакууме.. ДХ сырого пара-нитробензилового эфира 2-(-ацетилтио-З-метил-2-OKco-l-азетидинил) 2-хлоруксусной кислоты (рацемическое транссоединение): R 0,59 (толуол этил-ацетат 2:3). б)Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(-ацетил-тио-3-метил-2-ОКСО-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты растворяют в 175 мл абсолютного диоксана, смешивают с 13,5 г полиоснования Хюнига, затем смешивают с ,2 мг трифенилфосфине и перемешивают в течение 15 ч при 50° в атмосфере азота. Полиоснование Хюнига отфильтровывают , поомывают диоксаном и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток хроматографируйт на силикагеле смесью толуолэтилацетата и получают транссоединение со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: R 0,2 (толуол этилацетат 2:3); ИК-спектр ( полосы поглощения при 5,67, 5,9, 6,15, 6,55, 7,, 9,0 мкм. Пример 10. Получение паранитробензилового эфира 2,6-диметил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение). Раствор ЗбЗ мг пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-метил-2-оксо-1-азетидинил)-3-трифенилфосфоранилиден-уксусной кислоты (рацемическое транссоединение) в 180 мл абсолютного толуола смешивают с каталитическим количеством пара-оксихинона и перемешивают в атмосфере азота в течение

ч при 90. Растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на 20 г силикагеля смесью толуолэтилацетат 19:1. Получают транссоединение в виде желтоватых кристаллов с температурой плавления 141-1 3 и следующими физико-химическими свойствами: ДХ:К 0,6 (толуол-этилацетат 2:3); ИК-спектр ()- полосы поглощения при 3,, 5,77 5,82, 6,27, 6,55, 7,, 7,6, 8,3, 9,22 мкм; ЯМРспектр (в СВС з/ОО Мс; в миллионных частях):-8,25-8,15, 2Н, ш; 7,65-7,56, 2Н, т; 5,55-5,12, ЗН, m + d (J 1,5 Гц); 3 9-3,6, 1Н, m 2,36, ЗН, S; 1,5, ЗН, d.

Пример П. Получение 2,6-диметил-2-пенем-З-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение).

Раствор Во мг (0,2 ммоль) параиитробензилового эфира 2,3-ДИметил-2-пенем-З-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение) в 5 мл абсолютного этилацетата смешивают с 3 мл 0,2 N водного раствора гидрокарбоната натрия и 150 мг палладийугольного катализатора и перемешивают при нормальном давлении в течение 50 мин в атмосфере водорода. Гидрированную смесь отфильтровывают от катализатора через диатомитовую землю, дополнительно промывают 0,2 N раствором гидрокарбоната натрия и несколько раз этилацетатом. Водную фазу промывают метиленхлоридом, подкисляют водным раствором лимонной кислоты и исчерпывающе экст рагируют метиленхлооидом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме и сушат в высоком вакууме. Полученное соединение имеет следующие физико-химические свойства: температура плавления 119°(разложение); ДХ:

Rf - 0,3 (толуол-этилацетат-уксусная кислота ); ИК-спектр (бромистый калий): полосы поглощения при 3,3-3,5, 5,62, 6,0, 6,35, 6,95, 7,$5, 7,85 мкм; ЯМР-спектр (ДМСО dg/lOO Me; а миллионных частях): 5,38, 1И, d, (J 1,5 Гц); 3,7, ТН т; З., tH, m (замещение ); 2,2, ЗН, S; , ЗН, d.

Пример 12. Получение -ацетилтио-З-изопропил-2-оксо-азетидина(рацемическое транс-соединение).

Раствор 750 мг ( ммоль) ч-ацетокси-З-изопропил-азетидин-2-она (рацемическая смесь цис- и трансизомера в соотношении 1:3) в 3,6 мл воды и 0,9 мл ацетона смешивают при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям с раствором 0,52 мл тиоуксусной кислоты в 7 мл 1 N раствора гидроокиси натрия и перемешивают при этой температуре в течение 75-мин. Реакционную смесь исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 40 г силикагеля смесью толуол - этилацетат . и получают транссоединение. ДХ: Rf О, (толуолэтилацетат 2:3); ИКспектр (Q: 2Cfz} полосы поглощения при 2,95, 3,37, 5,62, 5,87, 8,8 мкм. ЯМР-спектр (в Me; в миллионных частях): 6,35, 1Н m (замещение DjO); 5,01, 1н, d (J 2,5 Гц; 3,0, 1Н, т; 2,-37, ЗН, S; 2,1, 1Н, т; 1,05, ЗН т.

Исходный материал получают следующим образом.

а)Смесь 172,28 г (216,5 мл;

2 моль) альдегида изовалериановой кислоты, зоб г (283 мл) ацетангидриf a и 2k г свежеплааленного ацетата калия кипятят в течение 17 ч с обратным холодильником. Охлажденную смесь промывают раствором карбоната натрия вплоть до нейтральной реакции органической фазы. После промывки водой и сушки над сульфатом магния, .полученное масло перегоняют. Получают З-метил-1-бутенилацетат (цистранссмесь 1 :) с температурой кипения 135-1 0°/7бО мм рт.ст.

б)Раствор 12,8 г (0,1 моль) 3 метил-1-бутенилацетата (цис- транссмесь Ilii) в 40 мл абсолютного метиленхлорида смешивают при комнатной температуре и в атмосфере азота по каплям с раствором 8,72 мл N-хлорсульфонилизоцианата в 10 мл абсолютного метиленхлорида. Спустя k ч реакционную смесь медленно выливают на смесь 10 мл воды, г льда, 24 г бикарбоната натри и 8,3 г сульфита натрия, причем температуру за счет добавления в необходимых случаях льда поддерживают между О и 5. Спустя примерно 30 мин органическая фаза дает нейтральную реакцию, после чего ее отделяют. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в

