где R имеет указанные значения. за исключением водорода, подвергают взаимодействию в диметилформамиде (ДМФ) с активным сое динением хлора или брома, способным образовывать с диметилформамидом хлористый или бромистый , или бромдиметилиминий формулы III ;где X - хлор или бром. Галогенид галоидиминии формул|Л образуется по ходу основной реакции и является BHcoKopeaKUHOHHOcnoco Hb хлорирующим или бромирующим Г1ромеж ;точным соединением. Предпочтительными хлорирующи «5 агентами являются трекхлористьзй и :трехбромистый фосфор, Диметилформамид перед реакцией ,обычно ос таают с использованием :молекулярных сит. Вместе с яиметил .формамидом применяют также другие растворители, такие как тетрагидро :фуран, диоксан, хлористый .метилея, диметилацетамид или, диметилсульфок сид. Реакцию галоидирования провод добавляя галоидирующий агент к рсЮ вору 3-оксицефалоспорина в безводном диметилформамиде при 5-15с, затем реакционную смесь выдерживаю при комнатной температуре 4--8 ч, Целевые продукты выделяют кзвестнй ми способами в свободном виде или в виде соли„ Соединения формулы 1,, где R и R водород, получают при отщеплении йцильной группы из 7-аминоацильног остатка с последующим удалением за щитной группы Rj о Пример 1 о Дйфенилметиловы эфир 7- 2- (2 тиеНИЛ} - з.цетами;ц 1 -3-хлор-3 цефем-4-карбоковой кислот1зЗ К раствору 4 , 2 г дифенилметилового эфира (2-тиенил)-ацет- , акид -3-окси 3 цефем-4 Карбоновойi кислоты в 44 мл безводного.ДОФ добавляют 865 г треххлористого фосфора Смесь перем 1циваю7; Я,5 ; пр;комнатной температуре а затьФЗ выливают в смесь этилацетата и St-Ho соляной кислоты Этилацетат - ый слс выпаривают, промывают 5%-ной соляной кислотой и водой и высушивают„ Безводггшй гаствос концентрируют в вакууме и продукт кристаллизуют, 3 Хлор-эфир отфильтровывают,, вают холодным этилацетаток к высушивают. Выход 2,2 РЭ Найдено. %; С 59,77; Н 4.25/ N 5,40; се 6,91 C,..S.2Ce Вычислено, S С 59,48; Н 4,03 N 5,34; се 6,75 ЯМР-спектр (CDCEj): сигналы при 6,49 (ABicBf 2Н, ) 6,22 (с, 2Н| ct-CHg) 5,08 (d. IK, Сй-Н) 4,19 (KB, IPI, ) f 3,13-2,5 (m, 64 15Н, Су- NH), СН эфир и ароматич. Д макс, H/r УФ (диоксан) 275 ммк 8700. Пример 2, п-Нитробензиловый эфир 7-J2-(2-тиенил)-ацетамид) 3-хлор-3 цефем-4 ка.рбоновой кислоты с К раствору 1,9 г (4 ммоля) п-нитробензклового эфира (2-тиенил)-ацетаь-глд 3-окси 3 Цефем-4-карбоновой кислоты в 10 мл ДМФ добавляют 250 мг ( мл, 8 ммолей) свежеперегнанного хлористого тионила. Смесь перемешивают при комнатной температуре 6,5 ч, а затем выливают в 100 мл этилацетата и трижды экстрагируют (порциями по 30 мл) 5%-ной соляной кислотой и промывают наснщенньдм раствором хлористого натрия Промытый этилацетатный раствор высушивают и выпаривают досуха в за кууме Остаток обрабатывают при растирании эфиром и получают 1,2 г п-нитробензилового эфира (2-тиенил) -ацетамид -3-хлор 3--цефем-4 Карбоновой кислоты в виде кристаллов коричневого дзета с температу рой плавления около 162-16б С, Найдено, S: С 48,47.г Н 3,29; N 8,78 се 6,96 се Вычислено., Is С 48,36; Н 3,27; N 8,51; се 7,18 УФ-спектр поглощения (ацетонитрил) имеет максимумы при Л 235 ммк ( е 12100) и Л 268 ммк (S 15SOO) , Масс-спектр продукта показывает молекулярный ион 493 м/е. ЯМР (CDCPj)S сигналы при 6,39 (АВкв,, 2Н, С 2- Н) f 6,17 (Cf 2Hf ct-CH,)., 4,99 (d, IK, Og- H) , 4,64 (c,- 2H. CH2 эфира), 4,19 (кв. IH, H). 