Способ получения производных 7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0) гептана и его варианты Советский патент 1982 года по МПК C07D499/06 A61K31/43 A61P31/04 C07D499/86 

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-ОКСО- -ТИА-1-АЗАБИЦИКЛО (3,2,0) ГЕПТАНА (ЕГО ВАРИАНТЫ)

1

Изобретение относится к способу -получения новых соединений пенициллинового ряда - производных 7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0 гептана

общей формулы

i.

(I)

н

COORi

где R. - атом водорода, алкил с 1-5 атомами углерода, трихлорэтил, бензил, И-нитробензил или дифенилметил, RI- группа или -СООНз, где Ra - алкил с 1-5 атомаf i: углерода, которые являются полупродуктами в синтезе веществ с антибактериальной активностью.

Известны -окса-аналоги соединений формулы (I) - клавулановая ки слота: ЗЧр о сиэтилиден) - 7-оксо- -окса-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота или ее Н,Ы-дизамещенные 3(| -аминоэтилиден)- или

S-эфиры 3-(f-тиоэтилиден)-производные, которые обладают физиологически активными свойствами.

Производные клавулановой кислоты получают взаимодействием сложного эфира клавулановой кислоты с соответствующим амином илимеркаптаном ij.

Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения соединений формулы 1 соединение общей формулы

О

.

пГ ,

ГП

5

0

где R - алкил с 1-5 атомами углерода, подвергают взаимодействию с алленовым соединением формулы

R500C-CH«C CH-COOT j где Кд - имеет указанные значения, в среде толуола или бензола при те пературе кипения с обратным холодильником, образующееся соединение общей формулы pY Y COOBj OV о н йоов где R и Кц имеют указанные значения, подвергают изомеризации в дих метане, при комнатной температуре, образующееся соединение общей формулы v oJ ylcooB, Соон где Кз и R4 имеют указанные значения, подвергают озонированию при т пературе от -20 до -78°С в дихяорметане, образующееся соединение об формулы :О , Y COORs ,inn COOEi COOR4 где R н R. имеют указанные значен восстанавливают трехбромистым фосфором при в диметилформамиде образующееся соединение общей формулыrY v 0 , 500R4 где Rj и RA имеют указанные значения, подвергают гидролизу в присут ствии силикагеля, образующееся сое динение общей формулы qfT (JoORj где RJ имеет указанные значения, п вергают конденсации с соединением формулы СНО-СООВд где Rj- - низший алкил, трихлорэтил, бензил, И-нитробензил или дифенил- метил, в. бензоле при температуре кипения с обратным холодильником, образующееся соединение общей формулыо уои соовз COORg где R и R имеют указанные значения, подвергают хлорированию хлористым тионилом в присутствии пиридина при 10°С,образующееся соединение общей формулы «k V COOBi где Ra и R5- имеют указанные значения, конденсируют с трифенилфосфином при в присутствии пиридина, соединение общей формуобразующеесялы 0 rPh COOTl5 (5 OCR 5 где. R и Rg имеют указанные значения и Ph - фенил, озонируют в присутствии трифторуксусной кислоты при температуре от -20 до образующееся соединение общей формулы . COOR, D Т (f где Rj, Rg- и Ph имеют указанные значения, подвергают циклизации путем нагревания при 100-120 С в толуоле, и, в случае необходимости, целевой продукт, где RO - -COOR, переводят в целевой продукт, где , восстановлением и/или целевой продукт, где R имеет указанные для R значения, подвергают гидролизу для получения целевого продукта, где R - атом водорода. Второй способ получения соединений общей формулы 1 совпадает с первым способом по стадии получения соединрний формулы XI с теми варианта ми, что соединение формулы YI прев щают в соединение формулы У(1 при , а соединение формулы X . превращают в соединение формулы 1X1 при , затем образующееся соединение общей формулы XI озонируют при температуре от -20 до , образующееся соединение общей формулы f NyCi COORj где RJ и Rg- имеют указанные значения, конденсируют с трифенилфосфином при комнатной температуре в пр сутствии пиридина, образующееся со динение обще формулы XIU далее пре вращают как в первом способе. Треий способ получения соединений общей формулы I совпадает с вт рым способом по стадии получения с динений формуль X, затем образующе еся соединение общей формулы X озо нируют при температуре от -20 до -78С, образующееся соединение общ формулы r lf- COOBj COOR5 R и R имеют указанные значе, подвергают хлорированию хлори тым тионилом в присутствии пиридина при и образующееся соединение общей формулы Х1У далее превра щают как во втором способе. Четвертый способ получения соед нений общей формулы 1 совпадает с вторым способом по стадию получени соединений формулы УШ, затем образующееся соединение общей формулы УШ озонируют при температуре от -20 до , образующееся соединение общей формулы , Ичи D± 0 1r Соосн, где имеет указанные значения, подвергают конденсации с соединением общей формулы ГХ в бензоле при температуре кипения с обратным холодильником образующееся соединение общей формулы D f «OOR3 (JOOBg где Rj и R имеют указанные значеподвергают хлорировани.ю хлорисниятым тионилом в присутствии пиридина при и образующееся соединение общей формулы XIV далее превращают как ВО втором способе. Пятый способ получения соединений общей формулы 1 совпадают с первым способом по стадию получения соединений формулы У, далее образующееся соединение общей формулы V восстанавливают трехбромистым фосфором при а диметилформа 1иде, образующееся соединение общей формулы Г-Г V 100K4 0 . COOB. где Ri| и R имеют указанные значения, подвергают озонированию при температуре от -2Q до -78 С в дихлорметане. образующееся соединение общей формуС Г .СООВ где Rfl и R имеют указанные значения, подвергают гидролизу в присутствии силикагеля и образующееся соединение общей формулы ХУ1 далее превращают как в четвертом способе. Пример. Метил (2R, 5R)-Е-метоксикарбонилметилен-7-оксо- -тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилат. Последовательность реакций: r V cooCH, f со л cnftflv СООСН,

f..

