вая кислота, а промежуточные продукты получают с высоким выходом.
Цель достигается тем, что получают соединения 7|3-аминоцефем-3-ол-4-карбоновой кислоты общей формулы I
g R.HMгде Ri - водород, феноксиацетил, фенилацетил, а-г/зег-бутилоксикарбонилами«о-афепилацетил, а-фенилглицил, 5-бензоиламино-5 - дифенилметоксикарбонплвалерил, а-грег-бутилоксикарбопиламино - сх-(2-тиенил)-ацетил, сс-грег-бутилоксикарбониламипо-а-(1,4 - циклогексадиенил) - ацетил, аамино-а - (1,4-циклогексадиенил) - ацетил, а-грег-бутилокси«арбониламино - а-(4-оксифенил) - ацетил, а-трег-бутилокеикарбопиламино - (4-изотиазолил)-ацетил;
Кг - водород, метил, 2,2,2-трИ:ХЛОрэтил, бензил, «-нитробензил или дифенилметил;
Rs - водород, С1 4-алкил, бензил, дифепилметил,
пзнктиром обозначена связь в положениях 2, 3 или 3, 4,
или их солей в виде смеси изомеров 2и 3-цефем или отдельных изомеров, способом, заключающимся в том, что соединение общей формулы II
S-T
-СИз
-1, IR,
Со OR.
где RI имеет вышеуказанное значение, за исключением водорода;
Rj имеет выщеуказанное значение, кроме водорода, или OR2 заменено атомом галогена;
iRs имеет выщеуказанные зиачения, кроме водорода, или триметилсилил;
Y - га-толуолсульфонил, п-нитробензолсульфонил, о- или я-метоксибензолсульфонил, бензолсульфонил или бепзтиазол-2-илтио,
обрабатывают 1,5 - диазабицикло - (5,4,0)ундец-5-еном, триэтиламином или тетраметилгуанидином в безводном органическом растворителе при температуре от О до +50°С, с последующим снятием защитных грунн, если это необходимо, и выделением продуктов в свободном виде, или в виде соли, или в виде смеси изомерных 2- и 3цефем соединений, или в виде отдельных изомерОВ.
Соли соединений можно получить общеизвестным образом. Так, например, соли соединений с кислыми группами можно образовать путем обработки металлическими соединениями, например солями щелочных металлов подходящих карбоновых
кислот,например натриевой солью а-этилкапроновой кислоты, или аммиаком, или подходящим органическим амином, причем применяют преимущественно стехиометрические количества или только незначительный избыток солеобразующего средства.
Внутренние .соли соединений формулы I, содержащие солеобразующую аминогруппу и свободную карбоксильную группу, можно
образовать, например, путем нейтрализации солей (солей с кислотами), до изоэ;1ектричсской точки слабыми основаниями или путем обработки жидкими ионообменниками.
Соли можно перевести известным образом в свободные соединения, соли металлов п аммониевые соли обработкой нодходящиМИ кислотами, а соли .с кислотами обработкой подходящим основным средством.
Полученные смеси изомеров разделять известными приемами на отдельные изомеры, смеси диастереомерных изомеров, например, путем фракционированиой кристаллизации, адсорбционной хроматографии (колонкой хроматографии или тонкослойной хроматографии) или других подходящих способов разделения. Полученные рацематы можно разделять известным образом на антиноды, после введения подходящих солеобразующих группировок путем образования смеси диастереомерных солей с оптически активным-и солеобразующими средствами, разделения этой смеси на диастереомерные соли и превращения
этих солей в свободные соединения, или путем фракционированной кристаллизации из оптически активных растворителей.
Пример 1. Раствор 279 мг дифенилметилового эфира (я-толуолсульфон.илтио)-3 - феноксиацетамидо-2-ок1Соацетидин1 - - оксикротоновойкислоты
(0,428 ммоль) в 4 мл хлороформа и 1 мл гексаметилдисилазана нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником, выпаривают в вакууме, а маслянистый остаток высущивают в высоком вакууме в течение 1 ч. Силилированный сырой продукт состоит из дифенилметилэфира (л-толуолсульфонилтио)-3 - феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин-1-ил - 3-триметилсилилоксикротоновой кислоты и соответствующего дифенилметилового эфира изокротоновой кислоты.