3;45 (d. IH, €7 Юн 3-1,67 (гп; 7Н, ароматич Н/-ГП г и м ер 3, 7-{2-(2 тиенил)-ацгта1Д-1д -З-хлор-З-цефем-4-карбоиовая кислота К раствору 995 мг (2 ммоля) п-нитробензилового эфира (2-тиенил)-. -ацетанйд -3 хлор-.3 цефем-4-карбонозой кислоты 3 60 мл тетрагидрофурана и 100 :,-1л метанола, содержащего 5 капель 1 н соляной кислоты, добавляют 1 г 5%--ного палладия на угле в качестве катализатора Катализатор предварительно восстанавлизают 3 ви,1лэ суспензии в 40 мл этанола прн комнсггной тз- пературе и давлении водорода 3,5 кг/см Суспензию гидрируют при комнатной те лпературе ЗрЗ ч при указанном давлении водорода, Зате.м катализа:тор отфильтровываю:: к проплывают на фильтре тетрагидройургно;- и водой, Объединекяыа фильтрат и промывную жидкость выпаривают досуха, остаток растворяют Б смеси этилацетата и :5олЫв Доводят рН раствора до 2,5 И отделяют этилацетатный слой. Кис лый продукт реакции экстрагируют в дой из этилацетатного раствора при рН 7. Водную фазу отделяют от этил аЦетатной и подкисляют до рН 2,5. Затем этилацетатный слой промывают водой и высушивают сульфатом натри в вакууме. Аморфный остаток обраба тывают при растирании эфиром и пол чают 165 мг (2-тиенил)-.ацетамид -З-хлор-З-цефем-4-карбоновойлоты в виде кристаллов, с т.пл.114120 с (с разложением). ИК-спектрпоглощения: 3,1 (NH амида), 5,64 т, 5,75 (карбонилы Р (-лактс1ма и карбоновой кислоты) и 6,1 (амид II) мк. УФ (ацетонитрил): максимумы пог лощения при Л акс 235 ммк ( 6 10700) и Л 2€8 ммк ( 6 7200) . . ЯМР (СОСЕз ) 6,3В (АВкв, 2Н, Cp-Hg), 6,16 (с, 2Н, oL-CHy), 4,98 (d, IH, Cg - Н), 4,20 (кв. I Су - Н) и 3,1-2,5 (т, 4Н, ароматич Н и CT - NH) Найдено, %: С 43,55; Н 3,79; N 7,27; се 9,28 С,,Н, NgO.SCe Вычислено, %: С 43,52; Н 3,09; N 7,81 се 9,88. Пример 4. п-Нитробензиловый эфир (2-тиенил)-ацетамид -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кисло ты. К охлажденному раствору 439 мг «(0,93 ммоля) п-нитробензилового эфира (2-тиенил)-ацетамид -3-окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 4,4 мл ДМФ медленно добавляют 85 мг (0,05 мл, 0,63 ммоля) треххлористого фосфора. Реакционную смесь выдерживают 4 ч при комнатно температуре, а затем обрабатывают анал-огично примеру 2 и получают 374 мг п-нитробензилового эфира 7- 2- (2-тиенил)-ацетамид -3-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Пример 5. п-Нитробензиловый эфир (2-тиенил)-ацетамид -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кисло ты. К раствору 325 мг (0,7 ммоля) п-нитробензилового эфира (2-тиенил)-ацетамид -З-окси-З-цефем-4 -карбоновой кислоты в 3,3 мл ДМФ, охлажденному ледяной водой, медлен но добавляют 212 мг (0,13 мл, 1,4 ммоля) хлорокиси фосфора. Смес вьщерживают 4 ч при комнатной температуре и вьщеляют из нее 225 мг продукта согласно процедуре, описанной в примере 2. Пример 6. п-Нитробензиловый эфир (2-тиенил)-ацетамид -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кисло ты. К раствору 439 мг (0,93 ммоля) п-нитробен :илового эфира (2-тиенил)-ацетамид -3-окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 4,4 мл ДМФ, охлажденному ледяной водой, по каплям добавляют 118 мг (0,07 мл, 0,93 ммоля) хлористого оксалиЛа. Реакционную смесь выдерживают 4 ч при комнатной температуре, а затем выливают в смесь 5%-ной соляной кислоты и этилацетата. Отделенный органический слой промывают последовательно 5%-ной соляной киелотой, водой и насьиценным раствором хлористого натрия. Промытый слой высушивают и выпариваютДосуха. Получают п-нитробензиловый эфир (2-тиенил)-ацетамид -3-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества. Кристаллический продукт получают при обработке аморфного остатка эфиром. Выход 360 мг, Пример 7. п-Нитробензилот вый эфир 7-(2-(2-тиенил)-ацетамид -З-бром-З-цефем-4-карбоновой кислоты. К раствору 19 г (40 ммолей) п-нитробензилового эфира 7-(2-(2-тиенил)-ацетамид -З-окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 300 мл безводного ДМФ добавляют 15 г (56 ммоля) трехбромистого фосфора и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды и отделяют органический слой, промывают несколько раз водой и высушивают над сульфатом натрия. Сухую органическую фа.зу выпаривают в вакууме досуха. Выход сырого продукта 9 г; его очищают хроматографированием на 500 г силикагеля, применяя для элюирования смесь этилацетата и гексана (55:45). Элюат выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром для получения п-нитробензилового эфира (2-тиенил)-ацетамид -3-бром-З-цефем-4-карбоновой кислоты. 270 ммк УФ (этанол): Л (6 13300) и , 243 ммк ( 12700) С Найдено, %: С 44,78 Н 3,03 N 7,65 Вг 14,91 CgoK.eBrNjO S Вычислено, %: С 44,61; Н 3,00 N 7,81; Вг 14,81 Спектр ЯМР (DMSO d); 6,21 (с, 2Н, оС-СН); 5,98 (АВкв, 2Н, Н), 4,72 (d, 1Н, Сб-Н), 4,51 (с, 2Н, СНг эфира), 4,20 (кв. 1Н, ), 3,041,74 (т, 7Н, ароматич.Н) и 0,66 (d,. 1Н, ) Полученный 3-бромэфир деэтерифицируют следующим образом. Эфир (545 мг, 1,0 ммоль) гидрируют при комнатной температуре в этаноле в присутствии предварительно восстановленного 5%-ного палладия 7 на угле. Катализатор отфильтровыва и фильтрат выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток отрабатывают при растирании диэтиловым эфиром и получают 180 мг (44%) кри таллического продукта -,(2-ти НИЛ)-ацетамид -З-бром-З-цефем-4-ка боновой кислоты, Найдено, ,%: С 41,.29, Н 3,20; N 6,29; Вг 18,15 С Н BrN,,OS Вычислено, % С 40,91; Н 3,66; N 6,36; Вг 18,15 ЯМР-спектр (CDCEj ) 8 8,8 (т, CH-j диэтилового эфира), 6,68-5,68 (т, Cg.- Н«, ot-CHg и СН диэтилового -эфира), 4,90 {d, 1Н, Cg-H), 3,02,63 (m, ЗН, ароматич. Н) и 1,9 (d IHf NH амида) f. Пример 8. п-Нитробензило вый эфир 7-амино-3-хлор-3-цефем-4 -карбоновой кислоты. К раствору 500 мг п-нитробензи-лового эфира (2-тивнил)-ацетамид -3-хлор-3 цефем-4-карбоновойкислоты в 6 мл хлористого метилена добавляют 95 мг безводного пиридина и 237 мг пятихлористого фосфорги Реакционную смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, з тем охлаждают до и добавляют 0,6 мл изобутилового спирта При продолжении охлаждения и перемеив вания кристаллизуется гидроклорщд паранитробензилового эфира 7-амино -3-хлор-З-цефем-4-карбоновой кисло ты. Этот продукт отфильтровывают, промывают холодным хлористым метиленом, высушивают и ползл ают , 200 я кристаллического продукта с . 