силикагеле смесью толуол - этиладетат и получают цис- транссмесь -ацетокси-З-изопропил-азетидин-2-она в соотношении примерно 1:3. ДХ: Rf 0,3 (толуол - этилацетат 2:3); ИК-спектр (в метиленхлориде): полосы поглощения при 2.95, 3,37, 5,6, 5,72, 7,32, 8,1 . 9,7, 10,2 мкм; ЯМР-спектр (дейтерохлорофорн 100 Мс; в миллионных частях 6,75, 1Н, m (замещение ); 5,85 d, J 4,Ь Гц (цис-) и 5,6, d, J 1,5 Гц (транс-), 1Н; 3,03, 1Н, т; 2,1, ЗН, 2 S 2,3-1,8 - 1Н, т; 1,1, 6Н, т. Пример 13. Получение пара нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио -3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транссоединение). При комнатной температуре раствор б1б мг (3,3 ммоль) -ацетИлтио-3-изопропил-2-оксо-азетидина (рацемическое транссоединение) в 8 мл толуола и 10,5 мл диметилформамида смешивают с 1,9 г пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуКсусной кислоты. После добавления свежевысушенных молекулярных сит смесь перемешивают в атмос фере азота в течение 15 ч при комнатной температуре и затем в течение 2 ч при 50°. Молекулярные сита отфильтровывают, промывают толуолом и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в. вакууме. Остаток сушат в высоком вакууме и хроматографируют на 60 г силикагеля смесью толуол - этилацетат 9:1. Получают оба слегка загрязненных непрореагировавшим пара-нитробензиловым эфиром 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты трансизомера со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: Rf 0, и 0,37 (толуол - этилацетат 2:3); ИК-спектр (ШзСЕг): полосы поглощения при 5,62, 5,68,6,55, 7,. Пример I. Получение паранитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио -3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенилфосфоранилиден-уксусной кислоты (рацемическое транссоединение). а) Раствор 1,175 г пара-нитробензилового эфира 2-(-ацетилтио-3-изопропил-2-oKCO-l-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транссоединение) в 21 мл абсолютного дикоксана добавляют к уже перемешанному в течение 30 мин раствор 3,8 г пблиоснования Хюнига в 10 мл абсолюткаплям раствора 0,67 мл тионилхлорида в 6,3 мл абсолютного диоксана реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре и в атмосфере азота. Полиоснование Хюнига отфильтровывают, промывают диоксаном и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный сырой пара-нитро бензиловый эфир 2-(А-ацетилтио-3-изо1пропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты (рацемическое транссоединение) может быть без дальнейшей очистки использован на последующей стадии.. б) Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(t-ацетилтио-З-изопроПИЛ-2-ОКСО-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты растворяют в 50 мл абсоПотного диоксана, смешивают с 3,8 г полиоснования Хюнига, перемешивают в течение 30 мин, затем смешивают с 1,18 г трифенилфосфина и перемешивают в течение 15 ч при 50 в атмосфере oTa. Полиоснование Хюнига отфильтровывают, промывают диоксаном, и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 60 г силикагеля смесью то этилацетат 7:3 и получают указанное в заголовке транссоединение со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: Rf 0,25 (толуол этилацетат 2:3); ИК-спектр (ffljCE): полосы поглощения при 5,7, 5,9, 6,17 6,55, 7,2, 9,05 мкм. Пример 15. Получение паранитробензилового эфира 2-метил-6-изопропил-2-пенем-З-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение). Раствор 660 мг пара-нитробензилового эфира 2-(-ацетилтио-3-изопроПИЛ-2-ОКСО-1-азетидинил)-2-трифенилфосфоранилинденуксусной кислоты (рацемическое транссоединение) в 300 мл абсолютного толуола смешивают с каталитическим количеством пара-оксихинона и перемешивают в атмосфере азота в течение kQ ч при 90°. Растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на. 30 г силикагеля смесью толуол - этилацетат 19:1. После кристаллизации из смеси диэтиловь|й эфир/ метиленхлорид получают транссоединение в виде бесцветных кристаллов со следующими физико-химическими свойствами: температура плавления 138-139 ДХ Rf 0,59 (толуол - этилацетат 2:3); ИК-спектр (СИгСРа): полосы пог1792лощения при 5,57, 5,82, 6,27, 6,55, 7,, 7,6 ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе 100 Мс; в миллионных частях) : 8,3-8.2, 2Н, т; 7,5-7,, 2Н, т; 5,75-5,1, ЗН, т; 3,6-3,5, 1Н, dd, J 8 и 1,5 Гц; 2,35, ЗН S; 1,07, 6Н, т. Пример 16. Получение 2-метил -6-изопропил-2-пенем-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение). Раствор 100 мг пара-нитробензилово го эфира 2-метил-6-изопропил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение) в 7 .л абсолютного этилацетата смешивают с 4 мл 0.2 N водного раствора гидрокарбоната нетрия и 50 мг палладийугольного катализатора и перемешивают при нормальном давлении в течение 30 мин в атмосфере водорода. Гидрированную смесь отфильтровывают от катализатора через диатомйтовую землю, дополнительно промывают 0,2 N раствора гидро карбоната натрия и несколько раз этил ацетатом. Водную фазу промывают метиленхлоридом, подкисляют водным раствором лимонной кислоты и исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме и сушат в высоком вакууме. Полученное соединение имеет следующие физико-химические свойства: температура плавления НО (разложение); ДХ: Rf 0,37 (толуол - этилацетат - укСусная кислота ); ИК-спектр (бромистый калий): полосы поглощения при 3,5, 5,62. 6,0, 6,35, 6,9, 7,52, 7,8, 8,0 мкм; ЯМР-спектр (ДММСО de/100 Мс; в миллионных частях): 5,52, Ш, d, J 1,5 Гц; 3,56, 1Н, + 2 HjO, dd, J 1,5 и 7,5 Гц, 2,26, ЗН, S, 2,0, 1Н, т; 1-0,9, 6Н, т. Пример 17. Получение Ц-ацетилтио-З-бензил-2-оксо-азетидина (рацемическое транссоединение). Раствор 2,19 г (10 ммоль) -ацеток си-3 фенил ацетидин-2-она рацемическая смесь цис- и трансизомера в соотношении 9:13) в 10 мл диоксана смешивают при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям с раствором 0,76 г (10 ммоль) тиоуксусной кислоты в 10 мл 1 N раствора гидроокиси натрия и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь исчерпывающе экстрагируют метилеИхлоридом. Объединенные органичес18кие фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат 9:1 и получают чис- транссмесь в соотношении 2:10. перекристаллизации из смеси метиленхлорид/гексан при получают транссоединение с температурой плавления , ДХ: Rf 0,52 (толуол - этилацетат 1:1); ИК-спектр (). полосы поглощения при 2,95, 5,65, 5,95, 7,0, 8,8, 10,5 мкм. ЯМР-спектр (о дейтерохлороформе/ /100 Мс; в миллионных частях): 7,2, 5Н, m 6,60; 1Н, Ь; ,99, Ш, d, J 2 Гц; 3,, 1Н, dq, JB В Гц; Jc 6 Гц, JD 2 Гц; 3,18, 1Н, q, J 15 Гц, Jc 6 Гц; 3,00, 1Н, Jf, Н5 Гц, JB 8 Гц; 2,30, ЗН, S. Исходный материал получают следующим образом. а) Смесь 25 г (0,186 моль) 3-фенил-пропиональдегнда, 50 мл ацетан гидрида и 50 мл пиридина перемешивают в течение 15 ч при 100 и затем упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Остаток растворяют в метиленхлориде, промывают 5%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия и раствором лимонной кислоты, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток перегоняют в вакууме. Получают 3-фенил-1-пропенилацетат (цис- транссмесь 1:1) с температурой кипения 61-65°/ /1 мм рт.ст. б) Приготовленную при О смесь 17,6 г (1,1 моль) 3 Фенил-1-пропенилацетата (цис- транссмесь 1:1) и 14,15 г (1,10 ммоль) N-хлорсульфонилизоцианата перемешивают в течение 6 ч при 10-15°. Реакционную смесь разбавляют 100 мл холодного метиленхлорида и медленно выливают на смесь 10 мл воды, 45 г льда, 2 г бикарбоната натрия и 17 г сульфита натрия. После фильтрации органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на .силикагеле смесью толуол - этилацетат в соотношении от 9:1 до 8:2 и получают смесь цис-трансизомеров -ацетокси-3-бензил-азетидин-2-она в соотношении 9:13. ДХ : . R 0,5 (толуол - этилацетат 1:1)i ИК-спектр (в метиленхлориде): полосы поглощения при 2,95, 5,6, 5,75, 7,35, 1992 8,15, 8,65, 9,6, 10,25 мкм; ЯМР-спект (дейтерохлороформ/100 Мс; в миллионных частях); 2,ОЦ, S и 2,08, S, ЗН; 2,95-3,15, 2Н, m 3,35-3,8, 1Н, т5,50 0,6, Н, d J 2 Гц (транс-); 5,86 0,k, Н, d, J i Гц (цис-); другие сигналы при 6,80-7,. Пример 18, Получение паранитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио- -бензил-2-оксо-1-ацетидинил -2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транссоединение), При комнатной температуре раствор 0,73 г (3,1 ммоль) 4-ацетилтио-З-бензил-3-оксо-азетидина (рацемическое транссоединение) в 50 мл толуола и 20 мл диметилформамида смешивают с 2 г пара-нитробензйлового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты. После добавления свежевысушенных молекулярных сит.смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре и затем в течение 2 ч при 50. Молекулярные сита отфильтровывают, промывают толуолом и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток сушат в. высоком вакууме и хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат в соотношении от 9:1 до . Пол1(|чают оба слегка загрязненных непрореагировавшим пара-нитробензиловым эфиром 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты изомера со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: Rf 0,57 (толуолэтилацетат 1:1); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,85, 5,60, 5,70, 6,00, 6,20, 6,55, 7,0, 8,25, 9,00, 11,75 мкм. Пример 19. Получение пара:нитробензилового эфира 2-( -ацетилтио -3-бензил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трйфенилфосфоранилиден уксусной кислоты, (рацемическое транссоединение). ) Раствор 1,5 г пара-нитробензилового эфира 2-(4-ацетилтио-3-бензил-2-оксо 1-ацетидинил -2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транссоединение) в 20 мл сухого диоксана смешивают с 6 г полиоснования Хюнига. После добавления по каплям раствора 1,5 мл тионилхлорида в 10 мл диоксана реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре в Полиоснование Хюнига атмосфере азота, промывают диоксаном отфильтровывают, и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный сырой пара-нитробензиловый 220 эфир 2-(4-ацетилтио-3-бензил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислотыi (рацемическое транссоединение) может быть без дальнейшей очистки введен на следующую стадию. б) Полученный сыдой пара-нитробензиловый эфир 2-(А-ацетилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-хлоруксусной кислоты растворяют в 20 мл сухого диоксана, смешивают с 6 г полиоснования Хюнига, перемешивают в течение 30 мин, затем смешивают с 1,5 г трифенилфосфина и перемешивают в течение ночи при 50 в атмосфере азота. Полиоснование Хюнига отфильтровывают, промывают диоксаном и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат в соотношении от 9:1 до 1:1 и получают указанное в заголовке транс-соединение со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: Rf 0,50 (толуол этилацетат 1:1); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 5,7, 5,9, 6,2, 6,55, 7,00, 7,Л2, 9,05, И,75 мкм. Пример 20. Получение паранитробензилового эфира 2-метил-6-бензил-2-пенем-З-карбоновой кислоты (рацемическое транс-соединение). Раствор 0,90 г (1,3 ммоль) паранитробензилового эфира 2-(+-ацетилтио-3-бензил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенил-фосфоранилиденуксусной кислоты (рацемическое транс-соединение) в 50 мл сухого толуола смешивают с каталитическим количеством пара-оксихинона и перемешивают в атмосфере азота в течение 2 дней при 90° . Растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат 9:1. После кристаллизации из смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир получают транс-соединение со следующими физико-химическими свойствами: температура плавления 182-183°; ДХ: R 0,85 (толуол - этилацетат 1:1); ИК-спектр (метиленхлорид полосы поглощения при 5,60, 5,85, 6,30, 6,55, 7,. 7,6-8,25, 8,55, 9,25, 11,70 мкм; ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе/100 Мс; в миллионных частях): 2,36, ЗН, S 3,12; 1Н, dd, JA l Гц, JB 9 Гц; 3,3, 1Н, dd, JA Ak Гц, Jc 6 Гц; ,03, 1Н, dq, Jg 9 Гц, Jc 6 Гц, J 2 Гц; 5,, Ж, d, JD 2 Гц; 5.25, 1Н. d, J И Гц; 5,+5, 1Н; d, J 14 Гц; 7,30, 5Н, т; 7,66, 2Н, d, J 9 Гц; 8,27, 2Н, d, J 9 Гц. Пример 21 . Получение 2-метил-6-бензил-2-пенем-3-карбоновойкислоты (рацемическое транс-соединение). Раствор 200 мг пара-нитробензилового эфира 2-метил-6-бензил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транс-соединение) в 12 мл абсолютного этилацетата смешивают с 8 мл 0,2М водного раствора гидрокарбоната натрия и lOO мг палладийугольног катализатора и перемешивают при нормальном давлении в течение 60 мин в атмосфере водорода. Гидрированную смесь отфильтровывают от катализатора через диатомитовую землю. Водную фазу отделяют, подкисляют вод ным раствором лимонной кислоты и исчерпывающе экстрагируют метиленхлори дом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме и сушат в вы соком вакууме. Полученное соединение имеет следующие физико-химические свойства: ДХ: Rf 0,31 (толуол этилацетат - уксусная кислота в соот ношении ); ИК-спектр (бромистый калий): полосы поглощения при 3,20-i,30, широкая; 5,65, 6,0, 6,35, 6,9, 7,5, 7,9, 8,2 мкм. Пример 22.Получение U-этилтио-тиокарбонилтио-З-изопропил-2-оксоазетидина (рацемическое транс-соединение) . Раствор 195 мг (1,1 ммоль) токси-З изопропил-азетидин-2-она (роцемичеСкая смесь цис- и трансизомера в соотношении 1:3) в 1 мл воды и 0,2 мл ацетона смешивают при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям с раствором 230 мг этил тритиокарбоната калия в 1,5 мл воды и перемешивают при этой температуре в течение 120 мин. Реакционную смесь исчерпывающе экстрагируют метиленхло ридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматогра фируют на 12 г силикагеля смесью толуол - этилацетат 9: и получают транс - соединение. Температура плав ления 65-66, ДХ:К 0,5 (толуол |Этилацетат 2:3); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,95, 3,37, 5,62. 9,25 мкм; ЯМР- пектр (в дейтерохлороформе/100 Мс; в миллионных частях); 6,б5, 1Н, m (замещение DgO); 5,, 1Н, d (J 2,5 Гц); 3,39, 2Н, q; 3,05, 1H,m; 2,t5, IHm; 1,38 ЗН; t; 1,1, 6Н, m. Пример 23. Получение паранитробензилсвого эфира. 2-(-этилтиокарбонилтио-3 изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусная кислота (рацемическое транс - соединение). При комнатной температуре раствор 137 мг (0,55 ммоль) А-этилтиокарбонилтио-З-изопропил-2-оксо-азетидина(рацемическое транс-соединение) в 8 мл толуола и 2 мл диметилформамида смешивают с 311 мг пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты. После добавления свежевысушенных молекулярных сит смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 15 ч при комнатной температуре и затем в течение 2 ч при 50. Молекулярные сиТа отфильтровывают, промывают толуолом и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток сушат в высоком вакууме и хроматографируют на 80 г силикагеля смесью толуол,- этилацетат 9:1Получают оба слегка загрязненных непрореагировавшим пара-нитробензиловым эфиром 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты транс-изомера со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: R 0,4 (толуолэтилацетат 2:3); ИК-спектр (мётиленхлорид): полосы поглощения при 5,62, 5,7, 6,55, 7,«2, 8,2, 9,2 мкм. Пример 24. Получение паранитробензилового эфира 2-(4-этилтиотио-карбонилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты (рацемическое транс-соединение). Раствор боб мг пара-нитробензилового эфира 2-(4-этилтио-тиокарбонилтио-З-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-оксиуксусной кислоты (рацемическое транс-соединение) в 6 мл абсолютного тетрагидрофурана охлаждают до -15, при перемешивании смешивают с 0,1б мл (2,23 ммоль) тионилхлорида и затем медленно с раствором 0,31 мл триэтиламина в 0,3 мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при О, смешивают с 30 мл холодного метиленхлорида и промывают 2 N соляной кислотой. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом и упаривают в вакууме. Полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(4-этилтиотиокарбонилтио-З-изопроПИЯ-2-ОКСО-1-азетидинил)-2-хлрруксусной кислоты растворяют в 1,5 мл сухого тетрагидрофурана, смешивают с 0,71 г трифенилфосфина и перемешивают в атмосфереазота при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток после хроматографирования на силикагеле смесью толуол - этилацетат . представляет собой искомое соединение. ДХ: Rf 0,5 (толуол - этилацетат 2:3); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 3,: , 6,15 6.55, 7.5, 9,05, 9,25 мкм. Пример 25. Получение паранитробензилового эфира 2-этилтио-6-изопропил-2-пенем-З-карбоновой кислоты (рацемическое транссоединение), Раствор 600 мг (0,855 ммоль) паранитробензилового эфира 2-(-этилтиотиокарбонилтио-3-изопропил-2-оксо-1-азетидинил)-2-трифенилфосфоранилиден уксусной кислоты (рацемическое транссоединение) в 250 мл абсолютного орто-ксилола смешивают с каталитическим количеством пара-оксихинона и перемешивают в атмосфере азота в течение tS ч с обратным холодильником. Раство ритель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на 35 г силикагеля смесью толуол - этилацетат 19:1. После кристаллизации из смеси диэтиловый эфир-метиленхлорид получают транс-сое динение в виде бесцветных кристаллов. ДХ: Rf 0,62. (толуол - этилацетат 2:3); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 5,57, 5,9, 6,55, 7,, 7,52 мкм. Пример 26. Получение 2-этил тио-6-изопропил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транс-соединение). Раствор 100 мг пара-нитробензилового эфира 2-этилтио-6-изопропил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транс - соединение) в 6 мл аб солютного этйлацетата смешивают с k мл 0,2 N водного раствора гидрокар боната натрия и 150 мг 10 -ного палладийугольного катализатора и переме шивают при нормальном давлении в течение 240 мин в атмосфере водорода. Гидрированную смесь отфильтровывают от катализатора через диатомитовую землю, дополнительно промывают 0,2 N раствором гидрокарбоната натрия и несколько раз этилаце|атом. Водную фазу промывают метиленхлоридом, подкисляют водным раствором лимонной кислоты и исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают .в вакууме, и сушат в высоком вакууме. Полученное соединение имеет следующие физико-химические свойства: ДХ: R 0,35 (толуол - этилацетат - уксусная кислота ); ИК-спектр (бромистый калий): полосы поглощения при 3,5, 5,62, 6,0, 6,75, 6,9, 7.52. 7,9, 8,15, 8,9 мкм. Пример 27. Получение метилового эфира 6-диазо-пенициллановой кислоты. Получают аналогично известному способу. 1,01 г сырого метилового эфира 6-бета-(N-нитрозо)-феноксиацетамидо-пенициллановой кислоты растворяют при комнатной температуре в 75 мл абсолютного хлороформа и после добавления 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия перемешивают в течение 9 ч при температуре между 10 и 20°. Хлороформный раствор отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После испарения растворителя в вакууме при комнатной температуре получают сырое диазосоединение в виде масла. Оно может быть без дальнейшей очистки использовано для последующей реакции. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,, ,80, 5,55, 5,70, 6,23. 6,50, 6,68, 7,75, 8,22, 8,85, 10,6, 11,42 мкм. Пример 28. Получение метилового эфира 6-альфа-метоксипенициллановой кислоты. Раствор 2 г сырого метилового эфира 6-диазо-пенициллановой кислоты в 15 мл абсолютного метиленхлорида смешивают с 5 мл метанола и несколькими каплями 30%-ного водного раствора перхлоркислоты и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 30 мл метиленхлорида, промывают последовательно водным раствором бикарбо 1 нага натрия, водой и раствором поваренной соли, сушат над сульфатом нат рия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат в соотношении Э:1 и : и получают слегка загрязненное соединение. ИК-спектр (в метилен хлориде) : характеристические полосы при 3,0, 5.63, 5.70, 6,90, 7,30, 7,68, 8,25, 8,, 8.90. 9,15, 9,70, 9,86 мкм. П р и. м е р 29. Получение 1-окиси метилового эфира 6-альфа-метокси-пенициллановой кислоты. Раствор +73 мг метилового эфира 6 альфа-метоксипенициллановой кислоты в 10 мл метиленхлорида охлаждают до О , смешивают с 33 мг мета-хлорнадбензойной кислоты и полученную суспензию перемешивают в течение сле дующего 1 ч при этой температуре. Ре акционную смесь разбавляют 50 мл метиленхлорида, дважды промывают водны раствором бикарбоната натрия и водой и сушат над сульфатом натрия. Раство ритель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. С помощью смеси толуол - этилацетат в соотношении и : 1 извлекают соединение в виде белого порошка. Ана1литическую пробу перекристаллизовы вают из смеси метиленхлорид-диэтиловый эфир - пентан, причем она имеет следующие физико-химические свойства температура плавления Лр +281 +1° ; ИК-спектр (в метиленхлори де): характеристические полосы погло щения при 3,0, 5,58, 5.70, 6,85, 6,97, 7,75, 8,20, 8,90, 9,5 мкм. Пример 30. Получение метилового эфира 2 (3 S, 4, К)-4-(бенэ тиазол-2-илдитио)-3-метокси-2-оксоазётидин-1-ил -3-метиленмасляной кис лоты. Раствор 307 мг 1-окиси метилового эфира 6 альфа-метоксипенициллановой кислоты растворяют в 10 мл толуола, смешивают с 196,57 мг 2-меркаптобенз тиазола и нагревают в течение 90 мин с обратным холодильником. Растворител отгоняют в вакууме и остаток хромато графируют на силикагеле. При элюировании смесью толуол - этилацетат получают соединение в вире бесцветного масла. ИК-спектр (в метиленхлориде характеристические полосы при , 5,б2г 5,72, 6,68, 6,85, 7,02, 7.25. 7,50, 8,10, 8,20, 8,60, 8,95, 9,55. 9,92, 10,92 мкм. Пример 31 - Получение метилового эфира 2- Г(3 S, 4 R)-4-(бензтиазол-2-илдитио)-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил -3-метилкротоновой кислоты. Раствор мг метилового эфира 2-Г(3 S, k И)-4-(бензтйазол-2-илдитио)-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил1 -3-метиленмасляной кислоты в 25 мл метиленхлорида смешивают с 0.1 мл триэтиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение 100 мин. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, дважды промывают водным раствором лимонной кислоты и водой, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают путем хроматографирования на силикагеле смесью толуол - этилацетат в соотношении 9:1 и : 1 и получают соединение в виде масла. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,, 5,63, 5,78, 6,85, 7,03, 7,23, 7,32, 7,0, 8,15, 8,87, 9,00, 9,25, 9,92 мкм. П р-и м е р 32. Получение метилового эфира 2- (3 S, t К)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил 3-метилкротоновой кислоты. Раствор 372 мг метилового эфира 2 (3 S, t К)(бензиазол-2-ил-дитио)-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил -3-метилкротоновой кислоты в 10 мл диметилформамида охлаждают до -20 , смешивают с 10 мл раствора 2 г боргидрида натрия в 200 мл диметилформамида и перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь смешивают с 5 мл свежеперегнанного ацетилбромида и перемешивают дальше при О в течение И О мин, После добавления 150 мл бензола ре- акционмую смесь промывают последовательно раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натри)ч и упаривают в вакууме. После хроматографирования на силикагеле смесью толуол - этилацетат 9:1 остаток дает соединение в виде слегка желтоватого масла. ИК-спектр (в метиленхлориде)с характеристические полосы поглощения при 3.tO. 5,63, 5,77, 5,83. 6,10, 6,95, 7,20, 7,30, 7.70, 8,12, 8,90, 9,20, 9,90, 10,20, 10,50, 11,83 мкм. Пример 33- Получение метилового эфира 2- (3 S, k Я)-А-ацетил- : тио-3 метокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-оксоуксусной кислоты. Через охлажденный до -30 раствор 87 мг (0,31 ммоль) метилового эфира 2 f(3 S, К)-4-ацетилтйо-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил -3-метилпротоно вой кислоты в 5 мл этилацетата пропу скают 3 эквивалента озона. Реакционную смесь разбавляют 30 мл метиленхлорида и в течение 2 мин встряхиваю с водным раствором бисульфита натрия. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. ИКспектр полученного маслянистого соединения (в метиленхлориде): характеристические полосы при З.р. , 5,67, 5.82, 6,97. 7,33, 8,10, 8,92, 9,88, 10, мкм. . . Продукт без дальнейшей очистки может быть введен на следующую стадию. Пример З. Получение (3 S, 4 К)- -ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидина. Раствор 71,20 мг метилового эфира 2 (3 S, k К)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1 -ил -2-оксоуксусной кислоты (сырой продукт) в 10 нп 1%ого водного раствора метанола переме шивают в течение ночи при комнатной температуре, Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривлют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат 9:1 и получают соединение, ИК-спектр (в метиленхлориде) : характеристические полосы поглощения при 2,95, 3,, 5,60, 5,88, 7,00, 7,37, 7,52, 8,25, 8,70, 8,85, 10,5, 12,15 мкм. Пример 35. Получение паранитробензилового эфира 2-(3 S, 4 R) -А-ацетилтио-З-метокси-2-оксоазетицин-V ил -2-оксиуксусной кислоты. Раствор мг (3 S, 4 К)- -ацети тио-З-метокси-2-оксоазетидина в смес 8 мл толуола и 2 мл диметилформамида смешивают с 7Т мг пара-нитробензило вого эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты и Ч г молекулярного сита А перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Отфильтровывают от молекулярных сит и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле,причем в результате элюирования смесью толуол - этилацетат в соотношении 9:1 и 4:1 получают соединение загрязненное небольшим количеством глиоксилата. Пример 36. Получение паранитробёнзилового эфира 2-(3 S, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1 -ил -2-тpифeниJJфocфopaнилидeнyксусной кислоты, а)Суспензию 2 г полиоснования Хюнига в 8 мл диоксана перемешивают в течение 30 мин при комнатной тем;пературе, смешивают с 832 мг пара1нитробензилового эфира 2-(3 S, k R)-4-ацетилтио-3 метокси-2--оксоазетидин-1-ил -2-оксиуксусной кислоты, растворенного в 12 мл диоксана, и после этого медленно с раствором 0,5 мл тионихлорида в 10 мл диоксана. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, отфильтровывеют от полиоснования Хюнига и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографирования на силикагеле смесью-толуол - ацетат 1:1 и получают паранитробензиловый эфир 2-(3 S, К)-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-хлоруксусной .кислоты в сыром виде, б)Раствор 833 мг пара-нитробензилового эфира 2- (3 S, 4 Я)-ацетилтио-з-метокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-хлоруксусной кислоты в 50 мл диоксаVia смешивают с В12 мг трифенилфосфина и 3 г полиоснования Хюнига и перемешивают в течение ночи при 50°С, Полиоснование Хюнига удаляют путем фильтрации и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат в соотношении 9:1, :1 и 1:1 и получают указанное р заголовке соединение. ИКспектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,, 5,67, 5,85, 6,15, 6,55, 6,97, 7М. 8,0, 9,03 мкм. Пример 37. Получение паранитробензилового эфира (5 R, 6 S)-2-метил-6-метокси-2-пенем-3 карбоновойкислоты. Раствор мг пара-нитробензилового эфира 2- (3 S, 4 R)-aцeтилтиo-3 мeтокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты а 100 мл абсолютного толуола смешивают с каталитическим количеством гидрохинона и перемешивают в течение 32 ч .при 90 в атмосфере азота. Толуол ис- .паряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуолэтилацетат 19:1. Соединение получают в виде белого твердого вещества. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,«0, 5.55. 6,30, 6,55, 7,03, , 7,60, 8,20, 8.Ц2. 8,60, 8,90, 9,20, 9,60, 11,7 мкм; ЯМР-спектр (дейтерохлороформ/100 Мс; в миллионных частях): 8,22, 2Н, d, J 8 Гц; 7,6, 2Н d, J В Гц; 1Н, d, 7 2 Гц; 5.35, 2Н, АВ; ,91, 1Н, d, J 2 Гц; 3,57, ЗН. S; 2,37, ЗН, S.