Полученный сырой продукт раство:ряют в 3 мл сухого хлороформа, охлаждают до
0°С и в атмосфере азота, при перемещивании прибавляют 0,069 мл (0,47 ммоль) 1,5-диазабиЦикло - (5,4,0)-ундец-5-ена. Через 1 ч продолжения реакции прибавляют к раствору 0,3 мл уксусной кислоты и разбавляют хлороформом. Хлороформный раствор промывают разбавленной серной кислотой, водой и разбавленным раствором бикарбоната натрия. Водные фазы экстрагируют хлороформом, соединенные органические фазы высущивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Получают сырой дифенилметиловый эфир 7р-феноксиацетамидо - З-метоксицеф-З-ем-4 - карбоновой кислоты.
Значение Rt 0,13 (силикагель, толуол- этил ацетат 3:1).
Полученный сырой продукт растворяют в метаноле и при 0°С прибавляют избыток эфирного раствора диазометана. Через 5 мин продолжения реакции раствор полностью концентрируют, а маслянистый остаток хроматографируют на толстых силикагельных плитах (толуол-этилацетат 3:1). Силикагель при значении Ri 0,19 экстрагируют уксусным эфиром и получают сложный дифенилметиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3 - метоксицеф-3-ем - 4-карбоновой кислоты; т. пл. 120°С (из эфира). ИК-спектр (в CHCCla): 3310, 1775, 1770, 1690, 1600-Ч
Пример 2. К раствору из 301 мг (0,462 ммоль) дифенилметилового эфира (п - толуолсульфонилтио) - 3-феноксиацетамидо-2- оксоацетидин-1-ил - 3-оксикротоновой кислоты в 3 мл 1,2 диметоксиэтана прибавляют в атмосфере азота 0,12 млбистриметилсилилацетамида
(0,508 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор полностью концентрируют, а маслянистый остаток высушивают в течение 1 ч в высоком вакууме. Силилированный сырой продукт растворяют в 3 мл сухого 1,2-диметоксиэтапа и после охлаждения до 0°С прибавляют 0,075 мл (0,508 ммоль) 1,5-диазабицикло - (5,4,0)-ундец-5-ена. Спустя 6 ч при 0°С в атмосфере азота прибавляют 0,3 мл уксусной кислоты и разбавляют хлористым метиленом. Хлоридный метиленовый раствор промывают разбавленной серной кислотой, водой и разбавленным раствором бикарбоната. Водные фазы экстрагируют хлористым метиленом, соединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и высушивают в высоком вакууме. Получают сырой дифенилметиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3-оксицеф - З-ем-4 - карбоновой кислоты.
К раствору сырого продукта в хлороформе прибавляют при 0°С избыток эфирного раствора диазометана и выдерживают 5 минут при температуре 0°С. После этого полностью концентрируют, а остаток хроматографируют на силикагеле аналогично примеру 2.
Получают дифенилметиловый эфир 7рфенокси1ацетамидо-3 - метоксицеф - З-ем-4карбоновой кислоты.
Значение Rf 0,19 (силикагель; толуол - уксусный эфир 3: 1); т. пл. 120°С (из эфира).
ИК-спектр (в СНС1з): 3310, 1775, 1710, 1690, 1600 см-1.
Пример 3. А. К раствору из 100 мг (0,15 ммоль) изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира (л-толуолсульфонилтио)-3 - феноксиацетамидо - 2оксоацетидин - 1-ил -3-метоксикротоновой кислоты и соответствующего эфира изокротоновой кислоты в 4 мл сухого 1,2-диметоксиэтана при перемешивании в атмосфере азота прибавляют 0,045 мл (0,3 ммоль) 1,5-диазобпцикло - (5,4,0)-ундсц-5-ена, раствор перемешивают в атмосфере азота при коМ(Натной температуре в течение 40 мин, затем охлаждают льдом и прибавляют 0,1 мл уксусной кислоты. Разбавленный хлористым метиленом раствор промывают подряд разбавленной серной кислотой, водой п разбавленным раствором бикарбоната. Водные фазы экстрагируют хлористым метиленом. Соединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия, концентрируют и в высоком вакууме освобождают полностью от растворителя. Маслянистый остаток хроматографируют на толстых силикагелевых плитах (растворитель толуол-уксусный эфир 3:1, однократное проявление). Обе зоны при значении Ri 0,19 и 0,4 экстрагируют вместе с уксусным эфиром, и полученный раствор полностью концентрируют. Получают маслянистый продукт, состоящий з Дифоиилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицефЗ-ем-4-карбоновой кислоты и изомерного дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-З-метоксицеф-2 - ем-4 - карбоновой кислоты в соотношении 1 : 4.