168с (с разложением) о ,Найдено,; г с 4l,14| Н Зр31| N 10,44; С 17,29 .,,сеы OjSHce Вычислено, I: С Н 3,20; N 10,34 ее 17,45 ЙК-спектр поглощения; 5,55 (кар бонил |Ь-лактама) и 5,78 (карбо НИЛ эфира) мк УФ (рН 7, буфер) S ( е 13880) ; ЯМР (DMSO d) 5,97 (с, 2Н, С2- Н), 4,8-4,5 (м, 4Н, Н, С,- Н и СН эфира) и 2,.35-1,6 (кв, 4Н, ароматкч. ЮТ. Пример 9. 7-Амино-З-хлор-З-цефем-4-карбоновая кислота, К раствору 750 мг (1,85 .) .гидрохлорида п-нитробензиловогО эф ра 7 амин-3-хлор-3-цефем-4-кар6о новой кислоты в 20 мл тетрагидрофу рана и 40 мл метанола добавляют су пензию 750 г предварительно восста новленного 5%-ного палладия на угл в 20 мл этанола и гидрируют при да пении ;водорода 3,5 кг/см и комнат нбй температуре в течение 45 мкн. Затем катализатор отфильтровЕЛвают 6 и промывают тетрагидрофураном и водой. Фильтрат и промывную жидкость объединяют и выпаривают досуха Остаток растворяют в смеси воды и этилацетата и доводят рН до 3. Нерастворившийся продукт отфильтровывают и обрабатывают ацетоном, затем высушивают и получают 115 мг 7-амин©-3-хлор-3 цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр поглощения: 5,61 ( фактам) и 6,2 (карбоновая кислота); ЯМР (0„О - NaHCOa): 6,25 (АВкв, 2Н, С-Н ), 4,88 (d, 1Н, С,- Н) и 4,54 (d, 1Н, Н)г-. УФ (рН, буфер); Лдлакс 265 ммк { 7550) о Пример 10. Дифенилметиловый эфир 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К раствору 525 мг дифенилметилового эфира (2-тиенкл)-ацет-амид г-3-хлор-3-цефем 4-кар бон свой кислоты в 20 мл хлористого метилена добавляют 0,1 мл безводного пиридина и 237 мг пятихлористого фосфора Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, а затем охлаждают смесью льда и воды, К охлажденной смеси добавляют 0,6 мл изобутанола и через 30 мин реакционную смесь, выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают 51-ным раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают. Растнор вьтаривают досуха и остаток обрабатывают при растирании эфира. Получают 190 мг.дифенилметилового эфира 7-амино-З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты, ИК-спектр пoглoщe шя 5,7 и 5,8 (карбонилы р|-лактама и эфира) мк; ЯМР (CDCSj): 6 f (АВкв, 2Н,С.2- Hg) ,, 4,78 (2df 2Н, Сб- Н и Н), 3f05 (с, Н, СН эфира) и : с, :. ОН, ароматич, Н) fПример 11. 7-(D-Манделамид) 3г-хлор-3-цефем-4-карбоновая кислота, К суспензии 812 мг (2 ммоля) гидрохлорида п-нитробензилового эфира 7 амяно-3-хлор-З-цефем-4-карбонсвой кислоты в 40 мл этилацетата добавляют раствор 520 мг (5 ммолей) бисуль-фита натрия в 40 мл воды. Смесь энер.гично перемешивают, добавляя 395 мг (2,2 ммоля) 0-карбоксиангид рида П-1 тиндальной кислоты„ Смесь пере1ме 1Швают 1,5 ч при комнатной температуре, водный слой отделяют от этилацетатного и промывают этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои прошйзают несколько раз водой, высугиквают и выпаривают Продукт реакций получают в виде сухого остатка, который обрабатывают при растирании эфиром и получают 685 мг п-нитробензилового эфира 7-(П-манделамид)-З--хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 158-164с (с разложением) .