COOCH

COOCHt

COOCH

r

r--f Geenz 9 -«L

Y OHj0 %/ COOCH,

nnf.M

0

400(JH, aj 0,185 г метилпенициллинат-1-оксида растворяют в 3,7 мл толуола К раствору добавляют 0,270 г сложного диметилового эфира глутиновой кислоты и образующийся раствор подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение k ч. Основной п дукт реакции может быть очищен в хр матографической колонке с использованием смеси бензол - этилацетат, в результате чего получается 0,221 4 винилтио- карбометоксиметил-2-метоксикарбонил - l-метоксикар нил-2-метил-2-пропенил Г-азетидин-2-он-5-оксида. ИК-спектр (CHCU), V...C.KC 1770, . ПМР-спектр (CDCla),(f: 2,00 (син глет, CH-j-t -); 2,9§ (двойной дуплет, Й,0 и 5,0 Гц, сСС КЗ) Н); 3,0 (двойной дуплет, ,0 и .2,0 Гц, (С (3) Н); 3,88 (синглет, три CH-jO); 5,00 (широкий синглет. 1 СООС(Нз) и один из винилиденовых протонов); 5,2 (широкий синглет, С()Н); и один из винилиденоаых протонов); 6,60 (синглет, :Й COOiJlHs) б) 0,221 г Ь-винилтио-С1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-1-D-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил -азетидин-2-он-5-оксида растворяют в 4 мл дихлорметана и к раствору добавляют 0,04 мл триэтиламина. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение одной ночи и затем выпаривают в вакууме дважды из четыреххлористого углерода. Остаток состоит из чистого 4б-винилтио- 1 карбометоксиметил-2-метоксикар99бонил -1- 1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил -азетидин-2-он-5-оксидаи отвечают полному расчетному выходу ИК-спектр (СНСЦ),дАакс см 1775 ПМР-спектр (CDCb),rf: 2,12 и 2,30 ЗХ } 3,78 (син два синглета, , П глет, три CHjO); 5f11 { широкий син гле С()Н); : 6,64 (синглет С-Н). в 0,221 г соединения, полученного 4 1 б, растворяют в 12,3 мл хлористого метилена и охлаждают до -78 С. Поток озона в кислороде пропускают через этот раствор до тех пор, пока он не окрашивается в синий цвет. Образующийся в результате озонид восстанавливают путем взбалтывания с водным раствором пиросульфита натрия. Органическую фазу высушивают над безводным и выпаривают в вакууме, в результате чего получают 0,172 г 4|%-винилтио- 1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-5-оксида.. ИК-спектр (CHClj) ,,cM : 1830 1720. ПМР-спектр (CDCl5),cf: 3,70 (синглет, два ); 3,88 (синглет, CHjO); 5,27 (двойной дуплет, ,5 и 2,5 Гц, ; С()Н); . 6,б5 (.синглет г)раствор 0,172 г Й-винилтио- 1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-$-оксида в 1,15 мл безводного диметилформамида охлаждают до и к этому раствору добавляют при одновременном перемешивании 0,07 мл трехбромистого фосфора. Через 10 мин смесь вливают в этилацетат и дважды промывают водой. Органический слой высушивают безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, в результате чего 1 получается. 0,126 г ргвинилтио-С1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-она. ЯМР-спектр (СОСЦ): 3,7б (Г( син глет два СНэ,0); 3,97 (Г (синглет ); 5,65 ( (двойной дуплет, ,5 и 2,5 Гц, tCCjlH); 6,20 сГ синглет 0-Н1. д)раствор 0,126 г «ji-винилтио- - 1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -1-метоксиоксалоил-азетидин-2-она в i мл метанола выдерживают в течение ночи при интенсивном переме810 I шивании вместе с 0, г силикагеля. После отфильтровывания нерастворимого продукта метанольный раствор выпаривают и остаточный прбдукт выпаривания подвергается разделению в хроматографкческой колонке с использованием для элюирования смеси бензола и этияацетата, в результате чего получается 0,ОбЗ г р-винилтио-| 1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -азетидин-2-она.. ИК-спектр (СНС1,) ,0..„ -см: 1780, , 1715. ПМР-спектр (CDCl5),(J : 3,70 {синглет, два ).; 3,83 (синглет -СНа-С С) ; 5,11 (широкий синглет, C(t)H); 5,77 (синглет, -0-Н), е) О,И мл метилглиоксилата (свежеприготовленного озонолизом из диметилфумарата) растворяют в + мл бензола и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин в колбе и Старка. После охлаждения этого раствора до к нему добавляют 0,ОбЗ г соединения, приготовленного в соответствии с IA,. и образующийся раствор снова нагревают с обратным холодильником при температуре кипения в течение 3 ч. После разделения в короткой хроматографической колонке, заполненной силика гелем, с целью очистки продукта от избыточного количества метилглиоксилата, получают 0,13 г /Ь-винилтио-| 1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-1- метоксикарбонил-1-оксиметилЗ-взетидин-2-она в виде смеси его диастереоизомеров. ПМР-спектр (СОСЦ): 3,75, 3,90 и 3,95 rf (три синглета, три ) ; 5,38 cf (синглет,ir-CH-OlH) 5,0 cf(шиpoкий синглет, С()Н); 6,00 сГ (синглет, С-Н). ж) К раствору 0,13 г соединения, приготовленного в соответствии с 1 е в 2 мл безводного тетрагидрофурана, охлажденному до О С, добавляют 0,032 мл пиридина и 0,028 мл хлористого тионила при одновременном перемешивании. Смесь выдерживают при перемешивании в течение 30 мин. нерастворимый продукт (хлоргидрат пиридина) отфильтровывают и образующийся раствор выпаривают в вакууме при 0 С. Остаточный продукт выпаривания в количестве 0,121 г представ ляет собой |5-винилтио-О карбокси метоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-1-Г1-метокси карбонил-1-хлорметил}-азетидин-2-он в виде смеси его диастереоизрмеров. ИК-спектр (CHCU ) ,ii)(3,j. 1780, , 715. ПМР-спектр (СОСЦ), 3,7, 3,75 и 3,92 (три синглета, три CHjO); (широкий синглет, С()Н;5,91 (синглет, СНС1); 6,10 (синглет, С-Н}. з) Раствор 0,121 г соединения, приготовленного в соответствии с 1ж, в 2,5 мл(, тетрагидрофурана и 2,5 мл диоксана с содержанием 0,028 пиридина и 0,180 г трифенилфосфина нагревают при б5Св течение Л ч. О разующееся соединение р винилтио- l -карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -1- 1-метоксикарбонил-1-тpифeнилфocфopaнилидeнмeтил -aзeтидин-2-он подвергается очистке при пропус кании через силикагельо Выход проду та составляет 0,133 г. Инфракрасный спектр (СНС Ц ),)... 1755 (большой;, 1715. ПМР-спектр (СОСЦ)О : 5,65 и 3,72 два синглета, два ) , 5,5 (широкий синглет, C(t)H); 6,68 (синглет, «С-Н); 7,2-8,0 (мультиплет, 3 С И,-группы). и) Раствор 0,133 г соединения, приготовленного в соответствии с 1 9 в 8 мл дихлорметана охлаждают при -20°С и добавляют 9,5 мл го раствора трифторуксусной кислоты а дихлорметане. Пропускают в течение 1 мин поток озона в кислороде раствор обезгаживают азотом и добавляют к нему 0,27 МП триметилфосфита. Образующийся раствор избалтывают с насьнценным раствором NaHCO

г-гН

г СООСН5

- гтм

0 Y 500CH5 JOOCH,

СООСНз g

U

Xj iooCHj

loOCHj

V

.1

Q

соосн, и высушивают над безводным сульфатом натрия, в результате чего получается 0,080 г р-метоксикарбонилацетил-, тио-1-f1-метоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил1-азетидин-2-она. ИК-спектр (СНСЦ), 1755 (большой). к) О,Обо г 4риметоксикарбонилацетилтио-1- 1-метоксикарбонил-1-тpифeнилфocфopaнилидeнмeтилJ-aзeтидин-2-она, приготовленного в соответствии с 1и, растворяют в 3 мп толуола и нагревают при в течение 30 мин. Продукт очищают от окисла трифенилфосфина путем пропускания через короткую хроматографическую колонку. Получают 0,036 г смеси целевого продукта и его изомера. Очистка основного компонента (.Е-изомера) осуществляется методом т.он ослойной хроматоррафии, / , Е-изомер. ИК-спектр (CHCb),l).,.vr см: 1792, 1750, 1700, ПМР-спектр (СОС1з),(Г: 3,31 (дйойной дуплет, ,5 и «.О Гц, о{,С(6)Н); 3,86 (двойной дуплет, J 16,5 и 2,0 Гц, |ЗС(6)Н); 3,91 и 3,92 Сдва синглета, два СНзО), 5,53 (.Двойной дуплет, ,0 и 2,0 Гц, 0(5)Н); 5,64 (дуплет ,0 Гц, С(2)Н), 6,29 (дуплет, ,0 Гц, С-Н). Масс-спектр: га/е 257, 0355 (М . рас.считано согласно формуле ,S 257, 0358); m/e 215, 0253 (M-CHjCO, рассчитано согласно 215, 0252); m/e 15б, 0119 (М-СНа.СО-СООСН, рассчитано согласно C FUNOeS 15б, 0119).. П р и м е р 2. Метил (2R, 5R)-Е-3-метоксикарбонилмет илен-7-оксо-А-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилат. Схема реакций:

СООСН

Y COOCfls

соосн.

сГТ

cooCHj ж

Q yon coocHj

СООСК5

..е. н соосщ

о

-

(5H5 COOCH,

coodHs f

r-f Y COOCtt3

xfСООСНз

COOCHj

.