П р им е р 38. Получение (5 R, 6 5)-2-метил-б-метокси-2-пенем-3 карбоновой кислоты.

Раствор 3 мг пара-нитробензилового эфира (5 R, 6 5)-2-|1етйл-6-метокси-2-пенем-З-карбоновой кислоты в смеси 2 мл этилацетата и 2 мл 2 М раствора бикарбоната натрия смешивают с 75 мг палладийугольного катализатора и гидрируют при атмосферном давлении в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Гидрированную смесь фильтруют через диатомитовую землю, остаток на фильтре промывают 1 мл 2 М водного раствора бикарбоната натрия и этилацетатом. От фильтрата отделяют водную фазу, подкисляют 0,1 М водным раствором лимонной кислоты и экстрагируют несколько раз мегиленхлоридсни. .Объединенные метиленхлоридные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. ИК-спектр (в мети.ленхлориде) полученного сырого соедийения: характеристические полосы поглощения при 3,, 5,57, 5,80, 5,95, . 6,30, 7,00, 8,20, 9.90 мкм.

Пример 39- Получение метилового эфира 6 альфа-феноксиацетоксипенициллановой кислоты.

Раствор 7, г (20,3 ммоль) метилового эфира 6 бeтa-(N-нитpoзo)-фeнoксиацетамидо-пенициллановой кислоты .(сырой продукт) перемешивают в 100 мл бензола в течение 3 ч при 50 в атмосфере азота. Растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат 9;1. Г пученный маслянистый npd дукт перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир - гексан и получают соединение с температурой плавления 71°; oCi5. 11 t 1° (СНСЦ); ИК-спект (в метиленхлориде): характеристимес-, кие полосы поглощения при 3,, 5,6, 5, 6,25, 6,69, 7,17, 8,26, 8,55, 9.05, 9,18мкм.

Пример jO. Получение 1-окиси метилового эфира 6 альфа-фенокси-ацетоксипенициллановой кислоты.

Раствор t,t6-r (3,18 ммоль) метилового эфира 6 альфа-феноксиацетокси-пенициллановой кислоты в 30 мл абсолютного метиленхлорида смешивают при О порциями с 1 г (1 эквивалент) 50%ого раствора мета-хлорнадбензойной кислоты. После окончания добавления, реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при о, затем разбавляют метиленхлоридом, промывают последовательно водным pacTBODOM бикарбонатом натрия, водой и раствором поваренной соли и сушат над сульфатом натрия. После испарения растворителя оспаток хроматогра |)ируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат . Получают соединение в виде пены AX:Rf 0,24 (толуол - этилацетат 1: ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,33, 3,1. 5,57., 5,72,,6,27. 6,72, 7,0, 8,25, 8,6, 9,21, 9,46 мкм..

П р и М е р ti. Получение метилового-эфира 2-(3 S, R)-4- бeнзтиaзoл-2-ил-дитиo)-3-фeнoкcиaцeтoкcи-2-oкcoaзeтидин-1-ил1 -3-метиленмасляной кислоты.

Раствор 1,01 г (2,65 ммоль) 1-окиси метилового эфира 6 альфа-фенокси-ацетокси-пенициллановой кислоты растворяют в 30 мм толуола, смешивают с мг,б5 ммоль) 2-меркапто-бензтиазола и нагревают в течение 60 мин в атмосфере азота с обратным холодильником. Растворитель отгоняют а вакууме и остаток хроматографируют iHa силикаг.еяб. При элюировании смесью толуол - этилацетат 19:1 получают соединение в виде бледно-желтого масла. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы при 3,, 5,62, 5,75, 6,27, 6,71, 6,89, 7,05, 7,30, 7,«5, 7,68, 8,15, 8,55, 9,15, 9,35, 9,95 мкм. ДХ: Rf 0,63 (толуол - этилацетат 1:1).

Пример k2. Получение метилового эфира 2-(3 S, R)-4-(бeнзтиaзoл-2-ил-дитиo)-3-фeнoкcиaцeтoкcи-2-oкcoaзeтидин-1 -ил -3-метилкротоновой кислоты.