Найдено, %: С 52,25; Н 3,45; N 8,58; се 6,82
CjgH gNjO- SCC
Вычислено, %: С 52,44; Н 3,60; N 8,34.; се 7,04
ЯМР (CDCe): 6,24 (АВкв, 2Н, C-i- Hj), 5,0-4,7 (m, 2Н, Н и сХ-- Н), 4,57 (с, 2Н, СН эфира), 6,23 (кв. 1Н, ) и 2,8-1,2 (т, 1 ОН, ароматич. Н и NH)T;
УФ (ацетонитрил) : Я 265 мм ( 6 18600)
Пример 12, 7-(D-об-Фенилглициламидо)-З-хлор-З-цефем-4-карбоновая кислота.
К суспензии 280 мг {1,2 ммоля) 7-амино-3-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 14 мл ацетонитрила добавляют при перемешивании при комнатно температуре 0,5 мл н-О-бис-(триметисилил)-ацетамида с образованием расворимого дисилилметилпроизводного. Раствор охлаждают до , затем медленно добавляют его к раствору смешанного ангидрида, полученного при взаимодействии 408 мг (1,5 ммоля) натриевой соли метилового эфира 3ot-карбоксиметиламинокротоновой кислоты вместе с 161 мг (1,7 ммоля) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в присутствии 2 капель диметилбензиламина в среде 7 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают при охлаждении ледяной водой в течение 2ч, добавляют 1 мл метанола и смесь фильтруют для удаления нерастворимых примесей, К фильтру добавляют 2 мл воды и доводят триэтиламином рН до 1,5, а затем до 4,5. После перемешивания еще в течение 1 ч при охлаждении ледяной водой 7-{D- ct-фенилглидиламидо)-3-хлор-З-цефем-4-карбонрвую кислоту осаждают из реакционной смеси в виде кристаллического осадка. Продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и высУЫивают в вакууме. Выход 200 мг,
Найдено, %: С 47,55; Н 4,12 N 10,98; се 9,21
15 -(4 NgO, SCE 1/2 HgO
Вычислено, %: С 47,80 Н 4,01; .N 11Д5; се 9,40
ИК-спектр: 2,9 (Н - амидогруппы), 5,70 (карбонил (5-лактама), 5,95 (карбонил амида) и 6,28 (карбоксилат) мк,;
ЯМР-спектр (D O/DCCj): сигналы при 6,5 - 6,7 (АВц, 2Н, Ср- НЕ), 4,84 (31Н,-Сб-Н), 4,26 (diH, Су-Н) и 2,44 (S, ароматич, H)t;;
УФ-спектр (буфер при рН 1): лча1сс 265 ммк (5 6800).
Пример 13, К раствору 500 мг (1,85 ммолей) натриевой соли метилового эфира 3-карбоксибензиламинокротоновой кислоты, полученной из фенллглицина и метилового
эфира ацетоуксусной кислоты, в 20 мл ацетонитрила добавляют 4 капли диметилбекзиламина и раствор охлаждают смесью льда и четыреххлористого углерода при перемешивании, К холодному раствору медленно добавляют 184 мг (1,95 мги.олей) метилового эфи Ьа хлормуравьиной кислоты Через 20 мин быстро добавляют предварительно охлажденный раствор 750 мг (1,85 ммоля) п-нитробензилового
0 эфира 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1.88 мг (1,85 ммолей) тpиэтилa Jiнa в 40 мл ацетона.