J H doodHj з) 0,350 г метилпенициллинат-1-оксида растворяют в 7 мл толуола. раствору добавляют 0,573 г сложного диметилового эфира глутиновой кисло и получаемый раствор подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение 4 ч. Основной продукт очи щают хроматографически, используя смесь бензола с этилацетатом. В результате получают 0, г ргвииилтио-EI-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -1 -D-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенилЗ-азетидин-2-он-5-оксида. ИК-спектр (СНСи),)..... см : 17 . ПМР-cnei Tp (СОСЦ),СЗ: 2,00 (син глет, CHj-fc-); 2,95 (двойной дуплет ,0 ,0 Гц, (З)Н); 3, (двойной дуплет, ,о и 2,0 Ги рС(З)Н); 3,88(синглет, три ); Л (100С(Н 5,00 (широкий синглет. и один из винилиденовых протонов); 5,2А (широкий синглет, C(t)H и один из винилиденовых протонов); 6,60 (синглет, Н С iooC(H) б)0,, г соединения, приготовленного в соответствии с 2а, растворяют в 7,5 МП Дихлорметана и добавляют 0,075 мл триэтиламина. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 8 ч и затем выпаривают давжды в вакууме из четыреххлористого углерода. Остаток включает чистый 4р-винилтио-р-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -1-Г1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил -азетидин-2-он-5 оксид с количественным выходом. ИК-спектр (CHGl, ) ,л) окс. см : 1775, 1725. ПМР-спектр (СОСЦ),с5: 2, Т2 и CjHj 2,30 (два синглета, CHj/ 3,78 (синглет, три ); 5,11 (широкий синглет, С(4)Н); 6,6 (син глет, С-Н). в)0,А20 г соединения, приготовленного в соответствии с 26, растворяют в 23 мл хлористого метилена и охлаждают-до . Через этот раствор пробулькивают .поток Ооона в кислороде до появления синей окрас ки. Получаемый озонид восстанавливают, для чего взбалтывают его с водным раствором пиросульфита натрия. Органическую фазу высуШивают над безводным сульфатом натрия и выпари вают в вакууме, получая 0,327 г |Ь-винилтио- 1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил}-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-$-оксида. ИК-спектр (),см: Pl830, 1720. ПМР-спектр (СОС1з),еГ: 3,70 (си глет, два CHiO); 3,86 (синглет, CHiO); 5,27 (двойной дуплет, 5,5 и ,5 Гц, CCijH); 6,65 Ссинглет, C-H)i г} Раствор 0,327 г соединения, приготовленного в соответствии с 2в; в 22 мл безводного диметилформа мида охлаждают до и добавляют при перемешивании 0,13 мл трехброми того фосфора. Через 10 мин смесь вливают в этилацетат и дважды промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая 0, г 4р-винилтио-С1 карбометоксиметил-2-метоксикарбонил - -метоксиоксалоил-азетидин-2-она. ПМР-спектр (СОСЦ),: 3,7б (син глет, два ); 3,97 (синглет, СНаО); 5,65 (двойной дуплет, ,5 и 2,5 (4)Н); 6,20 (синглет, С-Н). д Раствор 0, г соединения, приготовленного в соответствии с 2 г в 7,5 мл метанола выдерживают в течение ночи при интенсивном перемеши вании вместе с 0,75 г силикагеля. После отфильтровывания нерастворимого продукта выпаривают метанольный раствор и остаток разделяют на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюирующего раствора смесь бензола и этилацетата. В результате получают 0,120 г t f5-винил-тиo- 1-кapбoмeтoксиметил-2-метоксикарбонил -азетидин-2-она., ИК-спектр (CHCL ), ..Апие- см : 1780, , 1715. ПМР-спектр (СОСЦ,и : 3,70 (син глет, два СН)0); 3,83 (синглет, -СН2С С); 5,11 (широкий синглет, С()Н); 5,77 (синглет, С-Н). е) 0,27 мл метилглиоксилата (све жеприготовленного озонолизом диметилфумарата) растворяют в 7,5 мл бензола и раствор нагревают с обрат ным холодильником в колбе Дина-Стар ка в течение 30 мин. После охлаждения раствора до 50 С добавляют 0,12 8. соединения, приготовленного в соответствии с 2д, и полученный раствор вновь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Для очистки продукта от избытка метилглиоксилата его пропускают через короткую хроматографическую колонку с силикагелем и получают 0,255 г / -винилтио-н-|,1-карбометоксиметил-2-метокг.сикарбонил -1- 1-метоксикарбонил-1-6ксиметилЗ-азетидин-2-она в виде смеси диастереоизомерово ПМР-спектр (СОСЦ),(Г : 3,75, 3,90 и 3,35 (три синглета, три ); 5,38 (,синглет,1 {-Са-0(Н) 5,0 (широкий синглет,С(4)Н); 6,00 (синглет с-н;. ж) К раствору 0,255 г соединения, приготовленного в соответствии с 2е, в 3,8 МП безводного тетрагидрофурана, охлажденному до 0°С, при перемешивании добавляют 0,ОбО мл пиридина и 0,05 мл тионилхлорида. Смесь перемешивают 30 мин, отфильтровывают нерастворимое вещество ( хлоргидрат пиридина и полученный раствор выпаривают в вакууме при 30°С. 0статок представляет собой 0,230 г |Ь-винилтио- tl -карбометоксиметил-2-метоксикарбонил - - 1-метоксикарбонил-1-хлорметил -азетидин-2-она в виде смеси его диастереоизомеров. ИК-спектр (сне 1,),Л) дуокс 1780, , 1715. ПМР-спектр (СОСЦ),с1: 3,, 3,75 и 3,92 (три синглета, три ); 5,30 ( широкий синглет, С(4)Н); 5,91 (синглет, СНС1); 6,10 (синглет С-Н) з) Раствор 0,230 г соединения, приготовленного в соответствии с 2ж, в 15 мл дихлорметана охлаждают до -78°С и пробулькивают через него поток кислорода с озоном до окрашивания раствора в синий цвет. Смесь затем взбалтывают с водным раствором пиросульфита натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают 0, г ргметоксикарбонилацетилтио- - l-метоксикарбонил-1-хлорметил -азетидин-2-она. ИК-спектр (CHClj) ,1|(,. см 1785, 1750. ПМР-спектр (CDCU),0 : 3,66 (глет, щ, 3,85 и 3,92 (два синглета, два ); 5,75 (широкий синглет, С(4)Н); б,08 ({Г-(Н-(31) и) Растйбр 0, г соединения, приготовленного в соответствии с 2 в 5,5 мл безводного тетрагидрофура на, содержащий 0,025 мл пиридина и 0,1б7 г трифенилфосфина после ос торожного нагревания выдерживают при комнатной температуре в течени 8 ч. После очистки на силикагеле получают 0,080 г 4р-метоксикарбонилацетилтио-1-Пметоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-аз тидин-2-она. ИК-спектр (CHCIj) ,(с 1755 (большой)ПНР-спектр (СОС1з),(Г : 3,60 и 3,7 (два ); 5,80 (широкий син гл ет, С(4)Н); 7,1-8,1 (мультиплет, 3 CgH -группы). к) 0,080 г 4| г-метоксикарбонилацетилтио-1- l-метоксикарбонил-1 -трифеиилфосфоранилиденметилЗ-азетидин-2-она, приготовленного в соответствии с 2и, растворяют в 3 мл толуола и выдерживают при 120 С 30 мин. Продукт очищают на коротко п±Ь и соосн

г .-х§ч.(;нз СООСНз соосн, L jL I TT0 J-Tj-1- ;ооСНз #I-T«YP I,

U (I

(JH,

I

(JOOCHi СООЙН YoiT ooCH COOCH, СООСН соосн. хроматографической колонке от окиси трифенилфосфина и получают 0,036 г . смеси целевого соединения и его 2-изомера. Очистку основного компонента (Е-изомера) осуществляют методом тонкослойной, хроматографии / Е-изомер ЙКгспектр (СНСЦ),), 1750, 1700. ПМР-спектр (CDCl5)cf: 3,31 (двойной дуплетj 1 16,5 и i,О Гц, с{.С(6)Н); 3,86 двойной дуплет, J 16,5 и 2,0 Гц, (С(б)Н); 3,91 и 3,92 (два синглвта, две ); 5,53 (двойной дуплет, ,0. и 2,0 Гц, С(5)Н); 5, (дуплет, J 1,0 Гц, С(2)Н); 6,29 (дуплет, J 1,0 Гц, С-Н).. Масс-спектр: т/е 257, 0355 (М, рассчитано для (. 257, 0358); m/e 215, 0253 (, рассчитано для CeH9N04 21570252); m/e 156, 0119 (M-CH iCO-COOCHi, рассчитано, для 156, 0119). П р и м е р 3. Метил I(2R, 5R)-Е-3-метокси карбонилметилен-7-оксо-4-тиа-1-азабициклоСЗ,2,0j гептан-2-карбоксилат. Схема реакций. f-y v COOCHj СООСНз S .о. СООЙНз OOdH, Hj соосщ р-j - lf COOCHj СООСНз СООСНз Vci COpCHj

а) г метилпенициллинат-1-оксида растворяют в 7 мл толуола. К раствору добавляют 0,513 г сложного диметнлового эфира глутиновой кислоты, и получаемый раствор подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение k ч. Основной продукт очищают хроматографически, используя смесь бензола и этилацетатом. В результате получают 0, г {5-винилтио- fl -карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -1- 1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенилЗ-азетцдин-2-он-S-оксцда.