Раствор 1,28 г (2,41 ммоль) метилового эфира 2-(З S, К)- -{бензтиазол-2-ил-дитио)-3 феноксиацетокси-2-оксоазетидин -ил -3-метиленмасляной кислоты в 30 мл метиленхлорида смешивают с 0, мл триэтиламина и. перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют 50 мл метиленхлорида, промывают последовательно 2 N раствором соляной кислоты, водой и раствбром поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают путем хроматогра фирования на силикагеле смесью толуол - этилацетат 19:1 и получают соединение в виде бледно-желтого масла. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при З., 5,69. 3.82, 5.90. 6,28, 6,73, 6.90, 7,06, 7.28, 7,38, 7,75. 8,20, 8,60, 9.27. 9,96 мкм; ДХ: Rf 0,61 (толуол - этилацетат 1:1). Пример . Получение метилового эфира 2- (3 S, А КЗ-А-ацетилтио3-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил -3-метил-кротоновой кислоты. Раствор 687 мл (1,29 ммоль) метилового эфира 2-f3 S, k R)-U-(бензтиазол-2-ил-дитио)-3-феноксиацетокси-2 -оксоазетидин-1-ил -3-метилкротоновой кислоты в k мл диметилформамида добавляют к охлажденному до -20 раствору 7б мг (2 ммоль) боргидрида натрия в 10 мл диметилформамида и перемешивают при этой же температуре в течение 10 мин; Реакционную смесь смешивают с 7 мл свежеперегнанного ацетилбромйда и перемешивают дальше при 0° в течение Q мин. После добавления 400 мл бензола реакционную смесь последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. После хроматографирования на силикагеле смесью толуолэтилацетат 19:1 остаток дает соединение в виде масла, которое подвергают дальнейшей очистке на силикагелевых .пластинках смесью толуол - этилацетаг 1:1. Получают соединение в виде маслянистого продукта; ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3., 5,63. 5,83, 6,27, 6,70, 7.00. 7.25. 7,35. 8,15 8,58, 8,93. 9,20 мкм; ДХ: Rf 0,54 (толуол - этилацетат 1:1).

Пример 4. Получение метилового эфира 2- (3 S, 4 R)- -aцeтилтиo -3-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-оксо-уксусной кислоты.

Через охлажденный до -20° раствор 170 мг (0,42 ммоль) метилового эфира 9

метиленхлорида, промывают последовательно водой и насыщенным раствором поваренной соли. сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат 1:1 и получают соединение. ИК-спектр (в метиленхлориде) : характеристические полосы при 2.95, 3,45. 5.55. 5,60, 5.88, 6,25. 6,68, 8,33, 8,85 мкм. ДХ: Rf 0,36 (толуол - этилацетат 1:1).

Пример 46. Получение паранитробензилового эфира 2 S. 4 R)-4-ацетилтио-3-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-оксиуксусной кислоты.

Раствор 283 мг (35, 4 Т) -4-ацетилтио-3 метокси-2-оксоазетидина в снеси 8 мл толуола и 2 мл диметилформамида смешивают с 760 мг пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты и 4 г молекулярного сита А4 и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Отфильтровывают от молекулярных сит и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, причем в результате элюироаания смесью толуол - этил.ацетат в соотношении и 4:1 полу232|2- (3 S, КЗ- -ацетилтио-З-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1 -ил -3-ме-«тилкротоновой кислоты в 5 мл этилацегата пропускают 4 эквивалента озона. Реакционную смесь разбавляют 5 мл этилацетата и интенсивно встряхивают с водным раствором бисульфита натрия. Органическую фазу отделяют, промывают водой и насыщенным раст вором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. ИК-спектр полученного маслянистого соединения (в метиленхлориде): характеристические полосы при 3,38, 5,Л8, 5.63, 5,70, 5,83. 6,27, 6,70, 7,00, 7М, 8,07. 8,25. 8,63, 8,95 мкм. Полученный продукт без дальнейшей очистки может быть введен на следующую стадию. Пример 45. Получение (3 S, t Ю-4-ацетилтио-3-феноксиацетокси-2-оксоазетидина. Раствор 129 мг ( ммоль) метилового эфира (3 S, k К)-2-(+-ацетилтио-З-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-оксоуксусной кислоты (сырой продукт) в 10 мл водного раствора метанола перемешивают в течение ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 50 мл чают соединение, загрязненное неболь шим количеством глиоксилата. Пример kj. Получение паранитробензилового эфира 2- (3 S, R - -ацетилтио-3-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-трифенилфосфораиилиденуксусной кислоты. а) Суспензию 2 г полиоснования Хю нига в 8 мл диоксана перемешивают в течение 30 мин при комнатной темпера туре, смешивают с 962 мг пара-нитробензилового эфира 2- (3 S, 4 R) -ацетилтйо-З-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-Ил -2-оксиуксусной кислоты, растворенного в 10 мл диоксана, и затем медленно с раствором 0,38 мл тионилхлорида в 8 мл диоксана. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, отфильтровывают от полиоснования Хюнига и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографирования на силикагеле смесью толуол - этилацетат 1:1 и получают паранитробензиловый эфир 2- (3 S, Ц R)- -aцeтилтиo-3-мeтoкcи-2-оксо-азетидил-1-ил -2-хлоруксусНОИ кислоты в сыром виде. б) Раствор 9бО мг пара-нитробензилового эфира 2- З S, k R)-4-aueтилтио-3-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-хлоруксусной кислоты в tO мл диоксана смешивают с 786 мг три фенилфосфина и 3 г полиоснования Хюни га и перемешивают в течение ночи при 50° в атмосфере азота. Полиосноваиие Хюнига удаляют путем фильтрования и .фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол-этилацетат в соотношении 9:1 , и получают соединение. ИКспектр (в метиленхлориде): характерис тические полосы поглощения при 5,7, 5,9, 6,17, 6,55, 7,«5 мкм. Пример . Получение паранитробензилового эфира (5R, б S) -2-метил-6-феноксиацетокси-2-пенек-3-| арбоновой кислоты. Раствор 285 мг пара-нитробензилово го эфира 2- S, ijR) - -ацетилтио-З-феноксиацетокси-2-оксоазетидин-1-ил-2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты в 100 мл абсолютного толуола смешивают с каталитическим количеством гидрохинона и перемешивают в течение 35- ч при 90° в атмосфере азота, Толуол испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат 19:1. Соедине ние получают в виде масла. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 5,55, 6,30, 6,55, 7,2 мкм. Пример Э Получение (5 R, 6 5)-2-метил-6-феноксиацетокси-2-пенем-3-карбоновой кислоты, Раствор 15 мг паоа-нитробензилового эфира (5 R, 6 5)-2-метил-6-фенокси-ацетокси-2-пенем-З-карбоновой кислоты в смеси 2 мл этилацетата и 2 мл 2М раствора бикарбоната натрия смешивают с 75 мг 10%-ого палладийугольного катализатора и гидрируют при атмосферном давлении в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Гидрированную смесь фильтруют через диатомитовую землю, остаток на фильтре промывают 1 мл 2М водного раствора бикарбоната натрия и метилацетатом. От фильтрата |Отделяют водную фазу, подкисляют 0,1 М водным раствором лимонной кис|лоты и экстрагируют несколько раз ме тиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные экстракты над сульфа:том натрия и упаривают в вакууме. ИК1спектр (в этаноле) полученного сырого соединения: характеристическая полоса поглощения при 5,6 мкм; УФ-спектр (в этаноле): Л макс 305 нм. Пример 50. Получение 1-окиси 2,2,2-трихлорэтилового эфира 6-альфа-метоксипенициллановой кислоты. Раствор 2 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 6 альфа-метоксипенициллановой кислоты в 100 мл метиленхлорида и 0,3 мл ацетона охлаждают до , смешивают в течение 5 мин с 1 мл kO%ого раствора надуксусной кислоты и перемешивают в течение 15 мин при этой же температуре. После этого реакционную смесь смешивают с 15 мл 0,1 N раствора тиосульфата натрия. Органический раствор отделяют и дважды промывают ледяной водой. После сушки над сульфатом натрия растворитель упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси простой эфир-петролейный эфир. Полученное соединение имеет следующие физико-химические свойства: температура плавления 127-128 ; ИК-спектр (в метилен- хлориде): характеристические полосы поглощения при З,, 5,58, , 8,33. 8,, 8,70, 9.«8 мкм. Пример 51. Получение 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2- f(3 S, R)-4-(беизтиазол-2-ил-дитио)-3-метокси-2-окср-азетидин-1-ил -3-метиленмасляной кислоты.

Раствор 3 г 1-окиси 2,2,2-трихлорэтилового эфира 6 альфа-метокси-пенициллановой кислоты в О мл абсолютного толуола смешивают с 1,39 г 2-меркаптобензтиазолаи нагревают в течение s 11)5 мин в атмосфере азота с обратным холодильником. Растворитель удаляют в в вакууме и получают соединение в вие желтоватого масла, ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические «о полосы поглощения при 3,39, 5t60, 5,65, 6,85, 8,20, 8,62, 8,97, 9,85, 9,95 мкм.

Полученный продукт без дальнейшей чистки может быть введен на следую- 15 ую стадию.

Пример 52, Получение 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2-(3 S, 4 К)-4-(бензтиазол-2-ил-дитио)-3 метокси-2-оксо-азетидин-1-ил -3-метил- 20 кротоновой кислоты.

Раствор ,17 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2- (3 S, Я)-4-(бензтиазол-2-ил-дитио)-3-метокси-2-оксоазетидин 1-ил -3-метиленмасляной кис- 5 оты в 75 мл абсолютного метиленхлориа смешивают при 0° с 0,78 мл триэтиламина и перемешивают пои этой температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь промывают последовательно 4 N зо раствором фосфорной кислоты, §насы1ценным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель испаряют и остаток очищают путем хроматографирова- jj ния на силикагеле толуолом и смесью толуол - этилацетат 19:1- Соединение получают в виде масла; ИК-спектр (метиленхлорид): характеристические полосы поглощения при 3,39, 5,62, 5,76, 40 6,85, 7,0i, 7,25, 6,85, 9,01, 9,, 9.85, 9,95 мкм.

Пример 53. Получение 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2-(3 S, k R)- -ацетилтио-З-метокси-2-оксоазети- 45 ДИН-&1 -ил -3-метилкротоновой кислоты,

Раствор 3,26 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2- (3 S, Я)-бензтиазол-2-ил-дитио}-З-метокси-2-оксоазетидин-1-ил -3-метилкротоновой кислоты у в Зб,3 мл ацетангидрида и 12, мл уксусной кислоты охлаждают до -15° и смешивают с г трифенилфосфина. После 75-ти минутного перемешивания в атмосфере азота при этой же темпе- ратуре к смеси добавляют 24,8 мл пиридина. После следующих 3ч перемешивания при О ° реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают путем хроматографирования на силикагеле толуолом и смесью толуол - этилацетат 19:1; ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,0, 5,63, 5,77, 5,80, 6,13, 7,25, 7,35, 8,26, 9°,0, 9,52, 11,90 мкм Пример 5. Получение 2,2.2-трихлорэтилового эфира 2- (3 S, R) - -ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-оксоуксусной кислоты.

Через охлажденный до -30° раствор 8, г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2- (3 S, 4 К)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил -3-метилкротоновой кислоты в 7б5 мл метилацетата пропускают 3 эквивалента озона. После обработки озоном реакционную смесь оставляют стоять в течение 15 мин при этой же температуре и после этого избыточный озон удаляют током азота, Реакционную смесь промывают при 0° водным раствором бисульфита натрия и затем рассолом. После отделения объединенные органические фазы экстрагируют еще 4 раза метилацетатом. Объединенные метилэфирные растворы сушат над сульфатом натрия и упариваю в вакууме, ИК-спектр полученного маслянистого соединения (в метиленхлориде) : характеристические полосы поглощения при 3,39, 5,8, 5,63, 6,09, 6,9 7,25, 7,38, 7,6, 8,23, 8,93, 9,90, 11,83 мкм.

Пример 55. Получение (3 S , tR) - -ацетилтио-З-метокси-2-оксоазетидина,

а)Раствор 1,52 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 2- (3 S, 4 К)-4-ацетилтио-З-метокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-оксоуксусной кислоты (сырой продукт) в 290 мл метанола, kQ мл метилацетата и 5,9 мл воды нагревают в течение

20 мин в атмосфере азота с обратным холодильником. Растворитель упаривают в вакууме. После хроматографирования на силикагеле смесью толуол - этилацетат 3:1 получают нужное соединение. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 2,95, ЗЛО, 5,60, 5,88, 7,37, 7,52, 8,25, 8,70, 8,85, 10,5, 12,12 мкм.