Затем реакционную смесь перемешиЬают на холоду в течение 30 мин и
5 при комнатной температуре в течение 2ч, Реакционного смесь фильтруют для удаления нерастворимых примесей и упаривают под вакуумом, Остаток растворяют в смеси этилаце0тата с водой и рН раствора доводят до 7., Органический слой отделяют и промывают водой. После высушивания над сульфатом магния органический слой концентрируют под вакуумом до
5 небольшого объема. После добавления к концентрату н-гексана из реакционной смеси осаждают 620 мг п-нитробензилового эфира (l-кapбoмeтoкcи-2-пpoпинил ) -D-cC -фенил глициламидо -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой
0 кислоты.
Найдено, %: С 54,05; Н 4,13; N 9,36
C2r 26N408SC
Вычислено, %: С 53,87; Н 4,35;
5 N 3,31
ЯМР-спектр (DMCOdg): 8,20 (S, ЗН, СНз енамина) , 6,60 (, 2Н, С.- Нг) f 6,45 (S, ЗН, CHg, ел.эфира) , 5,48 (S, 1Н, Н винил енамина),
0 4,90 - 4,1 (га, 5Н, Н, Н, d-- СИ и СНз ел,эфира), 3,10-1,5 (т, 9Н, ароматич. H)tr.
Пример 14, К суспензии 3,С г (8,1 М.ЮЛЯ) п-нитробензилово5го эфира 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 200 мл тетра;гидрофуранг, высушенного с помощью, молекулярных сит, добавляют 2,1 г (8,3 ммоля)N(трет.-бутилоксикар0бонкл)-D-ci--фенилглицина и 2,0 г (8,3 ммоля) К-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолина. Реакционную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуреf затем раствори5тель упаривают под вакуьмом. Оста- . ток растворяют в смеси этилацетата и воды к отделяю органическую фазу. Ее охлаждают, промывают холодным 5%-ным водныг- раствором бикарбоната
0 натрия, холодным раствором 5%-ной соляной кислоты, а затем водой. Проглытый раствор высушивают сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме 50 мл. Из концентрата полу5чают в виде кристаллического продукli
та 3,7 г (выход 63%) л-нитробензилового эфира (трет-бутилоксикарбамкдо)-2-фекилацетамидо -3-хлор-3-цефем 4-карбоновой кислотьл.
Найдено, % С 52,66; Н 4,36; N 8,88
Вычислено, % С 53,78 Н 4,51; N 9,29
УФ-спектр (ацетонитрил): Я лчсткс 268 ммк ; 8 17100) ;
ЯМР-спектр (СОСЕз) 8,60 (S, 9Н, трет. БОК), 6,45 (АВ, 2Н, С„- Hg), 5,03 (d/ IH, ), 4,67 (Sp ЗН, ОС- СН и CHg ел.эфира), 4,12 (т, ЗН, Н и NH амидогруппы) и 2,72 1,74 (т. 2 ОН, ароматич. Н и NH амидогруппы) -С.
Пример 15. К раствору 2,4 (12,6 ммолей) п-толуолсульфокисло:гы в 60 мл ацетонитрила добавляют 3,6 г (6 ммолей) п-нитробензилового эфира (трет.-бутилоксикарбамидо)-2-фенилацетамиде -З-хлор-З -цефем-4-карбоновой кислоты. Реакциный раствор перемешивают при комнс1тной температуре в течение 15 ч, при этом образуется кристаллический осадок п-нитробензилового эфира 7-(D-фенилглициламидо)-3-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде соли п-толуолсульфокислоты.
Продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и высушивают в вакууме. .Выход 3,1 г (81%).