ИК-спектр (СНСи),Т д с11ссСм: 1770, .

ПНР-спектр (СОС1з),: 2,00 (синглет, СН-С-); 2,93 (двойной дуплет, ,0 и 5,0 Гц, сСс(З)Н); 3,40 двойной дуплет, ,о и 2,0 Гц, РС(З)Н); 3,88 (синглет, три

5,00 (широкий синглет 1Г СООС(Нз

П

и один из винилиденовых протонов, 5,24 (широкий синглет, С(4)Н и один из винилиденовых протонов),:6,60

Т1

(синглет, (J I СООС(Нз)

б)0,420 г соединения,, приготовленного в соответствии с За, растворяют в 7,5 мл дихлорметана и добавляют 0,075 мл триэтиламина. Раствор выдерживают при комнатной темпераTypci в течение 8 ч, и затем выпаривают дважды в вакууме из четыреххлористого углеродна. Остаток включает чистый 4р-винилтио-С1-карбометоксиметил-2-мётоксикарбонил -1-L1-мeтoкcикapбoнил-2-мeтил-l-пpoпeнил -aзeтидин-2-oн-5 OKCид с количественным выходом..

ИК-спектр (СНС1а),1Йдд„ -см : 1775, 1725.

ПМР-спектр (СОС1з), О: 2,12, и

5НЗч

2,30 (два син глета,

СНз/

3,78 (синглет, три СН,0)-, 5,11 (широкий синглет, С(|)Н); о,64 (синглет, С-Н).

в)0,420 г соединения, приготовленного в соответствии с 36, раство|эяют в 23,4 мл хлористого метилена

и охлаждают до -78°С. Через этот ; раствор пробулькивают поток озона в кислороде до появления синей окраски. Получаемый озонид восстанавлива5 ют, для чего взбалтывают его с водным раствором пиросульфита натрия. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая 0,327 г 4й0 -винилтио- 1-карбометоксиметил-2- v -метоксикарбонилЗ-метоксиоксалоил-азетидин-2-oH-S-оксида.

ИК-спектр (сне 1 а),A...-.,,, 1830, 1720.

5 ПМР-спектр (COC),f: 3,70 (синглет, два CHjO); 3,88 Ссинглет, CHjO); 5,27 (двойной дуплет, 5,5 и 2,5 Гц, С(4)Н); 6,65 (синглет С-н;.

г)Раствор 0,327 г соединения, 0 приготовленного в соответствии с

Зв, в 2,2 мл безводного диметилформамида охлаждают до и добавляют при перемешивании 0,13 мл трехбромистого фосфора.

Через 1Q мин смесь вливают в этилацетат и дважды промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают

Q в вакууме, получая 0,240 г 4р-винилтио-С1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилJ-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-она.

ПМР-спектр (СОС1з),сГ: 3,76 (синглет, два СНзО); 3,97 (синглет,

CHjO); 5,65 (двойной дуплет, ,5 и 2,5 Гц, С(4)Н); 6,20 (синглет, С-Н).

д)Раствор 0,240 г соединения, приготовленного в соответствии с Зг, в 7,5 мл метанола выдерживают в течение ночи при интенсивном перемешивании вместе с 0,75 г силикагеля. После отфильтровывания нерастворимого продукта выпаривают метаноль ный раствор и остаток разделяют на хроматографической колонке с силикагепем, используя в качестве элюирующего раствора смесь бензола и этилацетата. В результате получают

0 0,120 г 4р-винилтио-Е1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-азетидин-2-она.

см 1780,

ИК-спектр (СНСи),1,....-..-см 1740, 1715. ПМР-спектр (CDClj),cr : 3,70(синглет, два СНдО); 3,83 (синглет, -СНг.); 5,11 (широкий синглет, С(4)Н); 5,77 (синглет, С-Н). 21 е) 0,27 МП метилглиоксилата (све жеприготовленного озонолизом диметил фумарата) растворяют в 7,5 мл бензола и раствор нагревают с обратным холодильником в колбе Дина-Старка в течение 30 мин. После охлаждения раствора до добавляют 0,120 г соединения, приготовлейного в соответствии с Зд, и полученный раствор вновь кипятят с обратным холодильни ком в течение 3 ч. Для очистки продукта от избытка метилглиоксилата его пропускают через короткую хроматографическую колонку с силикагелем и получают 0,255 г k -винилтио-f1-кapбoмeтoкcимeтил-2-мeтoкcикapбoнил - 1-f 1 -метоксикарбонил -1-оксиметил -азетидин-2-она в виде смеси диастереоизомеров. ПМР-спектр (СОСЦ), а : 3,75, 3,90 и 3,95 три синглета, три (синглет, -СН-0(Н); 5,0 (ш рркий синглет, С(4)н); 6,00 (синглет С-Н). ж)Раствор 0,255 г соединения приготовленного в соответствии с Зе, в 17 мл дихлорметана охлаждают до и пробулькивают через него поток кислорода с озоном до окра шивания раствора в синий цвет. Смес затем взбалтывают с водным раствором пиросульфита натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают 0,155 г р-метоксикарбонилацетилтио-1-t1-метоксикарбонил-1-oкcимeтилЗ-aзeтидин-2-oнa, ПМР-спектр (СОСЦ),(: 3,76 (син глет, СО-СН2.-СООС(Нз); 3,90 и 3, (два синглета, две СНзО); 5,60 (син /о(н глет С5,72 (широкий син N COOC(KS) глет, С(4)Н). з)К раствору 0,155 г соединения приготовленного в соответствии с Зж, в 2,3 мл безводного тетрагидрофурана, охлажденному до Ос, при пе ремешивании добавляют мл пири дина и 0,032 мл тионилхпорида. Смес перемешивают 30 мин, отфильтровываю нерастворимое вещество (хлоргидрат пиридина) и полученный раствор выпа ривают в вакууме при . Остаюк представляет собой АО г -винилтио-Cl карбометоксиметил-2-метокси822карбонил 1- 1-метоксикарбонил-1-хлорметил1 -азетидин-2-она в виде смеси его диастереоизомеров. ПМР-спектр (СОСЦ),: 3,76 (синглет, СО-СН2-СООС(Н)); 3,90 и 3,9 (два синглета, две СНзО) ; 5,60 /о(н) синглет(J / СООС (Hj) , 5,72 (широкий синглет, С(4)н). и} Раствор 0, г соединения, приготовленного в соответствии с Зз, в 5,5 мл безводного тертагидрофурана, содержащий 0,025 мл пиридина иО,, 1б7 гтрифенилфосфина после осторожного нагревания выдерживают при комнатной температуре в течение 8 ч. После очистки на силикагеле получают 0,080 г р-метоксикарбонилацетилтио- 1- 1-метоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметилЗ-азетидин-2-она. ИК-спектр (СНС1з).1)..а.сг /. /VVQKC (большой). ПИР-спектр (),(Г: 3,60 и 3,7 (два СН«0); 5,80 (широкий синглет, С(4)нЬ 7,1-8,1 (мультиплет, 3 С Н -группы). к) 0,080 г )У-метоксикарбонилацетилтио-1- 1-мётоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил -азетидин-2-она, приготовленного в соответствии с Зм, растворяют в 3 мл толуола и выдерживают при 120°С 30 мин. Продукт очищают на короткой хроматографической колонке от окиси трифенилфосфина и получают 0,036 г смеси целевого соединения и его Z-изомера. Очистку основного компонента (Е-изомера) осуществляют методом тонкослойной хроматографии. Е-изомер« ИК-спектр (СНС1з),-).дс5Кс 792, 1750, 1700. ПМР-спектр (СОСЦ), tf: 3,31 (двойной дуплет, ,5 и ,0 Гц, с(.С(6)Н); 3,86 (двойной дуплет,5 16,5 и 2,0 Гц, (6)Н); 3,91 и 3,92 (два синглета, два СН-0); 5,53 (двойной дуплет, ,0 и 2,0 Гц, С(5)Н); 5,64 (дуплет, Ь-1,0 Гц, С(2)Н); 6,29 (дуплет, 5 1,0 Гц, С-п), Масс-спектр: т/е 257, 0355 (М ра.ссчитано для 257, 0358) 23 m/e 215, 0253 (М-СНв.СО, рассчитан для C8H9N04 215, 0252); m/e 156, (M-CH -CO-COOCHj, рассчитано для (HeNOj. 156, 0119). rf ,JL - -CooCHjr