Такое же соединение может быть получено следующим образом,

б)Раствор 40 мг (3 S, k Ю-4-ацетокси-3 метокси-2-оксоазетидина (по лучение смотри ниже) в 1,5 мл фосфатного буфера (рН 7) и 0,1 мл диоксана 37925 смешивают с 1,5 эквивалентами водного раствора тиоацетата натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и отделенный органический раствор сушат затем над сульфатом натрия. Растворитель испаряют в вакууме и остаток очищают путем хроматографирования на силикагеле смесью толуол - этилацетагт 3:1. ИКспектр полученного таким образом соединения (в метиленхлориде) идентичен спектру продукта, полученного согласно варианту а, П р и м е р 56. Получение паранитрсбензилового эфиоа 2- (3 S, k R)- -ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-оксиуксусной кислоты. Раствор 350 мг (3 S, Ю-ч-ацетилтио-З-метокси-2-оксоазетидина в смеси 2i мл абсолютного толуола и 6 мл абсолютного диметилформамида смешивают с 1,15 г пара-нитробензилового эфиоа 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты и г молекулярных сит А4 и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Отфильтровывают от молекулярных сит и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, причем при элюиоорании толуолом и смесью толуол - этилацетат 19:1 получают соединение. ИК-спектр (в метиленхлориде) : характеристические полосы поглощения при 2.86, 3,39, 5;60, 5,68, 5,88, 6,21, 6,56, 7,, 8,26, 9,01, 11,76 мкм. Пример 57. Получение паранитробензиловогб эфира 2-{(3 S, « R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-хлоруксусной кислоты. Раствор 0,6 г пара-нитробензилового эфира 2- Г(3 S, 4 R)-4-aцeтилтиo-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил1 -2-оксиуксусной кислоты в 7 мл сухого тетрагидоофурана охлаждают до -15° и смешивают с 0,19 мл тионилхлорида. После этого при.той же температуре добавляют по каплям 0,37 мл триэтиламина в О, мл сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при 0°, разбавляют холодным мётиленхлоридом и промывают охлажденным льдом 2 . раствором соляной кислоты. После многократного экстрагирования встряхиванием с водой метиленхлоридный раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают. ИК38спектр (в метиленхлориде):. характеристические полосы поглощения при З., 5,59, 5,65, 5,88 6,21, 6,55. У., 8,23, 8,55, 9,05, 10,5, 11 ,76 мкм, Пример 58. Получение паранитробензилового эфира 2- (3 S, 4 R)-4-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты. Раствор 0,63 г пара-нитробензилового эфира 2- f(3 S, i Я)-|-ацетилтио-3 метокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-хлоруксусной кислоты в 1,8 мл сухого тетрагидрофур ана смешивают с 0,8 г трифенилфосфина и перемешивают в течение ночи в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают холодным насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Дополнительная промывка водои, сушка над сульфатом натрия и упаривание в вакууме дает сырое соединение, которое очищают путем хроматографирования на силикагеле смесью толуол - этилацетат в соотношении от 19:1. до 3:1. ИК-спектр (в метиленхлориде) : характеристические полосы поглощения при 3,0, 5,б7, 5,°0, 6,20, 6,58, 7,«6, 9,05 мкм. пример 59. Получение паранитробензилового эфира (5 R, 6 S)-2-метил-6-метокси-2-пенем-3-карбоновойкислоты. Раствор 7 мг пара-нитробензилового эфира 2- (3 S, 4 Н)-1«-ацетилтио-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты в 30 мл абсолютного толуола смешивают с каталитическим количеством 3,5 -дитрет.-бутил- -окситолуола и нагревают в течение 3 ч в атмосфере азота с обратным холодильником. Толуол испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеяе смесьп толуол этилацетат 19.. Соединение получают-в твердом состоянии. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при З,, 5,60, 5,85, 6,63, 6,58, 7,, 7,60, 8,23, 9,26 11,76 мкм. Пример 60. Получение 3 этил- -(2-ацетиламиноэтилтио-тиокарбонилтио1-2-рксоазетидина (рацемическое цис- транс-соедин.ени.е). а).Раствор 0,78 г (5 ммоль) 4-ацетокси-3 этил-азетидин-2-она (рацемическая смесь цис- и транс-изомера в соотношении 6:() в 2 мл диоксана /}обавляют в атмосфере азота по каплям к раствору 1,175 г (2-ацетиламино-, этил)-тритиокарбоната калия в 20 мл, предварительно охлажденного фосфатно го буфера (pU 7) и перемешивают в те чение 60 мин. Реакционную смесь центрифугируют, находящийся сверху прозрачный раствор декантируют и маслянистый остаток поглощают в метиленхл риде. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растирают один раз с ди этиловым эфиром и в таком виде подве гают дальнейшей переработке: ДХ : Rf 0,16 (этилацетат); ИКтспектр (в метиленхлориде): полосы поглощения при 2,92, 2,97, 5,63, 5,97, 6,62, 9,35 и 12,3 мкм. Оба исходных материала могут быть получены следующим образом. б)К перемешанному раствору .3,5 г (0,302 моль) 1-бутенилацетата в 35 мл сухого метиленхлорида при температуре -10 в течение 30 мин капают 2,7 г (26,3 мл; 0,302 моль) N-хлорсульфонилизоцианата. После сле дующих 4 ч перемешивания при О реакционную смесь разбавляют 50 мл предварительно охлажденного метиленхлорида и прикапывают к гидр лиэующейся смеси 32 мл воды, kk г льда, 113 г гидрокарбоната натрия и 38,2 г безводного сульфита натрия. В ходе гидролиза температуру за счет наружного охлаждения г оддерживают на у ров не О. Если органическая фаза больше не дает кислой реакции, то реакционную смесь разбавляют 100 мл диэтилового эфира и фильтруют через целиты. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют трижды 00 мл диэтилового эфира, органические фазы объединяют, сушат и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на еиликагеле смесью толуол - этилацета 2:1 и получают рацемическую смесь цис- и транс-4-ацетокси-3-этилазетидин-2-она в соотношении б: в виде масла. ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,9, 5,60, 5,75, 7,35, 8,06 и 8,85 мкм. в)Раствор 1,708 Г (1,35 ммоль) 2-ацетиламиноэтилмеркаптана в 2 мл абсолютного этанола прикапывают в течение 0,5 ч при перемешивании и охлаждении до 10-15° к раствору 0,80 г М ,35 ммоль) гидроокиси калия в 5 мл абсолютного этанола. Пос|Ле следующих 30 мин добавляют раствор 1,09 г (1+,35 ммоль) сероуглерода в 3 мл абсолютного этанола, причем температуру поддерживают на уровне 10-15. Реакционную смесь подвергают дaльнeйшeмJJ, перемешиванию в течение 3 ч при комнатной температуре и охлаждают в течение 20 мин в ледяной бане. Желтый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают один раз абсолютным этанолом и получают (2-ацетил-аминоэтил)-тритирхарбоната калия с температурой плавления 171-17 °. ИК-спектр (бромистый калий): полосы поглощения при 2,95, 6,18, 6,50, 7,00, 7,32, 7,+3, 7,79, 8,33, 9,09 и 11,83 мкм. Пример 61. Получение паранитробензилового эфира 2- 3-этил- - 2-ацетиламиноэтилтио-тиокарбонилтио -2-оксо-1-азетидинил -2-оксиуксусной кислоты рацемическое цистранс-соединение ., При комнатной температуре раствор 3,30 г (11 ммоль) 3-этил-4-(2-ацетиламиноэтилтио-тиокарб6нилтио-2-оксоазетидина (рацемическое цис- транссоединение) в 120 мл толуола и 32 мл диметилформамида смешивают с ,2.0 г (16,5 ммоль) пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты. После добавления свежевысушенных молекулярных сит смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 3 ч при комнатной температуре. Молекулярные сита отфильтровывают, промывают 20 мл толуола и фильтрат и промывную жидкость вместе упаривают в вакууме. Остаток сушат в высоком вакууме и затем растирают с диэтиловым эфиром для удаления непрореагировавшего пара--нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты. Получают соединение со следующими физико-химическими свойствами: ДХ: R 0,16 (этилацетат); ИКспектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,86, 2,92, 3,03, 5,65, 5,71, 5,97, 6,58, 7,1 и 8,37 мкм. Пример 62. Получение паранитробензилового эфира 2-{(3 этил- -(2 -аЦетиламйноэтилтио-тиокарбонилтио)-2-ОКСО-1-азетидинил -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты (рацемическое цис- транс-соединение). Раствор 5,52 г (11 ммоль) паранитробензилового эфира 2- | 3-этил- -(2-ацетиламиноэтилтиЬ-тиокарбонилтио) -2-оксо-1 -азетидинил 1 -2-оксиуксусной кислоты (рацемическое цис транс-сое,динение) в 30 мл абсолютного тетрагид рофурана охлаждают до -15, смешивают при перемешивании с 1 ,02 мл (И ммоль тионилхлорида и затем медленно с 1,95 мл (k ммоль) триэтиламина. Реак ционную смесь перемешивают в течение 20 мин при О , смешивают с 150 мл метиленхлорида и промывают охлажденным льдом 1 N раствором соляной кислоты, Органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получен ный сырой пара-нитробензиловый эфир 2- 3-этил-|-(2-ацетиламиноэтилтиотиокарбонилтио)-2-оксо-1-азетидинил1 -3-хлоруксусной кислоты растворяют в 3 мл сухого тетрагидрофурана, смешивают с 6 г трифенилфосфина и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 200 мл метиленхлорида, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток дает после хроматографирования на силикагеле этилацетатомсоединение AX:R 0,19 (этилацетат); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,93, 5.70, 5.97. 6,17, 6,58, 6,99. 7.00, 8,07. 8,33 и 9,39 мкм. Пример 63. Получение паранитробензилового эфира 2-(2-ацетиламиноэтилтио)-6-этил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое цис- и транс-соединение). Раствор 1,75 г (2,3 ммоль) паранитробензилового эфира 2- 3-этил-«-(2-ацетиламиноэтилтио-тиокарбонилтио)-2-оксо-1-азетидинил -2-трифенил фосфоранилиденуксусной кислоты (раце мическое цис- транс-соединение) в 1500 мл сухого ортоксилола смешивают с каталитическим количеством гидрохинона и перемешивают в атмосфере азота в течение 7 ч с обратным холодильником. Растворитель испаряют В вакууме и хроматографируют на силика геле этилацетатом. Получают смесь цис- и транс-изомеров соединения. Путем комбинации препаративной тонкослойной хроматографии (на силикагеле метил-изобутилкетонон) и. колоночной хроматографии (на силикагел этилацетатом) может быть получено цис- и тране-соединение. Цис-соединение: температура плаале ния (после кристаллизации из смеси метиленхлорид/дйэт йловый Эфир); ДХ:К 0,62 (метилизобутилкетон); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,93. 5.62, 5,98, 6,60, 7.6, 7.57. 8, и 9,09 мкм. Транс-соединение: температура плавления 132-133 (после кристаллизации из смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир); ДХ:К 0,56 (мётилизобутилкетон) ; ИК-спект{ (метиленхлорид) ; полосы поглощения при 2,92, 5.62, 5,96. 6,58, 7,. 7.58, 8,40 и 9,01 мкм. Пример 6. Получение 2-(2-ацетиламиноэтилтио)-6-этил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое цис- и транс-соединение). а)Раствор 100 мг (0,22 ммоль) пара-нитробензилового эфира 2-(2-ацетиламиноэтилтио)-6-этил-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое цис-соединение) в 6 мл абсолютного этилацетата смешивают с k мл 0,2 водного раствора гидрокарбоната натрия и 200 мг 10%-ого палладийугольного катализатора и перемешивают при нормальном давлении в течение 60 мин в атмосфере водорода. Гидрированную смесь отфильтровывают от катализатора через диатот1товую землю. Водную фазу отделяют, промывают диэтиловыи эфиром, подкисляют водным раствором лимонной кислоты и исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме и сушат в высоком вакууме. Полученное цис-соединение имеет следующие физико-хими|ческие свойства: температура плавле ния 153 (метиленхлорид/диэтиловый .эфир); ИК-спектр (бромистый калий): полосы поглощения при З.ОЬ, 3.22, 3.39. 3., 3.50, 3,77. .08, 5,67. 6,06, 6,21, 6,35. 6,75. 7.0., 7.69, 7.93. 8,27 9,01. 9.62 и И,38 мкм. б)Аналогичным образом, исходя из 100 мг пара-нитробензилового эфира 2-(2-ацетиламиноэтилтио)-6-этия-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое транс-соедннение), получают транссоединение. ИК-спектр (бромистый калий): полосы поглощения при 3.01, 3,39. З., 5,68, 6,10, 6,85. 7,75, 8,16. 8,7 и 8,93 мкм. Пример 65 Получение 3-этил- -(«-пара-нитробензил-оксикарбонил-аминобутирилтио)-2-оксоазетидина (рацемическое цис- транс-соединение в соотношении 1:).

Предварительно охлажденный раствор 3,2 г (20 ммоль) З-этил- ацетоксиазетидин-2-она (рацемическое цистранс-соединение в соотношении б:) в 50 мл диоксана смешивают по каплям с приготовленным на холоду раствором 7,95 г (26,7 ммоль) k пара-нитробензилоксикарбониламино-тиомасляной кислоты в 26,7 мл 1 N раствора гидроокиси натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат в соотношении 9:1, :1 и 1.: 1 и получают соединение со следующими физико-химическими свойствами: flX:Rf 0,10 (толуолэтилацетат 1:1); ИК спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2 81, 2.92, 5.66, 5,81, 5.9, 6,58, 7,52 и 8,20 Мкм.

Использованная в качестве исходного материала тиокарбоновая кислота получается следующим образом.

а)Раствор 10,30 г (0,1 ммоль) 4-аминомасляной кислоты смешивают в 300 мл 1 N раствора гидроокиси натрия на ледяной бане по капляА в течение 20 мин с раствором 25,87 г

(0,12 ммоль) пара-нитробензил-хлороформата в 100 мл сухого диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, промывают этилацетатом и подкисляют 2 N раствором соляной кислоты. Выпавшую в осадок -пара-нитробензилоксикарбониламиномасляную кислоту отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилацетата. Температура плавления 1А5-Й6° .