Найдено, %: С 51,51; Н 4,14 N 8,12; се 5,60
с н сеыдО Зг
Вычислено, %: С 51,58; Н 4,06; N 8,29; се 5,25
ЯМР-спектр (DMCO dg): 7,70 (S, З СЯ3 соли п-толуолсульфокислоты), 6,61 (S, ЗН, СНд боковой цепи), 6,20 (АВ, 2Н, Cg- Hg), 4,94 (широкий синглет, 1Н, ) , 4,80 {с1, 1Н, Н) , 4,51 (S, 2Н, СН 2 ел о эфира), 4,08 (JJ, 1Н, С- - Н)/2,95-1,62 (т, 14н, ароматич. Н и NH амидогруппы) и 0,32 (d, 1Н, NH амидогруппы) Т.
Аналогично полученную соль п -толуолсульфокислоты деэтерифицируют с получением антибиотического .соединения следующим образом
Раствор 1,5 г {2,3 ммоля) соли п-толуолсульфокислоты, полученной по указанной методике в 10 мл сухого диметилформамида, высушенного молекулярным ситом, охлаждают на спиртоледяной бане. К холодному раовору добавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты и 400 мг (6,1 ммоля) цинковой пыли в течение 15 мин. Реакционную смесь перемети вйют на холоду в течение 30 мин, а затем постепенно нагревают до кем натной температуры. Реакционную смесь перемешивают при комнатной тепературе в течение 1 ч и фильтруют,
76166
12
Доводят рН фильтрата до 6,3 трИ этиламином. Образуется бельЗй кристаллический осадок 7-(D-фенилглициламино)-З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Продукт отфильтровывают, промывают 10 мл холодного диметил5 формамида, а затем 6 мл диэтилового эфира и высушивают в вакууме. Выход 800 мг (71%) .
Найдено, %: С 48,84; Н 5,58; N 13,48; се 7,18 Cj, H2eC€N,rO S
Вычислено, % С 49,07} Н 5,49; N 14,63; се 6,90
УФ-спектр (ацетонитрил)s .с265 ммк ( 6.000J; 5 ЯМР-спектр (DgO/DCe )s 6,34 f2S,
6Н, ДМФ - СН), 6,33 (АВС|, 2Н, -z 4,85 (d, IH, Cf,- Н) , 4,64 (S, IH, ot-CH) , 4,27, (d, IH, H) , 2,41 (Sj, 5H, ароматич. Ч) и 1,84 (S, 2Н, ДМФ - СН) .
Формула изобретения Способ получения цефалоспоринов
общей формулы I
- sf-pf
ОВ.1
где X - хлор или бром,
R - водород, формил, хлорацетил, цианоацетил, ацетил, феноксиацетил, 35 тиенилацетил или группа формулы
р-сн-сС
0.
где Р - фенил или замещенный фенил формулы
О
где а - метил, метокси-, хлор, оксиили нитрогруппа,
Q - ОКСИ-, формилокси, аминоили замещенная агданогруппа, R водород, бензил, п-метоксибензил, П нитробензил, дифенилметил, 2,2,2-трихлорэткл, трет-бутил или эфир формулы о
-СН -о-G-CI-C -н11за/ Л алкил И X - хлор или бром, и когда R - водород,.или их солей, отличающий с я тем, что 3-оксицефалоспориновое соединение формулы II Н
К-Я-тг/
ОН
соокг
13
где R имеет указанные значения с тем ограничением, R не может быть водородом, и R2 - защитная группа карбоновой кислоты,
подвергают взаимодействию с галогенидом иминия, образующимся при обработке соединения общей формулы II галоидирующим агентом в растворителе таком как диметипформамид, с последующим растеплением 7-ациламидной
616614
боковой цепи и при необходимости переацилируют образующееся 7-амино-З-галоидцефалоспориновое соединение и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли,
Источники информации, принятые во 5. внимание при экспертизе 1. Патент ФРГ № 1904585,
кл. С 07 D, опублик. 28.08.69.
2. Патент США 3351597, кл. 260-243, опублик. 1970.