Г-l &Y OOCHj

COOCHj

: 0

C0 COOCHj

.-xSSjX(JOOCH3

ж

(ЗООСНз о ОП9, r.j ixCOOCH5 Н СООСЯг jVv 0 iJOOCHj Приме p.Метил (2R,5R)-E-3-Me7оксикарбонилметилен-7-оксо- -тиа-1-азабицикло{3,2,0)гептан-2-карбоксилат. Схема реакций: $4.(JH5 SsX COOCHj ff 1 11 COOCHj COOCHj -jX Y OOCHj -K-s O COOCHj ОООСНз сооснз

jL

--Vci

fOOCttj a) 1,02 г метияпенициллинат-1-ок сид a растворяют в 30 мл толуола. К раствору добавляют 1,5 г сложного ди метилового эфира глутиновой кислоты и получаемый раствор подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение ч . Основной продукт очищают хроматографически, используя смесь бензола с этилацетатом. В результате получают 1,23 г « -винилтио- l -карбометоксиметил-2-метоксикарбонил - - 1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенилЗ-азе,тидин-2-он-5-оксида.. ИК-спектр (СНСЬ),...„,,см: 177 IJijO. ПМР-спектр (СОС1з),(Г: 2,00 (синглет, СН-Й-); 2,93 (двойной дуплет ,0 и 5,0 Гц, сСС{3)Н); 3,0 (двойной дуплет, 9«I,9 и 2,0 Гц, РС(З)Н); 3,88 (синглет, три ); 5,00 (широкий синглет К (100С(Нз) и один из винилиденовых протонов); 5,2 (широкий синглет, С С) Н и один из винилиденовых протонов); 6,60 синглет.(-Н I COOCfHs) б) 123 г соединения, приготовленного в соответствии с а, растворяют в 22 мл дихлорметана и добавляют 0,22 мл триэтиламина. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 8 ч и знатен выпаривают дважды в вакууме из четыреххлористого углерода. Остаток включает чистый р-винилтио-р-карбометоксиметил -2-метоксикарбонил -1- 1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенилЗ-азетиДИН-2-ОН-5-ОКСИД с количественным выходом ИК-спектр (СНС1з), Ь в ПМР-спектр (СОС1),сГ: 2,12 и 2,3 Ь 3,78 (синдва синглета, - 1 «Н5/глет. Три СНзО); 5,11 (широкий синглет, C(t)H); 6,6k (синглет, С-Н). в) 1,23 г соединения, приготовлен ного в соответствии с 46, растворяют в 68,5 мл хлористого метилена и охлаждают до -78с. Через этот раствор пробулькивают поток озона в кислороде до появления синей окраски. Получаемый озонид восстанавливают, для чего взбалтывают его с водным раство ром пиросульфита натрия. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая 0,9б г р -винилтио-С1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-5-оксида. ИК-спектр {сне Ц) ,0 Q см : 1830 ПМР-спектр (СОС1з),0 : 3,70 (синглет, два CHjO); 3,88 (синглет, 5,27 (двойной дуплет, 5,5 и 2,5 Гц, С(4)Н); 6,65 (синглет, С-Н). г Раствор 0,9б г соединения, . приготовленного в соответствии с tB, в 6, мЛ безводного диметилформамида охлаждают до , и добавляют при перемешивании 0,38 мл трехбромис того фосфора. Через 10 мин смесь вливают в этил ацетат и дважды промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая 0,704 г 4б-винилтио- 1-кар6ометоксиметил-2-метоксикарбонил -1 -метоксиоксалоил-азетидин-2-она. ПМР-спектр (СОСТз), О: 5,76 (синглет, два СНзО); 3,97 (синглет, СН50 5,65 (двойной дуплет, ,5 и 2,5 Гц С()Н); 6,20 (синглет, С-Н). д) Раствор 0,70 г соединения, приготовленного в соответствии с г в 22 мл метанола выдерживают в течение ночи при интенсивном перемешивании вместе с 2,2 г силикагеля. После отфильтровывания нерастворимо98 го продукта выпаривают метанольныи раствор и остаток разделяют на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюирующего раствора смесь бензола и этилацетата. В результате получают О,352г р-вИнилтио-С1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ азетидил-2-она. ИК-спект.р (СНСи),, 1780, , 1715. ПМР -спектр (CDCl3.),cf: 3,70 (синглет, два СНзО); 3,83 (синглет, -СН2.); 5,11 (широкий синглет, С()Н); 5,77 (синглет, С-Н). е)Раствор 0,250 г 3-8инилтио- 1-карбомет6ксиметил-2-метоксикарбонилЗ-азетидин-2-она в Z мл дихлорметана охлаждают при -78С и поток озона в кислороде пропускают через этот раствор до тех пор, пока он не становится синим. Смесь взбалтывают вместе с водным раствором пиросульфита натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия, Получают 0,282 г | -метоксикарбонилацетилтио-азетидин-2-она. ПМР-спектр (СОС1з),сГ: 3,76 (синглет, СО-СН2.-СООС(Н,); 3,81 (синглет, СНяО); 5,35 (широкий синглет, С()Н); ж)Раствор 0,63ч г свежеприготовленного метилглиоксилата в k2 мл бензола кипятят в колбе Дина и Старка в течение 30 мин. К этому раствору добавляют 0,282 г рУ-метоксикарбонилацетилтио-азетидин-2-она, приготовленного в, соответствии с е, и смесь продолжают Нагревать при температуре кипения в течение 3 ч. После разделения в короткой хроматографической колонке с целью очистки от избытка метилглиоксилата получают 0,155 г 4|Уметоксикарбонилацетилтио-1- l-метокси карбонил-1-оксиметилЗ-азетидин-3. ПМР-спектр (СОСЦ),Г: 3,7б (синглет, CO-CH,j,-COOC(H-5)); 3,90 и 3,9 (два синглета, gsa CHjO); 5,60 (синIf /0(Н) пет li СООС(Нз) 5,72 широкий синглетi С(4)Н). з) К раствору 0,155 г соединения, приготовленного в соответствии с 4ж, в мл безводного тетрагидрофурана, охлажденному до , при перемешивании добавлжрт 0,036 мл 27Э пиридина и 0,032 мл тионилхлорида. Смесь перемешивают 30 мим, отфильтровывают нерастворимое вещество (хлоргидрат пиридина) и полученьмй раствор выпаривают в вакууме при . Остаток представляет собой 4-винилтио-D карбомет рксиметил-2-метоксикарбонил -1- Cl -метоксикарбонил-1-хлорметилЗ- зетидин-2-он8 вцце смеси его диастереоизомеров. ПМР-спектр (CDCl5),(f: 3,7б (синглет, СО-СН2-СООС{Н,)); 3,90 и 3,9 (два синглета, QB& CHjO); ,,0(Н) синглет / оое(нз},, 5,72 (широкий синглет, С(4)Н). и) Раствор 0,140 г соединения, приготовленного в соответствии, с 4з, в 5,5 мл безводного тетрагидрофурана,, содержащий 0,025 мл пиридин и 0,1б7 г трифенилфосфина после осто рожного нагревания выдерживают при комнатной температуре в течение 8 ч. После очистки на силикагёле получают 9,080 г 4|%-метоксикарбонилацетилтио-1- 1-метоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил}-азвтидин-2-она. ИК-спектр (CHCL), 755 (большой), ПМР-спектр (СОС1з),сГ: 3,60 и 3,74 (два ); 5,80 (широкий синглет, С(4)Н); 7,1-8,1 (мультиплет, 3 С Нр-группы). о гт±Ь X „J-«-jj -teodHj