б)К охлажденному до -10 раствору 2,82 г (10 ммоль) 4-пара-нитробензилексикарбониламиномасляной кислоты

в 50 мл сухого метиленхлорида прикапывают последовательно 2,2 г (20 ммоль) триэтиламина и раствор 1,4 мл (10 ммоль) изобутилхлороформата в 20 мл сухого метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течени одного часа и затем чеоез нее пропускают в течение 2 ч интенсивный поток се00водорода. После подкисления 2 N раствором серной кислоты органическую фазу отделяют, сушат и упаривают в вакууме. Полученная 4-пара-нитробензилоксикарбониламинотиомасляная кисло

та без дальнейшей очистки может быть подвергнута дальнейшей переработке.

П р и м е р 66. Получение паранитробензилового эфира 2- Зэтил- -С -паранитробензилоксикарбониламинобутирилтио)-2-оксо-1-азетидинил -2-оксиуксусной кислоты (рацемическое цис-транс-соединение).

При комнатной температуре 6,50 г (16,45 ммоль) 3-этил-4-(4-пара-нитробензилоксикарбониламинобутирилтио)-2-оксоазетидина (рацемическое цис-, транс-соединение) и 8,41 г пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты растворяют в 1бО мл толуола и 40 мл диметилформамида. После добавления примерно 15 г свежевысушенных молекулярных сит смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 3 ч при комнатной температуре. Молекулярные сита отфильтровывают и промывают смесью диметилформамид/ толуол (1:4). фильтрат упаривают в вакууме, сушат в высоком вакууме и остаток настаивают с диэтиловым эфиром для удаления непрореагировавшего пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты. Сырое соединение имеет следующие физико-химические свойства: flX:Rf 0,1 (толуолэтилацетат 1:1); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,83, 2,90, 5,67, 5,73, 5,80, 5,99, 6,58, 7,52, 8,26 и 9,52 мкм.

Пример 67. Получение паранитробензилового эфира 2- З-этил-4-(4-пара-нитробензилоксикарбониламинбутирилтио)-2-оксо-1-азетидинил -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты (рацемическое цис- транс-соединение).

а)К смеси 10,40 г (17,2 ммоль) пара-нитробензилового эфира 2- 3-этил-4-(4-пара-нитробензилоксикарбониламинобутирилтио)-2-оксо-1-азетидинил -2-оксиуксусной кислоты в 40 мл абсолютного диоксана при -15 прикапывают последовательно 3,06 мл (42 ммоль) тионилхлорида и 5,85 мл (42 ммоль) триэтиламина. Реакционную

смесь перемешивают в течение 20 мин при О и в атмосфере азота, разбавляют 200 мл метиленхлорида и промывают охлажденным 1 N раствором соляной кислоты. Органическую фазу сушат и упаривают в вакууме.

б)Полученный сырой пара-нитробен.зиловый эфир 2- 3-этил-4-(4-пара-нитробензилоксикарбониламинобутирилтио)-2-оксо-1-азетидинил -2-хлоруксусной кислоты растворяют в минимальном количестве тетрагидрофурана, смешивают с 9 г трифенилфосфина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азита. Реакционную смесь разбавляют 250 мл метиленхлори;да, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат 1:1 и получают соединение со следующими физико-химичес кими свойствами: ДХ:Е 0,05 (толуол/этилацетат 1:1); ИК-спектр (метиленхлорид): полосы поглощения при 2,90. 5,73. 5.80. 5,9. 6.58, 7.52. 8,20 и 9,35 мкм. .

Пример 68. Получение паранитробензилового эфира 6-этил-2-(3-пара-нитробензияоксикарбониламинопропил)-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое цис-. транс-соединение)

Раствор 5,«О г (6,36 ммояь) паранитробензилового эфира 2- З-этил- -(пара-нитробензилоксикарбониламинобутирил-тио)-2-оксо-1-азетидинил -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты (рацемическое цис- транс-соедине ние) в 1500 мл сухого толуола смешивают с каталитическим количеством гидрохинона и перемешивают в атмосфере азота в течение 20 ч при 100 . Растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат :. Получают смесь цис- и транс-изомеров соединения в соотношении 1:10 со следующими физико-химическимги свойствами: flX:R 0,22 (толуол - этилацетат 1:1); ИК-спектр (метилеихлорид): полосы поглощения при 2,90, 5.62, 5,81, 5,85. 6,58. 7,52. 7.87 и 8,20 мкм. При повторном хроматографировании получают цис- и транс-соединение в чистом виде.

Пример 69. Получение 6-этил-2-(3-аминопропил)-2-пенем-3-карбоновой кислоты (рацемическое цис-транссоединение).

Раствор 2 г ( ммоль) пара-нитробензилового эфира 6-этил-2-(3 пара-нитробензилоксикарбониламинопропил)-2-пенем-З-карбоновой кислоты (рацемическое цис транс-соединение) в 600 мл диоксана, 330 мл этанола и 600 мл воды смешивают с 2 г динатрийгидрофосфата и г 10%-огб палладийугольного катализатора и перемешивают при нормальном давлении в течение одного часа в атмосфере водорода. Гидрированную смесь отфильтровывают от катализатора через диатомитовую землю. Фильтрат промывают 3 мл 1500 мл этилацетата и лиофилизуют. Лиофилизованный продукт хроматографируют Дважды на силилированном силикагеле (тонкослойные пластинки АНТЕК-ЦЕЛ, УП-С, ) смесью вода - ацетониТрил 9. 1 и получают соединение (цис- транс- примерно 1:10) со следующими физико-химическими сьойствами ДХ (АНТЕК-ЦЕЛ, УП-С,2): Rf 0.55 (вода - ацетонитрил 9:1); ИК-спектр (бромистый калий) полосы поглощения при 2,9t, 3.39. 5.68, б,. 7.33. 7,81, 8,93. 12,82 и 1,28 мкм.

Исходя из чистого цис- или транссоединения, полученного на предварительной стадии, могут быть получены чистые цис- и транс-соединения, указанные в заголовке.

Пример 70. Получение бета. бета, бета-трихлорэтилового эфира 2-КЗ S. « S) и (3 S. Я)-4-ацетокси-3-метокси-2-оксо-азетидин-1-ил 3-метиленмасляной кислоты.

200 мг 1-окиси бета.бета,бетатрихлорэтилового -эфира (6 8)-6-метоксипенициллановой кислоты смешивают в 13 мл абсолютного бензола с О,И мл ледяной уксусной кислоты и 0,35 мл триметилфосфита и нагревают в течение 7 ч с обратным холодильником. Растворитель испаряют в вакууме и остаток очищают путем хромат.ографирования на силикагеле смесью толуол ,этилацетат в соотношении 19:1 и 9:1

Соединение таким образом может быт разделено. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения для (3 S, f R)-изомера (транссоединение): 3., 5.62. 5.68. 7,25э 7,35. 8,26, 9.01. 10,93. 11,83 мкм; для (3 S, i S)-изомера (цис-соединение): 3., 5.61, 5,7, 7,25. 7,35, 8,21, 9,61, 10,93 мкм.

Соотношение цис-соединения к трано соединений составляет примерно 1:1.

Пример 71. Получение бета, бета-, бета-трихлорэтипового эфира 2-(3 S, Л )- и (3 S, К)- -ацетокси-3-метокси- 2-оксоазетидин-1-ил1-3-метилкротоновой кислоты.