Значение Rf 0,14 и 0,32 (силикагель, толуол-этилацетат 3:1).
ИК-спектр (в СНС1з): 3400. 3310, 1785, 1770, 1750, 1710, 1690, 1630, 1600 см-.
Б. Соотношение полученных цсф-2-ем- и цеф-3-емпроизводных зависит, например, от применяемого при циклизации растворителя, от концентрации исходного материала и 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена, а также от продолжения реакции.
В таблице приведены некоторые реакции, которые осуществляли аналогично вышеописанному примеру, применяя по 100 мг изомерной смеси, состоящей из приблизительно 95% дифенилметилового эфира (п-толуолсульфонилтио) - 3 - феиокеиацетамидо-2-оксоацетиди1Н - 1-ил -3-метоксиизокротоиовой кислоты и приблизительно 5% соответствующего производного кротоновой кислоты. Продолжительность реакции составляла по 20 мин, а переработку нроводят так же. Состав исходного и получеиного вещества дан в таблице.
П р и м е р 4. Полученный аналогично примеру 3,Б раствор из 300 мг (0,45 ммоль) кристаллизованный изомерной смеси, состоящий из дифенилметилового эфира 2-{4(и-толуолсульфонилтио) - 3-фенОкацетамидо-2-оксоацетидин - - метокси«ротоновой кислоты и соответствующего эфира изокротоновой кислоты в 4 мл сухого 1,2диметоксиэтана иеремешивают при комнатной температуре в атмосфере азота с 0,134 мл (0,9 ммоль) 1,5-диазабицикло(5,4,0)-ундец-5-ена. Через 40 мин раствор охлаждают до 0°С и прибавляют 0,4 мл уксусной кислоты, затем 180мг (1,36 ммоль) 85%-ной и-хлорпербензойной кислоты; перемещивают в атмосфере азота в течение 10 миН при 0°С; разбавляют хлороформом и промывают разбавленной серной кислотой, тиосульфатом натрия, водой и разбавленным растваром бикарбоната натрия. Водные фазы экстрагируют хлороформом, соединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и в высоком вакууме освобождают от растворителя. Полученный сырой продукт разделяют на толстых силикагелевых плитах (растворитель уксусный эфир) с однократным проявлением. Силикагель зоны при зпачении Rf 0,51 экстрагируют уксусным эфиром, полученный раствор концентрируют, а остаток высущивают в высоком вакууме. Получают 1|3-01кись дифенилметилого эфира 7р-фенок€иацетамидо-3метокеицеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в виде маслянистого остатка, который кристаллизуют из хлористого метилена - пентана; т. пл. 115-120°С.
Посредством экстрагирования силикагеля зоны при значении Rt 0,22 уксусным эфиром, коицентрированием раствора на ротор}юм испарителе и высупдиванием маслянистого остатка получают 1а-о-кись дифеиилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3 - метоксицеф-3-емкарбоновой кислг)ты; т. пл. 175-180°С (из хлороформа).
Такие же соединения можно получить согласно нижеприведенным примерам пунктов А и Б.