ioocHi e |-y У СООСЩ /к - --- cyoeh

.. tO

COOOHjCOOCHj

YPPhj

COOCH, B к) 0,080 г 4 -метоксикарбонилацетилтио-1- 1-метокси карбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил -азетидин-2-она, приготовленного в соответствии с 4и, растворяют в 3 мл толуола и выдерживают при 80 мин. Продукт очищают на короткой хроматографической колонке от окиси трифенилфосфина и получают 0,036 г смеси целевого{соединения и его 2изомера. Очист основного компонента (Е-изомера) осуществляют методом тон сослойной хроматографии. 2 Е-изомер Ш-спектр (CHeЦ), 1792, 1750, 1700. ПМР-спектр (СОСЦ),: 3,31 (двой ой дуплет,,5 и 4,0 Гц,оСС(6)Н); 3,86 (двойной дуплет, ,5и 2,9 Гц; рС(6)Н); 3,91 и 3,92 (два синглета, две ); 5,53 двойной дуплет, и 2,6 Гц, С(5)Н); 5,64 (дуплет, ,0 Гц, С(2)Н); 6,29 дуплет, ,0 Гц, С-Н). . Масс-спектр: т/е 257, 0355 (, рассчитано для 257, 0358); m/e 215, 0253 (M-CHg,CO, рассчитано для CgH9NG4 215, 0252); m/e 156, 0119 (М-СН СО-СООСН, рассчитано для C HgNOjj 156, 0119). П р и м е р 5. Метил (2R, 5R)-З-метоксикарбонилметилен-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилат. Схема реакций: рГ- соосн, ОСН; Y COOCHj Hj COOCHj b COOCIlj COMHj а) 0,89 г метилпенициллииат-1-оксида растворяют в 18 мл толуола. К раствору добавляют 1,3 г сложного диметилового эфира глутиновой кислоты и получаемый раствор подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение k 4, Основной продукт очищают хроматографически, используя смесь бензола с этилацетатом. В результате получают 1,07 г ргаинилтио- 1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-1- 1-метоксикарбонил-2-пропенилЗ-азетицин-2-он-$-оксида. ИК-спектр (СНСЦ),,см-: 1770 ПМР-спектр (СОСЦ), 2,00 ( синглет, СН, 2,93 (двойной дуплет, ,О и 5,0 Гц, обС(З)Н); 3,0 (двой ной дуплет, 1 ,0 и 2,0 Гц, (3)Н) 3,88 (синглет, три CHjO); 5,00 (шиСООС(Н5)и один и рокий синглет к винилиденовых протонов}; 5,2 (широкий синглет, С(4)Н и один из винилиденовых протонов); 6,60 ,(синглет. COOClHj) б 1,07 г соединения, приготов/leHHoro в соответствии с 5а, растворяют в 19 мл дихлорметана и добавляют 0,19 мл ;триэтиламина. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 8 ч, и затем выпаривают „... .. дважды в вакууме из четыреххлористого углерода. Остаток включает чистый itp-винилтиo-C1-кapбoмeтoкcимeтил-2-метоксикарбонилЗ-1-11-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенилЗ-азетидин-2-он-5-оксид с количественным выходом ИК-спектр (СНОа) ( 775 1725. в) 1,07 г -винилтио-Е1-карбометок симетил-2-метоксикарбонилЗ-1- 1-меток сикарбонил-2-метил- 1-пропенилЗ-азетидин-2-OH-S-оксида, полученного в соответствии с 56, растворяют в 16,4 мл безводного диметилформамида и охлаждают до -20 С. К раствору добавляют трибромид фосфора (Оt мл) и смесь выдерживают при i перемешивании и охлаждении в течение 30 мин. Добавляют этилацетат и органическую фазу двукратно промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания ВТ вакууме получается 0,82 г ify-винилтио-1 1 -карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-1-| 1-метоксикарбонил-2--метил-1-пропенил -азетидин-2-она. ПМР-спектр (СОСЦ), О: 2,03 (син КГ глет, ЗН, Ч-2,26 (Ьинглет, 3H,ifWe; 3,32 (мультиплет, J и 5 Гц, 2Н, Н-3); 3,70-3,80 II (СН2 СООСН СН-СООСНз , С1: coodHj 5,50 (дуплет, дуплет, 5 Гц, Ь 5,97 (синглет, 1Н СН) г Раствор 0,820 г р-винилтио- .1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил3-1- LI -метокси карбонил-2-метил-1-пропенилЗ-азетидин-2-она, полученного в 5в, в 90 мл дихлорметана охлаждают до -78°С и поток озона в кислороде пропускают через этот раствор до тех пор, пока он не становится синим, Озонид восстанавливают путем взбалтывания органической фазы с раствором пиросульфита натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия и выпаривания в вакууме получают 0,510 г | -метоксикарбонилацетилтио-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-она. ПМР-спектр (СОС1з),(Г: 3,08 (двойной дуплет, и Н Гц, 1Н, Н (ЗЫ), 3,55 (двойной дуплет, 5 и l Гц, Ж, Н(6)Р); 3.70 (синглет, 2Н, . СНаССОСНз); 3,80 (синглет, ЗН, CH2COOИJ), синглет, ЗН, СОСООСН); 5,82 (.двойной дуплет, J 5 и Ц Гц, 1Н, С(ч)Н); д) К раствору 0,510 г -метоксикарбонилацетилтио-1-метоксиоксалоилазетидин-2-она, приготовленного в соответствии с 5г, в б7 мл метанола добавляют 2,7 г силйкагеля, получаемую смесь выдерживают при перемешивании 60 мин. После отфильтровывания нерастворимого вещества получают выпариванием остаток, содержащий 0,282 г -метоксикарбонипаце- тиятио-а8етидин-2-она;ПМР-спектр (CDCU),d: 3,67 (синглет, СН-СН2-СООС(Нз); 3,81 (синглет, CHiO); 5,35 (широкий синглет, С()Н). . 319 е) Раствор 0,63 г свежеприготовленного метилглиоксилата в k2 мл бен зола кипятят в аппарате Дина-Старка 30 мин. Добавляют 0,282 г -метокси- карбонилацетилтио-а1зетидин-2-она, приготовленного в соответствии с 5д, и смесь выдерживают при температуре кипения в течение 3 ч. После удаления на короткой хроматографической колонке избытка метилглиоксилата получают 0,155 г ijf -метоксикарбонил ацетилтио-1 - l-метоксикарбонил- 1-оксиметил3-азетидин-2-она. ПМР-спектр (CDClj).: 3,7б (син. глет, СО-СН-СООС(Нз) ); 3,90 и 3,9 (два синглета, два СН,0); 5,60 синглет 1 0(Н) 5,72 (широкий синглет, / СООССНз) с(Мн). ж) К раствору 0,155 г соединения, приготовленного в соответствии с 5е, в 2,3 мл безводного тетрагидрофурана охлажденному до О С, при перемешиваНИИ добавляют 0,036 мл пиридина и 0,032 мл тионилхлорида. Смесь перемешивают 30 мин, отфильтровывают нерастворимое вещество (хлоргидрат пиридина) и полученный раствс выпаривают в вакууме при 30 С. Остаток представляет собой -винилтио-С1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -1-t1-метOKсикарбонил-1-хлорметил З-азетидин-2-он/ в виде смеси его диастереоизомеров. ПМР-спектр (СОС1з),(Г : 3,-7б (синглет, СО-СН -СООС(Н,,); 3,90 и 3,9 (два синглета, два CHjO), 5,60 (сииглет i,f 0(И) 5,72 (широкий N СООС(Н5),, синглет, С(«)Н). 3 Раствор 0,140 г соединения, приготовленного в соответствии с 5ж, в 5,5 мл безводного тетрагидрофурана содержащий 0,025 мл пиридина и 0,1б7 г трифенилфосфина после осторожного нагревания выдерживают при комнатной температуре в течение 8 ч. После очистки на силикагеле получают 0,080 г +|,-метоксикарбонилацетилтио-1-11-метоксикарбонил-1-трифенил-фосфоранилиденметил -азетидин-2-она. ИК-спектр (СНС)),,,,, см : 175 (большой). 832 ПМР-спектр (CDCl),(f : 3,60 и 3,7 (два CHjO); 5,80 (широкий синглет, С(4)Н); 7,1-8,1 (мультиплет, 3 Ну группы). и) 0,080 г р метоксикарбонилацетилтио-1- 1-метокси карбонил-1-трифенилфосфоранилидекметил -азе(Тидин-2-она, приготовленного в соответствии с 5з, растворяют в 3 мл толуопа и выдерживают при 30 мин. Продукт очищают на короткой хроматографической колонке от окиси трифенилфосфина и получают 0,036 г смеси целевого соединения и его Z-изомера. Очистку основного компонента (Е-изомера) осуществляют методом тонкос/юйной хроматографии Е-изомер V Е-изомео ИК-спектр (СНСЦ),.. 1792, 1750, 1700. ПМР-спектр (CDC1, ),сГ: 3,31 (двойной дуплет,j 16,5 и 4,0 Гц,С(6)Н); 3,86 (двойной дуплет,J 1б,5 и 2,0 Гц, (8)Н); 3,91 и 3,92 (два сингле| две CHjO); 5,53 (двойной дуплет, 2,0 Гц, С(5)Н); 5,6 (дуплет, ,0 Гц С(2)Н); 6,29 , (дуплет, ,0 Гц, С-Н). Масс-спектр: т/е 257, 03б5 (Н, рассчитано для 257,03); т/е 215, 0253 (М-СН,.,СО, рассчитано для СвНдМ04 215, 0252); т/е 156, 0119 (М-СН/2.СО-СООСНз, рассчитано для . 156, 0119). П р и м е р 6. Бензил (2R, 5)-Е-3-метокси карбонилметилён-7-оксо-4-тиа-1-азабициклоСЗ,2,0)гептан-2-карбоксилат.. р - сооснз «-Nypphj coo(JH2-/O СООСИ5 н соосн о,120 г itft-метоксикарбонилацетилтио-1-Г1-бензилоксикарбонил-1-триенилфосфоранилиденметилЗ-азетидин-2-она, приготовленного в соответствии с пунктами а-и из 0, г меилпенициллинат-1-оксида и бензилглиоксилата вместо метилглиоксилата растворяют в i мл толуола и нагревают в течение 60 мин при 100°С. Получаемое требуемого соединение очищают от POPhj, пропуская его через короткую хроматографическую колонку, в результате чего получается O.OtO г чистого конечного продукта. ПМР-спектр {CDCl5),f: 3,22 (двойной дуплет, Гц, 16 Гц, 1Н, H-6(J), 3,7 двойной дуплет, 7 и