Раствор 0,93 г бета, бета, бета-трихлорэтилового эфира 2- 1(3 S, 4 S)и (3 S, 4 И)- -ацетокси-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил) -3 метиленмасляной кислоты в 60 мл абсолютного метиленхлорида охлаждают до 0° и перемешивают в течение 10 мин с 0,33 мл триэтиламина. Реакционную смесь промывают, затем последовательно k N раствором фосфорной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрйя. Растворитель испаряют в вакууме и остаток очищают путем хроматогрзфирования на силикагеле. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3, , 5,50, 5,73, 6,13, 7,19, 7,33, 8,26, 9,09, 9,57, 10,6, 10,87, 12,19 мкм. Пример 72. Получение бета-, бета-бета-трихлорэтилового эфира 2- (3 S, k S)- и (3 S, 4 К)-4-ацетокси-3 метокси-2-оксо-азетидин-1-ил -2-оксоуксусной кислоты. Через охлажденный до -30° раствор 0,91 г бета-, бета-бета-трихлорэтилового эфира 2- (3 S, t S)- и (3 S, R)-4-ацетокси-3-метокси-2-оксоазетидин-1-ил - -метилкротоновой кислоты в 130 мл метилового эфира уксусной кислоты пропускают 3 эквивалента оао-зо ные на. После обработки озоном cigiecb оставляют стоять в течение 15 мин при этой же температуре и после этого из быточный озон удаляют током азота. Реакционную смесь промывают при О водным раствором сульфита на рия и затем рассолом. Объединенные водные растворы еще трижды реэкстрагируют метиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. ИК-спектр в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 3,1, 5,6, 5,68, 5.81, 7,27, 7,43, 8,23, 8,40, 9,5, 9,90 мкм. Пример 73. Получение (3 S, 4 S)- и (3 S, 4 R)-4-aцeтoкcи-3-мeтoкcи-2-oкcoaзeтидинa. Раствор 120 мг бета-, бета-бета-трихлорэтилового эфира 2 (3 S, 4 S) и (3 S, 4 К)-4-ацетоксй-3-метокси-2-оксоазетидин-1 -ил -2-оксоуксусной кислоты в 25 мл метанола, 3,5 мл метилового эфира уксусной кислоты и 0,5 мл воды нагревают в течение 20 мин с обратным холодильником. Растворитель испаряют в вакууме и оста ток дает после хроматографирования на силикагеле смесью толуол/этилаце«тат 9:1 чистый (3 S, k Я)- -ацетокси-З-метокси-2-оксоазетидин. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглсяцения при 2,9б, 3,, 5,57, 5,73, 7,30, 8,23, 8,70, 8,35, Э,62, 10,0 10,20 мкм. При дальней|шем элюирювании чистый (3 S, k S)- -ацетокси-З-метокси-2-оксоазетидин;ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 2,9, 3,,, 5,56, 5,73, 7,35, 7Л9, 0 9,52 мкм. Пример 7. Получение (3 S, К)-4-(2-пара-нитробензилоксикарбон.ил-аминоэтилтио-тиокаобонилтио)-3-метокси-2-оксоазетидина. Раствор 150 мг (1 ммоль) (3 S, 4 S)- -ацетокси-З-метокси-2-оксоазетидина в 3 мл фосфатного буфера с величиной оН и 0,2 мл диоксана смешивают при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям с раствором 422 мг 2-пара-нитробензилоксикарбониламиноэтил-3-тритиокарбоната калия в 1 мл воды и перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. Объединенорганические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают Е вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают соединение со следующим ИК-спектром (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения при 2,95, 5,62, 5,78, 6,21, 6,5б, 7,41, 8,26, 9,25 мкм. Пример 75. Получение паранитробензилового эфира 2- (3 S, 4 К)-4- (2-пара-нитробензилоксикарбониламиноэтилтид-тиокарбонилтио)-3-метокси-2-ОКСО-1-азетидинил -2-оксиуксуснойкислоты. Аналогично примеру 23, 646 мг (1,5 ммоль)(3 S, 4 Я)-4-(2-пара-нитробензилоксикарбониламиноэтилтио-тиокарбонилтио)-3-метокси-2-оксоазетидина в 22 мл абсолютного толуола и 5,5 мл абсолютного диметилформамида подвергают взаимодействию с 848 мг пара-нитробензилового эфира 2-этокси-2-оксиукс;усной кислоты в присутствии свежевысушенных молекулярных сит. После разделения реакционной смеси и хроматографирования на силикагеле получают соединение. ИК-спектр (в метиленхлориде): характеристические полосы поглощения пои 5,62, 5,7, 6,56, 7.1. 8,26 мкм. Пример 76. Получение паранитробензилового эфира 2- (3 S, R) (2-пара-нитробензилоксикарбониламиноэтилтио-тиокарбоиилтио)-3-меток си-2-оксо-1-азетидинил -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты. Аналогично примеру 24, раствор мг пара-нитробензилового эфира 2- (3 S, Ц К)-4-(2-пара-нитробензилоксикарбониламиноэтилтио-тиокарбонилтио)-3-метокси-2-оксо-1-азетичинил -2-оксиуксусной кислоты в ,5 мл |Эбсолютного тетрагидрофурана смешивают с 0,12 мл тионилхлооида и 0,23м триэтиламина в 0,23 мл абсолютного тетрагидрофурана. После окончания ре акции и разделения реакционной смеси полученный в качестве промежуточного продукта сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(3 S, k К)(2-пара-нитробен зилоксикарбониламиноэтилтио-тиокарбо нилтио)-З-метокси-2-оксо-1-азетидини -2-хлрруксусной кислоты в 1,15 мл аБсолютного тетрагидрофурана смешива ют с 0,5 г трифенилфосфина. После :разделения реакционной смеси и хроматографирования на силикагеле полу1чают соединение. ИК-спектр (в метиле хлориде) : характеристические полосы поглощения при 3,4, 5,7, 5,78, 6,15, 6,55, 7.+5, 8,26 мкм. Пример 77. Получение паранитробензилового эфира (6 S, 5 R)2-(2-пара-нитробензилоксикарбониламиноэтилтио)-6-метокси-2-пенем-3-карбо новой кислоты. Аналогично примеру 25, раствор пара-нитробензилового эфира 2 1(3 S, 4 К)-4-(2-пара-нитробензи оксикарбониламиноэтилтио-тиокарбонил -тио)-3 метокси-2-оксо-1-азетидинил-2-трифенилфосфоренилиденуксуснойкислоты перемешивают в 165 мл абсолю ного ортоксилола с обратным холодиль ником. После разделения реакционной смеси и хроматографирования на силикагеле смесью толуол - этилацетат в соотношении от 19:1 до 9:1 получают соединение. ИК-спектр (метиленхлорид полосы поглощения при 5,57, 5,78, 5,9, 6,55, 7,45 и 8,26 мкм. Пример 78. Получение (6 S, 5 К)-2-С2-аминоэтилтио)-6-метокси-2-пенем-3-карбоновой кислоты. Аналогично примеру б9, раствор 295 мг пара-нитробензилового эфира (6 S, 5 К)-2-Г2-пара-нитробензилокси карбониламино-этилтио)-6-метокси-2-пенем-Зкарбоновой кислоты в 85 мл диоксана, 47 мл этанола и 85 мл воды обрабатывают 286 мг динатрийгидрофосфата и 570 мг 10%-го катализатора палладий на угле в атмосфере водорода при нормальном давлении. После окончания реакции и разделения реакционной смеси получают -соединение со следующим ИК-спектром (бромисУый калий) : полосы поглощения при 2,8-4,16 5,68, 6,41 и 8,26 мкм. Пример 79. Получение (3 S, 4 R)-4-(4-пара-нитробензилоксикарбонил-aминoбyтиpилт,o)-3-мeтoкcи-2-оксо азетидина. Аналогично примеру 55 б) 159 мг (3 S, 4 5)-4-ацетокси-3-метокси-2-оксоазетидина в 6 мл фосфатногб буфера с величиной рН 7 и 0,4 мл диоксана смешивают с водным раствором 480 мг натриевой соли 4-пара-нитробензилоксикарбониламинотиомаслянойкислоты. После разделения реакционной смеси и хроматографирования на сиЛикагеле получают соединение со следующим ИК-спектром (метиленхлорид): характеристические полосы поглощения при 2,95, 5,6, 5,78, 5,87, 6,56, 7,41 и 8,26 мкм. Пример 80. Получение паранитробензилового эфира 2-(3 S, 4 R)-4-(4-пара-нитробензилоксикарбониламинобутирил-тио)-3-метокси-2-оксо-1-азетидинил -2-оксиуксусной кислоты. Аналогично примеру 23, 400 мг (3 S, 4 Я)-4-(4-пара-нитробензилоксикарбониламинобутирилтио}-3-метокси-2-оксоазетидина в 15 мл абсолютного толуола и 3,7 мл абсолютного диметилформамида подвергают взаимодействию с 5б5 мг пара-нитробензилооого эфира 2-этокси-2-оксиуксусной кислоты в присутствии свежевысушенных молекулярных сит. После разделения реакционной смеси и хроматографирования на силикагеле получают соединение со следующим ИК-спектром (метиленхлорид): характеристические полосы поглощения при 5,6, 5.7, 5,78, 5,87, 6,56, 7,41 и 8,26 мкм. Пример 81. Получение паранитробензилового эфира 2- (3 S, 4 R)-4-(4-пара-нитробензилоксикарбониламинобутирилтио)-3 метокси-2-оксо-1 -азетидинил -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты. Аналогично примеру 24, раствор 606 мг пара-нитробензилового эфира 2- (3 S, -4 К)-4-пара-нитробензилоксикарбониламинобутирилтио)-3-метокси-2-ОКСО-1-азетидинил -2-оксиуксусной кислоты в 4,3 мл абсолютного тетраги рофурана смешивают с 0,12 мл тионилхлорида и затем с 0,23 мл трйэтипами на в 0,23 мл абсолютного тетрагидрофурана. После окончания реакции и ра пеления реакционной смеси полученный сырой пара-нитробензиловый эфир 2-(3 S, k К)(4-пара-нитробензилок сйкарбониламинобутирилтио)-3 метокси -2-ОКСО-1-азетидинил -2-хлоруксусной кислоты в 1,15 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 0, г трифе нилфосфина. После разделения реакционной смеси и хроматографирования на силИкагеле получают соединение со следующим ИК-спектром (метиленхлорид); характеристические полосы поглощения при 5,7, 5,78, 5,9, 6,15, 6,55, 7,5 и 8,26 мкм. Пример 82. Получение паранитробензилового эфира (6 S, 5 R) -2-(3-пара-нитробензилоксикарбониламинопропил)-6-метокси-2-пенем-3 кар боновой кислоты. Аналогично примеру 68, раствор ЦОО мг паоа-нитробензилового эфира 2-(3 S, k К)-4-(-пара-нитробензил рксикарбониламинобутирилтио-3-метокс -2-ОКСО-1-азетидинил -2-трифе& илфосфоранилиденуксусной кислоты перемеши вают в 1бО мл абсолютного толуола с обратным холодильником. После разделения реакционной смеси и хроматогр (Ьирования на силикагеле смесью толуол - этилацетат в соотношении от 13: до 9:1 получают соединение. ИК-спект (метиленхлорид): характеристические полосы поглощения при 5,57, 5,78, 5,85, 6,55, 7,t5 и 8,26 мкм. Пример 83. Получение (6 S, 5 Я)-2-(3-аминопропил)-6-метокси-2-пенем-3-карбоновой кислоты. , А налогично примеру 69, раствор 572 мг пара-нитробензилового эфира (6 S, 5 К)-2-(3-пара-нитробензилоксикарбониламинопропил)-6-метокси-2-пенем-З-карбоновой кислоты в 2 мл этилацетата с 16 мл 0,2 н.раствора бикарбоната натрия и 600 мг катализатора палладия на угле переме шивают в атмосфере водорода. После окончания реакции и разделения реакционной смеси получают соединение со следующим ИК-спектром (бромистый калий): полосы поглощения при 2,75,15; 5,67; 6.42 и 8,25 мкм. Пример . Получение бета, бета, бета-трихлорэтилового эфира 2f(3 S, Ц R)- и (3 S, 4 К)- -хлор-5-метокси-2-оксоазетидин-1-ил1-3-метилкротоновой кислоты. 612 мг бета, бет§, бета-трихлорэтилового эфира (6 8)-6-метокси-пёнициллановой кислоты смешивают в 9 мл абсолютного метиленхлорида при -80 по каплям с 3,25 мл 1,1 М раствора, содержащего активный хлор в четыреххлористом углероде. После двухчасового перемешивания при -80° реакционную смесь доводят в течение одного часа до комнатной температуры. Растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Соединение имеет следующий ИК-спектр (в метиленхлориде):. характеристические полосы поглощения при З,, 5,60, 5,76, 6,15, 7,22, 7,35, 8,33, 9,09, 9,52 и 12,20 мкм. В полученной смеси соотношение (3 S, 4 S)- соединения к (3 S, 4 R) . соединению составляет 1:10. Пример 85, Получение бета.бета, бета-трихлорэтилового эфира -2- (3 S, S)- и (3 S, i И)- +-хлор-З-метокси-2-оксоазетидин-1-ил -2-оксоуксусной кислоты. Через охлажденный до -35°С раствор 210 мг бета, бета, бета-трихлорэтилового эфира 2- (3 S, 4 S)- и (3 S , k R)-+-хлор-3 метокси-2-оксоазетидин-1-ил -3-метилкротоновой кислоты в 30 мл метилового эфира уксусной кислоты пропускают 2 эквивалента озона. После обработки озоном смесь оставляют стоять в течение 15 мин при этой же температуре и после этого избыточный озон удаляют током азота. Реакционную смесь промывают при 0° 1о2;ным водным раствором бисульфита натрия и затем рассолом. Объединенные водные растворы реэкстрагируют еще 3 раза метиловым эфиром уксусной кислоты. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырое соединение имеет следующий ИКспектр (в метиленхлориде); характеристические полосы поглощения при 3.1. 5,6, 5.65, 5,80, 7,6. 8,23, 8,А7, 8,89, 9,57, 9,95 и 11,90 мкм. Пример 86. Получение (3 S , k S)- и (3 S, t К)-4-хлор-3-метокси-2-оксо-азетидина. Раствор 339 мг бета, бета, бетатрихлорэтилового эфира 2- (3 S, S)и/3 S, 4 К)- -хлор-3-метокси-2-оксо539азетидин-1 -ил -2-оксоуксусной кислоты и 197 мг 2, -динитрофенилгидразина в Э мл тетрагидрофурана нагрева ют в течение 30 мин с обратным холодильником. Растворитель исгтаряют и остаток хроматографируют на силикагеле. Соединение имеет следующий ИКспектр (метиленхлорид): характеристические полосы поглощения при 2,9, 5,56, 8,26 и 9,09 мкм. Пример 87. Получение (3 S, Ц R) ( -пара-нитробензилоксикарбониламинобутирилтио)-3-метокси-2-оксо азетидина. Раствор 135 мг (3 S, 4 К)-1 -хлор-З-метокси-2-оксоазетидина в 6 мл фосфатного буфера с величиной рН 7 и 0,4 мл диоксана смешивают в присутст вии 150 мг йодида натрия по каплям с раствором 350 мг натриевой соли -пара-нитробензилоксикарбониламинотиомасляной кислоты в мл воды. Пос ле 30-ти минутного перемешивания при комнатной температуре исчерпывающе экстрагируют метиленхлоридом. После отделения и сушки органической фазы над сульфатом натрия растворитель испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Соединение имеет следующий ИК-спектр (мети ленхлорид): полосы поглощения при 2,95, 5.6, 5,78, 5,87, 6,56, 7,.1 и 8,26 мкм. Пример в8. Получение ацетонилозого эфира трео-транс-6- 1 -п-нит робензилоксикарбонилоксиэтил|-пенем-3-карбоновой кислоты. Раствор 1,9б г (2,5 ммоль) ацетонилового эфира 2-{трео-транс-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)(цис- -карбометокси-винилмеокапто) -2-оксо-1-азетидинил -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты в fO мл хлористого метилена добавляют в 1,25 мл трифторуксусной кислоты при -20С и а эту смесь вводят поток 0 в Oj (0,33 ммоль в минуту) в течение 15 мин при этой же температуре. Зате удаляют избыточный 0 введением азота, добавляют 2 мл диметилсульфида при ЮС, перемешивают в течение 10 мин, разбавляют с 50 мл охлажденн го льдом пористого метилена, два раз промывают порциями 25 мл 10%-ого рас вора бикарбоната калия, высушивают органическую фазу сульфатом натрия, выпаривают в вакуум-ротационном выпарном аппарате, твердый остаток вы2сушивают под высоким вакуумом в течение 2 мин и растворяют в 60 мл хлористого метилена (свежеотфильтрованного алоксом). Затем раствор нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин в атмосфере азота, погле охлажоения выпаривают в вакуум-ротационном выпарном аппарате и остаток хроматографируют на 25 г Мерк - 510; смесью толуол - этилацетат 3:1 в качестве растворителя. После выпаривания подходящих фракций получают чистое аморфное соединение. Rf 0,55 (EtOAc); ИХ-спектр (CHjCIj). полосы поглощения при | 1795, 1750, , 1720, 1530,1350см ЯМР-спектр (в ацетоне-d/IOO Мс, в миллионных частях): 8,, 4Н, dd; 7,6. 1Н, S; 5,95. 1Н, d, J 2,5 Гц; 5,3, 2Н, S; 5,4-5,1, 1Н, м; «,8, 2Н, S; «4,2, VH, dd, J 6 Гц, J 2,5 Гц: 2,1, ЗН, S; 1,5, ЗН, d, а 6,5 Гц. Пример 89. Получение .ацетони-лового эфира эритро-транс-6-(1-п-нитробензилоксикарбонил-оксиэтил)-пенем-3-карбоновой кислоты. Согласно описанному способу получают вышеприведенное соединение, исходя из эритро-трансгсоединения. Т. пл. 15«-15бЧ, Rf 0,55 (EtOAc). ИК-спектр (Ш2С12): полосы поглощения при 1795, , 1720, 1530, 1350 ЯМР-спектр (в ацетоне - d/100 Me, в миллионных частях): 8,,6, , dd; 7,6, 1И, S; 5,8, 1Н, d, J 2,5 Гц; 5,35, 2Н, S; 5,25, 1Н, dd, J 6,5, J 3,5 Гц; 3,80, 2Н, S; 3,8, 1Н, м; 2,1, ЗН, S; 1,5, ЗН, d, J 6,5 Гц. , Пример 90. Пшчучение ацетонилового эфира трео-транс-6-(1-оксиэтил)-пенем-3-карбоновой кислоты. Раствор 0,936 г (2 ммоль) ацетилового эфира трео-транс-6-(1-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-пенем-3-карбоновой кислоты в 80 мп смеси, состоящей из равных частей ацетонитрила И этанола гидрируют над 800 мг 10 Pd/C катализатора при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь фильтруют, фильдрат выпаривают и остаток хроматографируют на kQ г МеркSiOj смесью толуол - этилацетат 2:1 в качестве растворителя. Подходящие фракции выделяют из растворителя в . вакуум-ротационном выпарном аппарате и остаток кристаллизуют добавлением эфира/хлористого метилена... Rf О, (EtOAc); Т. пл. 115-1164 ИК-спектр (CHjCta): 3850, 1790, 1725 1720, 1560, 1175 см; ЯМР-спектр (в ацетоне d/100 Me (в миллионных частя 7,6, 1Н, S; 5,85; 1Н, d, J 2 Гц; +,8, 1Н, S; k,k, 1Н, м; ,-,0, 1 Н, S; 3,85, 1Н, d, J 7 Гц; J 2 Гц; 2,15, ЗН, S; 1,3, ЗН, d, J 6,5 Гц. Пример 91. Получение ацетилового.эфира эритро-транс-6-(1-оксиэтил)-пенем-3-карбоновой кислоты. Согласно описанному способу получают данное соединение исходя из эри тро-транс-соединения. Rf 0,4 (EtOAc), Т. пл. 120121,5°С; ИК-спектр (ШгСг); полосы поглощения при 2580, 1790, 1725, 156 1175 ЯМР-спектр (в ацетоне d/ /100 Me в миллионных частях): 7,55, 1Н, d, D 1 Гц; 5,8, 1Н, d, J 2 Гц; А,8, 2Н, S; 4,-,0, 1Н, S; i,4-4,2, 1Н, м; i,0, 1Н, м; 2,15, ЗН S; 1,35, ЗН, d, J 6,5 Гц. , Пример 92. Получение трео-транс-6-(1-оксиэтил)-пенем-3-карбоновой кислоты. В оаствор 0,271 г (1 ммоль) ацетонилового эфира трео-транс-6-(1-окс этил)-пенем-3-карбоновой кислоты в 40 мл ацетонитрила и 10 мл воды добавляют по каплям 10 мл 0,1 н. раствора NaOH в атмосфере азота при 0°С в течение 15 мин. Смесь перемешивают с 6 г разбухшего слабокислого катионита IV (Мерк) в течение 5 мин при температуре ОС, фильтруют и выпаривают в вакууме до объема -20 мл и хроматографируют водой на 10 плитках антекгель-додецилтрихлорсилан-ДС величиной 20 X, 20 см. Элюированием сме ,сью ацетонитрил - Н20 (3:1) и лиофилизацией фильтрата получают чистое соединение в виде твердого, аморфного вещества. Rf О, (, плитка ;антекгель-додецилтрихлорсилана-ДС). ИК-сЛектр-(КВг) 1750; ЯМР-спектр (в DjO/lOO Me в миллионных частях): 7,2 1Н, S; 5,95, 1И, d, а 2 Гц; I,k5, 1Н, м; 4,15, 1Н, dd, У 6 Гц; J 2 Гц; 1,48, ЗН, d, а 6,5 Гц. Пример 93. Получение эритро-транс-6-(1-оксиэтил)-пенем-3-карбоновой кислоты. Согласно примеру 88 соединение по.лучают из исходного эритро-трэнс-соединения. Это твердое, аморфное вещество. Rf 0,4 (Н20, плитки антекгел додецилтрихлорсилана-ДС). ИК-спектр ТКВг): 1750 см-; ЯМР-спектр (в /100 Мс, в миллионных частях): 7,3, 1Н, S; 5,9, 1Н, d, J- 2 Гц, 4,4, 1Н, м; 4,2, 1Н, dd, J 4 Гц; J 2 Гц; 1,52. ЗН, d, J 6,5 Гц. Пример 94.оПолучение п-нитробензилового эфира (5 R, 65)-6-(2-оксипроп-2-ил)-пенем-3-карбоновой кислоты. Раствор 0,49 г (0,69 ммоль) п-нитробензилового эфира 2- (3 S, 4 R)-3-(2-оксипроп-2-ил)4-(транс- Д -карбоэтоксивинилмеркапто)-2-оксо-1-азетидинил -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты в 60 мл хлористого метилена добавляют в 3,0б мл трифторуксусной кислоты при -20°С и в эту смесь вводят поток 0 в Oj при этой же температуре. Затем избыточный 0 удаляют введением азота, добавляют 3,06 мл диметилсульфида, перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, разбавляют 20 млохлажденного льдом хлористого метилена, промывают два раза порциями 20 мл водного раствора бикарбоната натрия, затем 20 мл рассола, органическую фазу высушивают сульфатом натрия, выпаривают в вакуум ротационном испарителе, твердый остаток выпаривают в высоком вакууме и растворяют в 60 мл толуола (свежеотфильтрованного алоксом). Затем раствор нагревают в течение 90 мин при 60°, выпаривают после охлаждения в вакуум-ротационном испарителе и остаток хроматографируют на 6 г MepK-Si02 смесью толуол - этилацетат (51) в качестве растворителя. После выпаривания подходящих фракций получают вышеназванное соединение в чистом аморфном виде. Rf 0,49 (уксусный эфир - эфир 1:1); ИК-спектр (СН2СЕ2)- полосы поглощения при 3570, 1790, 1720, 1530, 1330, 1210 см-, ЯМР-спектр (в CDClj/ /100 Me, в миллионных частях): 8,37,5, 4Н, dd; 7,33, VH, S; 5,8, 1Н, d/J 2 Гц, 5,35, 2Н, м; 4,3, 1Н, м; 3,85, 1Н, dd J 2 Гц; J 6 Гц; 2,05, ЛН, широко; 1,38, ЗН, d/J 6 Гц/. V Пример 95. Получение (5 R, 6 5)-6-(2-океипроп-2-ия)-пенем-3-карбоновой кислоты (натриевая соль). Раствор 0,18 г п-нит|эобензилового эфира (5 R, 6 S)-6-,2-оксипроп-2-ил пенем-3-карбоновой кислоты в смеси 15 мл этилацетата и 15 мл 0,41-ого водного раствора бикарбоната натрия 579252 /добавляют в 0,15 г катализатора на 10%-нои смеси палладий - углерод и гидрируют в атмосферном давлений в течение 50 мин при комнатной температуре. Гидрированную смесь фильтруют через диатомовую землю и остаток на фкльтре еще промывают водой. Водную фазу выделяют от фильтрата, промывают этилацетатом, концентрируют в высоком вакууме и хроматографируют во- Ю дой на 6 плитках антекгель-додецилтрихлорсилана-ДС величиной 20 х 20 см. Элюированием смесью ацетонитрил - Н20 ) и лиофилизацией фильтрата получают соединение в виде чистого аморф- 15 ного твердого вещества. К 0,37 (HjO плита антекгель -, додецилтрихлорсилана-ДС). ИК спектр (КВг); 1755, 1590, 1555 см; ЯМР-, спектр (в DnO/lOO Me s миллионных частях): 7,чО, 1Н, S; 6,12, 1Н, d/ /J 2 Гц/;.«,32, 1Н, d/J 3 Гц/, 1,7, ЗН, S; 1,66, ЗН, S. Пример 9б. Получение п-нитробензилового эфира (5 R, 6 S)-6-(1 R)-1-оксиэтил -пенем-3-карбоновой кислоты. Раствор 0,17 г (0,21 ммоль) п-нитробензилового эфира 2- (3 S, R)-4-(1 R)-l-оксиэтил - - транс-(-кар- зо боэтилоксивинилмеркапто)-2-ОКСО-1-азетидинил -2-трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты в 18 мл хлористого ме тилена добавляют в 0,93 мл трифторук- сусной кислоты при -20С и в эту смесь jj вводят смесь озон - кислород при этой же температуре. Затем удаляют избытомный Oj введением азота. После добавления 0,93 мл диметилсульфида перемешивают в течение одного часа при коннат щ ной температуре, разбавляют 20 мл охлажденного льдом хлористого метилена, промывают рва раза порциями 15 мл 10%ого водного раствора бикарбоната натрия и затем рассолом. Органическую 45