СООСНз

сЙГ

0 Тг ооснз-ЧО

о а)Ди-изобутилалюмогидрид (2 экви валента из 1,2 М раствора в толуоле) по каплям добавляют к раствору бензил (2R, 5R)- Е-3-метоксикарбонилметилен-7-оксо-2-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилата (00 мг приготовленного в соответствии с примером 6, но используя 2,3 г метилпенициллинат-1-оксида, в сухом тетрагидрофуране (25 мл) при в атмосфере азота. Смесь перемешивают 1 ч, дают ей возможность принят комнатную температуру и обрабатывают водной соляной кислотой. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Целевой продукт в количестве 60 мг получают очисткой на силикагельной хроматографической колонке, используя в качестве элюирующей жидкости смесь дихлорметана и этилццетата (80:20). ИК-спектр, V 1795, . б)60 мг бензил(2 R, 5 R)-E-3(р) -оксиэтилиден)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилата растворяют в 10 мл этилацетата, добавляют 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 мг 5% палладия на угле; смесь перемешивают (при подаче водорода в течение 30 мин. Водную фазу .дважды промывают этилацетатом, подкисляют 10%-ным вод 9

CHjOH

н

О

CHgOH

н соон 83 16 Гц, 1Н, H-6oL); 3,77 (синглет, ЗН, ); 5,18.(синглет, 2Н, ); 5,36 (двойной дуплет, т и 2 Гц, 1Н, Н-5); 5,51 (дуплет ,5 Гц, 1Н, Н-2); 6,12 (дуплет, 1 1,5 Гц, 1Н СН); 7,33 (мультиплет, 5Н, Ph). П р и м е р 7. Бензил (2R, 5К) -Е-ЗСр-оксиэтилиден -7-оксо-«-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоно за я кислота ным раствором лимонной кислоты и дважы экстрагируют хлористым метиленом. После сушки над сульфатом натрия и выпаривания растворителя получают 22 мг целевого продукта.ИК-спектр, 1 1795, 1б95. Формула изобретения 1. Способ получения производных 7-оксо- -тиа-1-азабицикло(3,2,0)гёптана общей формулы 1 |2 j 0 Ir COOBj где R - атом водорода, алкил с 1-5 атомами углерода, трихлорэтил, бензил, И-нитробензил или дифёнилметил; RZ или -COOR, где R - алкил с 1-5 атомами углерода, о т л и:,ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы. М. o - V-СООЕ4где Вд - алкил с 1-5 атомами углерода, подвергают взаимодействию с алленовым соединением общей формулы III R,OOd-CH(} CH-COObx n где R имеет указанные значения, в толуоле или бензоле при температуре кипения с обратным холодильником, об разующееся соединение общей форму-;, лы JV„ СлС, 0.fxS(IOOR5 и COOR. где RI и R имеют указанные значени подвергают изомеризации в дихлорметане, образующееся соединение общей формулы у О , соов где К- и R имеют указанные значени подвергают озонированию при темпера туре от -20 до в дихлорметане образующееся соединение общей форму лыУ1. x v COORj 1 COOR, где R- и R имеют указанные значени восстанавливают трехбромисгым фосфо ром при -40°С в диметилформамиде, образующееся соединение общей формулы VII , dOOR где R и R4 имеют указанные значени подвергают гидролизу в присутствии силикагеля, образующееся соединение общей формулы Vtll rfY (JOORj Л Н. COOlls 9 . де R имеет указанные значения, подвергают конденсации с соединением формулы IX СНО- СООВ5 где Rf - низший алкил, трихлорэтил, бензил, п-нитробензил или дифенилмег тил, в бензоле при температуре кипения с обратным холодильником, образующееся соединение общей формулы X Т СООЕз COOBs где R и RC имеют указанные значения, подвергают хлорированию хлористым тионилом в присутствии пиридина при , образующееся соединение общей формулы XI I СООН 5 COOK 5 где R и Rg имеют указанные значения, конденсируют с трифенилфосфином при в присутствии пиридина, образующееся соединение общей формулы XII ГТ 0 ypPhScoO ypPhs COORj COOK 5 где Rj и Rj имеют указанные значения и Ph - фенил, озонируют в присутствии трифторуксусной кислоты при температуре от -20 до , образую щееся соединение общей формулы XIII гГТ .. СООЕс где RO, Ph имеют указанные значения, подвергают циклизации путем нагревания при 100-120 С в толуоле и, в случае необходимости, целевой продукт, где R-2. - -COOR, переводят в целевой продукт, где Ra.- , восстановлением и/или целевой проукт, где R имеет указанные для R 5 значения, подвергают гидролизу для получения целевого продукта, где R/f - атом водорода.

2„ Способ получения производных где 7-ок со- -тиа-1-азабицикло( 3,2, о) гептана общей формулы I где RJ - атом водорода, алкил с 1 атомами углерода, трихлорэтил, бе зил, И-нитробензил или дифенилмеRj.- или -COORj, где тил; 1-5 атомами углерода, алкил с ю 1Д и и с я тем, что л и ч а общей формулы II динение О CHj ГТ И -СООВ4 где R -алкил с 1-5 атомами углеро подвергают взаимодействию с аллен вым соединением общей формулы III (5Н-СООВз где R« имее указанные значения, толуоле или бензоле при температу кипения с обратным холодильником, образующееся соединение общей фор лы IV XX .од Н сое где R и R имеют указанные значе подвергают изомеризации в дихлорметане, образующееся соединение о щей формулы V Р Цр соовз 0 f COOEs СООЕ4 -где R и R имеют указанные значе подвергают озонированию при темпе туре от -20 до в дихлормета образующееся соединение общей фор лы VI COOBj (loi , -СООВз СООВ4