фазу высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакуум-ротационном испарителе. Твердый остаток высушивают в высоком вакууме и растворяют в 20 мл толуола (свежеотфильтрованного алоксом). Раствор нагревают в течение.3ч при в атмосфере азота, после охлаждения выпаривают в вакуум-ротационном испарителе и остаток хроматографируют на 16 г MepK-SiOj смесью толуол - этилацетат Р качестве растворителя. После выпаривания подходящих фракций получают соединение чибтом аморфном виде. 5 20 25

характерные полосы поглощения при 2,95; 5,66; 6,29; ЛУ сн ДC:R 0,5 (УПс,2 -плиты, растворитель:HgQ)

Формула изобретения 1 .Способ получения производных 2пенем-З-карбоновой кислоты формулы I

..« ТЛ

°-Ие4

где RO.- низший алкил, окси-(низший)алкил, где оксигруппа может быть 258 Rf 0,59 (уксусный эфир - простой эфир 1/1); ИК-спектр (CHjCtj): полосы поглощения при 3550, 1790, 1720, 1525, 1530, 1320, 1200 СМ-. ЯМР-спектр (в D O/IOO Me в миллионных частях): 8,3-7,5, ««Н, dd; 7,3, 1Н, S; 5,85, 1Н, d CJ 2 Гц); 5,33, 2Н, м; 3,85 1Н, d (J 2 Гц), Пример 97. Получение (5 R. 6 S)-6-f(1 Я)-1-оксиэтил1-пенем-3-карбоновой кислоты (натр «евая соль). Раствор 3 мг п-нитробензиловог6 эфира (5 R, 6 S) Я)-1-оксиэтил -пенем-З-карбоноаой кислоты в смеси 1 y этилацетата и 4 мл 0, водного раствора бикарбоната натрия добавляют в 36 иг катализатора 10%ной смеси на основе палладий-углерод и гидрируют в течение 0 мин в атмосферном давлении при комнатной температуре. Обработку и хроматографию проводят согласно примеру 96 и получают соединение в чистом аморфном, твердом виде. Rf 0, ( плита антекгель-додецилтрихлорсилана-ДС): ИК-спектр (КВг); 1760 см-; ЯМР-спектр (в ВзО/ЮО Мс в миллионных частях); 7,25, 1Н, S; 5,96, 1Н, d /а 2 Гцji ,45, 1Н, м; 1,15, 1Н, dd/J 6 Гц, J 2 Гц; 1,5, ЗН, d /J 6 Гц. П р и м е р 98. Получение натриевой соли (5 R, 6 5)-6-оксиметилпенем-3-карбоновой кислоты. Каталитическим гидрированием пнитробензилового эфира (5 R, 6 S)-6-оксиметилпенем-З-карбоновой кислоты, который можно получить согласно примеру 9б, в тетрагидрофуране (воде с 10%-ами катализатора на основе палладия) углерода, фильтрованием, выпариванием растворителя, принятием остатка в водном растворе бикарбоната натрия и лиофилизацией получают соединение УФ-спектр (H.jO): А щах 30 му (-fJjOO);ИК-спектр (нуйол): защищена защитной группой, такой как например, п-нитробензилоксикарбонилГруппой, фенил-(низший)алкил, фенил или фенокси(низший)алканоилоксирадижал; и RI - атом водорода, низший алкил, амино-(низший) алкил, ациламино-(низ ший алкил, низший алкилтио- амино(низший) алкилтио- или ациламино(низший) алкилтио-радикал, где аминогруппа может быть защищена защитной группой, такой как, например, трет,бутоксикарбонил или п-нитробензилокси карбонил, в виде свободной кислоты или в виде ее защищенных производных, как например ацетонилового или п-нитробензилового эфира, или в виде ее солей, как например натриевой соли, отличающийся тем, что илиденовое соединение формулы II где Ra и R имеют вышеприв Ьденные значения, причем функциональные группы в этих остатках предпочтительно имеются в защищенном виде, остаток С(0) R2 представляет собой защищенную в этерифицированном виде карбоксильную группу; Z - кислород или сера и X означает или тризамещённую фосфониогруппу. ИЛИ- дважды этерифицированную в сложный эфир фосфоногруппу вместе с катионом, подвергают циклизации нагреванием до 30-160 с в инертном растворителе, в случае необходимости, отщепляют защищающие окси-, амино- и карбоксил-защитные групЪы и, в случае необходимости, полученное свободное соединение переводят в соль. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение формулы II, где радикал C(0)-R представляет собой расщепляющуюся в нейтральной или щелочной среде или при физиологических условиях этерифицированную до сложного эфира карбоксильную группу. 3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что используют соединение формулы II, где радикал R представляет собой п-нитробензилоксигруппу. k. Способ по пп. .1-3, о т л и ч а ющи и ся тем, что используют соединение формулы II, где радикал X означает триарил- или три(иизший)-алкилфосфониогруппу. 5.Способ по пп. I-, отличающийся тем, что используют соединение формулы II, где радикал X® означает трифенилфосфониогруппу. 6.Способ по пп, 1-5, отличающийся тем, что используют (4 R)-соединение формулы II. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Выложенная заявка ФРГ № 2655298 кл. С 07 D 99/58, опублик. 1977.