Rg И R. имеют указанные значения, восстанавливают трехбромйстым фос-20 С

фором при -20С в димётилформамиде, образующееся соединение общей форму гГТ COOBj СООКз соов где R и R4. имеют указанные значения, подвергают гидролизу в присутствии силикагеля, образующееся соединение общей формулы у III rr Y COORj Н где К имеет указанные значения, подвергают конденсации с соединением бщей формулы IX CHO-COOBg - низший алкил, трихлорэтил, где R h-иитробензил или дифенилбензил, метил , в бензоле при температуре ки: обратным холодильником, обпенияразующееся соединение общей формулы X , Q COOKj где R и Rg. имеют указанные значения, подвергают хлорированию, .хлористым тионилом в присутствии пиридина при , образующееся соединение общей форму/ы XI Q ЯуС1 СООВ5 (JOOB5 где RJ и Rg. имеют указанные значения, озонируют при температуре от -20 до-yS C, образующееся соединение; общей формулы Х1У rf где R и Ry имеют указанные значения, конденсируют с трифенилфосфином при комнатной температуре в присутствии пиридина, образующееся соединение общей формулы ХШ где Rj и R имеют указанные значения и Ph - фенил,,подвергают цикли зации путем нагревания при 100-120 в инертном растворителе, предпочтительно толуоле, и, в случае необходимости , целевой продукт, где RJ. - -COORj, переводят в целевой п дукт, где , восстановлением и/или целевой прддукт, где RJ имеет указанные для R значения, подвергают гидролизу для получения целевого продукта,ггде R - атом водорода. 3. Способ получения производных 7 оксо- -тиа-1 -азабици кло (3,2,0) ге танй общей формулы I .0 (ЗООВд где R - атом водорода, алкил с 1атомами углерода, трихлорэти% бен зил,нитробензил или дифенилметил R - -CHiOH или -COORj, где R - а .кил с 1-5 атомами углерода, о т ли чающийся тем, что соед нение общей формулы fl , о 1Г--СООВ4 , где Rд - алкил с 1-5 атомами углерода, подвергают взаимодействию с алленовым соединением общей формулы iU R500C-CH C CH COORj где RI имеет указанные значения, в толуоле или бензоле при температуре кипения с обратным холодильником, образующееся соединение общей фориулы IV

1-j lf «OOR5

Лооок,

Н COOR4

.$.

nt

dOOR:

- YOH iOORj

0 COORs где RJ и R имеют указанные значения, подвергают изомеризации в дихлорметане, образующееся соединение общей формулы у О , ,у1с„ где R и R имеют указанные значения, подвергают озонированию при температуре от -20 до . в дихлорметане, образующееся соединение общей формулы VI сГТ /X У ЧСООК COOR4 где Rj .и R. имеют указанные значения, восстанавливают трехбромистым фосфором при в диметилформамиде, образующееся соединение общей формулы УИ SvX(500B. Dni СООВ где R и RA имеют указанные значения, подвергают гидролизу в присутствии силикагеля, образующееся соединение общей формулы YIII Р $ЧХ СООК5 н со .ИЛ/ЛТ где R-J имеет указанные значения, подвергают конденсаций с соединением формулы IX CHO-O-OOBj где R - низший алкил, трихлорэтил, бензил,И-нитробензил или {дифенил-метил, в бензоле при температуре кипения с обратным холодильником, образующееся соединение формулы X

1

Где R и R5- имеют указанные эначейия, озонируют при температуре от -2Q ,до -78°С, образующееся соединение общей формулы XV

COOK:

- уои

0 где R и R имеют указанные значения, подвергают хлорированию хлорис тым тионилом в присутствии пиридина при , образующееся соединение общей формулы XIV ,COOKg где R и Rс-имеют указанные значени конденсируют с трифенилфосфином при комнатной температуре в присутствии пиридина, образующееся соединение о щей формулы ХШ. где R и Rg- имеют указанные значени и Ph - фенил, подвергают циклизации путем нагревания при 100-120 С в инертном растворителе, предпочтител но толуоле, и, в случае необходимост целевой продукт, где R - -COORj, переводят в целевой продукт, где , восстановлением и/или целевой продукт, где R имеет указанные для RC значения, подвергают гидролизу для получения целевого продукта, где R - атом водорода. k. Способ получения производных 7-оксо-Д-тиа-1-азабицикло(,0)геп тана общей формулы I r-rV м жг Л лт1 (ooBi где R - атом водорода, алкил с 1-5 атомами углерода, трйхлорэтил, бензил, и-нитробензил или дифенилметил Rj.CHjOH или -COOR,, где R - ал кил с J-5 атомами углерода, о т л

942598«2

чающийся тем, что соединение общей формулы II

p-Vогде R - алкил с 1-5 атомами угперода, подвергают взаимодействию с алленовым соединением общей формулы Ш мое- СН С СИ - COOR- , где R имеет указанные значения, при температуре кипения с обратным холодильником в толуоле или бензоле, образующееся соединение общей формулы W (-Г-Цр оов, где R и R. имеют указанные значения, подвергают изомеризации в дихлорметане, образующееся соединение о6щей формулы Y S-.«oB, Y JOORs COOR где R и R имеют указанные значения, подвергают озонированию при температуре от -20 до в дихлорметане, образующееся соединение общей формулы Y1 .Lu. . Г CoORj где Rj или R имеют казанные значения, восстанавливают трехбромистым фосфором при в диметилформамиде, образующееся соединение общей формулы yit У N;o( где R-j и 4 указанные значения, подвергают гидролизу в присут 3

ствии силикагеля, образующееся динение общей формулы YIU

СООКч где R имеет указанные значения, озонируют при температуре от -20 до , образующееся соединение об- ю |дёй формулы ХУ1 rfT СООВз где R3 имеет указанные значения, подвергают конденсации с соединением общей форм-улы IX CHO-COOR5 где Rg- - низший алкил, трихлорэтил, бензил, И-нитробензил или дифенилметил, в бензоле при температуре кипения с обратным холодильником, образующееся соединение общей формулы XV - o--V«S COOK 5 Ra и R,- имеют указанные Аначегдеподвергают хлорированию хлорисния, в присутствии пиридина тым тионилом при , образующееся соединение общей формулы ХУ S г 5 - соо:кз -Nycio где Ra и R имеют указанные значе- Q ния, конденсируют с трифенилфосфином при комнатной температуре в присутствии пиридина, образующееся соединение общей формулы ХШ ,, COOEj Rj и R5-имеют указанные значеи Ph - фенил, подвергают циклизации путем нагревания при 100-120 С в инертном растворителе, предпочтительно толуоле, и, в случае необходимости, целевой продукт, где R,j -COOR, переводят в целевой продукт, где RO -СН2РН, восстановлением , и/или целевой продукт, где R - име ет указанные для Ryзначения, подвер9 25981,ц.

Гают гидролизу для получения целевого продукта, где R - атом водорода.

5. Способ получения производных S 7-оксо-| -4-иа-1 -азабицикло (3,2,0) гептана общей формулы 1 где атом зил, кил ли дине где да, лено где темп лоди обра мулы где ния, хлор обще где ния, фосф де, форм CUt W lp COORi R;| - атом водорода, алкил с 1-5 ами углерода, трихлорэтил, бен -нитробензил или дифенилметил; -СН2.0Н или -COORo,; где R - алс 1-5 атомами углерода, о,т чающийся тем, что соение общей формулы II О .$vx«ttv fT рсн .3 , м О П СООКф RJ - алкил с 1-5 атомами углероподвергают взаимодействию с алвым соединением общей формулы Ш -СН-С -CH-COOR j R имеет указанные значения, при ературе кипения с обратным хольником в толуоле или бензоле, зующееся соединение общей форIVcf;C°™ OOR4 R и R имеют указанные значеподвергают изомеризации в диметане, образующееся соединение й формулы V , Ш, COOR4 R и R j имеют указанные значетрехбромистымвосстанавливают lO ором при а диметилформамиобразующееся соединение общейулы XV (1 ( СООВ где Я и R имеют указанные значения, подвергают озонированию при те пературе от - 20 до - 78 С в дихлор метане, образующееся соединение об щей формулы Хуш V JooBs о Д COOR где Яз и указанные значе.ния, подвергают гидролизу в присутствии силикагеля, образующееся сое динение общей формулы XYI l-f :,-НО где R, MMeisT указанные значения, подвергают конденсации с соединени ем общей формулы IX CHO-COORy, где Rp - низший алкил, трихлорэтил бензил, И-нитробензил или дифенилметил, в бензоле при температуре к пения с обратным холодильником, об разующееся соединение общей формулы XV pY Y ioo«3 о Y° COOBj где Я и Rj имеют указанные значения, подвергают хлорированию хлори тым тионилом в присутствии пиридина при , образующееся соединение общей формулы , o--Vei COORg где R и Rj имеют указанные значения, конденсируют с трифенилфосфином при комнатной температуре в присутствии пиридина, образующееся сбег динение общей формулы XBI VPBftj СООВ; где Rg и R имеют указанные значения и Ph - фенил, подвергают циклизации путем нагревания при 100-120 С в инертном растворителе, предпочтительно пиридине, и в случае необходимости, целевой продукт, где Rj. -COORg, переводят в целевой продукт, где Ra. - -СН,ОН, восстановлением и/или целевой {продукт , где R имеет указанные для Ry значения, подвергают гидролизу для получения целевого продукта, где R атом водорода. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР V 645583, кл. С 07 О 498/04, 1976.