А. Раствор из 24,7 мг (36 ммоль) полученной согласно примеру 3,Б кристаллизованной изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира (п-толуолсульфонилтио) - З-феноксиацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил - 3 - метоксикротоновой кислоты и соответствующего эфира изокротоновой кислоты в 247 мл сухого 1,2-диметоксиэтана перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре с 8,22 мл (54 ммоль) 1,5-диазабицикло-5,4,0)-ундец5-ена. По истечении 40 мин раствор охлаждают до 0°С и прибавляют 3,73 мл муравьиной кислоты и 37,0 мл (108 ммоль) пермуравьиной кислоты (полученной из 33 мл 30%-ного пергидроля и 100 мл муравьиной кислоты). Раствор перемешивают в атмосфере азота при 0°С в течение 10 мин, разбавляют хлороформом и разбавленной серной кислотой - тиосульфатом натрия, водой и разбавленным раствором бикарбоната натрия. Водные фазы экстрагируют хлороформом, соеди-невные органические
фазы высущивают сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и в высоком вакууме освобождают от растворителя. Полученный сырой продукт кристаллизуют из хлористого метилена-пентана и получают
lp-окись дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетатамидо - 3-метоксицеф - 3-ем - 4карбоновой кислоты; т. пл. 115-120°С.
Б. Полученный согласно примеру 3,Б раствор из 1,5 г (2,19 ммоль) кристаллизованной изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира (п-толуолсул фо;1илтио) - 3 - феноксиацетамидо - 2оксоацетидин-1 - - метоксикротоновой кислоты и соответствующего эфира изокротоновой кислоты в 7,5 мл сухого 1,2-диметоксиэтана, перемещивают при комнатной температуре в атмосфере азота с 0,43 мл (2,84 ммоль) 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена. Через 40 мин раствор охлаждают до 0°С и прибавляют 0,375 мл (6,55 ммоль) уксусной кислоты и 0,667 мл (4,8 ммоль) 7,2-н-перуксусной кислоты. Раствор перемещивают в атмосфере азота при 0°С в течение 20 мин и прибавляют
0,24 мл раствора бисульфита натрия (20%-ного). При интенсивном перемещивании к реакционному раствору прибавляют 22,5 мл воды. При этом выкристаллизовывается смесь из 1а- и 1р-окиси дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-З-ем-4 - карбоновой кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высущивают в высоком вакууме. В. К суспензии из 98,8 г (144 ммоль)
дифенилметилового эфира (л-толуолсульфонилтио)-3 - феноксиацетамидо - 2оксоацетидин - - метоксиизокротоновой кислоты в 988 мл 1,2-диметоксиэтана прибавляют при перемещивании в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 мин 32,9 мл (216 ммоль) 1,5-диазабицикло-(5,4,0) - ундец-5-ена. Полученный прозрачный раствор продолжают перемешивать 25 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до 0°С, одновремен9
но прибавляя 14,9 мл (395 му.оль) му|равьнной кислоты и после охлаждения до -20°С прибавляют по каг;;ям 149 мл смеси из 66 мл пергидрола (- 30%-кого) и 134 мл муравьиной кислоты (432 ммоль Н2О2). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 0°С и прибавляют 37 г тиосульфата натрия, растворенного в 500 мл воды. В течение 1 ч при прибавляют приблизительно 300 мл воды. После неремешквания в течение 2-3 ч при 5°С образовавшийся кристаллический осадок, состоящий из lPj-окиси дифенилметилового эфира 7|3-фен0ксиацета-мидо-3-мстокси - цеф-3е.м-4-карбоновой кислоты, отфильтровывают, промывают холодной водой (3°С) и диэтиловым эфиром и высушивают в высоком вакууме хлористым кальцием.
К фильтрату при интенсивном перемешивании при 5°С прибавляют 7 л воды. Образовавшийся сначала маслянистый осадок, затвердевающий при выдерживании в течение ночи и состоящий преимущественно из 1а-окиср1 дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо - 3-метокс:щеф-3 - ем-4-карбоновой кислоты, отфильтровывают, промывают ледя:Ной водой и высушивают в высоком вакууме хлористым кальцием.
Г. 34,35 г (50 ммоль) дифенилметилового эфира (и-толуолсульфонилтио)-3феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин - 1-ил 3-метоксиизокротоновой кислоты суспендируют при 20°С в атмосфере азота в 340 мл тетрагидрофурана (большей частью растворяется). Прибавляют быстро 11,4 мл (75 ммоль) 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундец5-ена, раетвор пере.мешивают 15 мин при 20°С, затем прибавляют 1,9мл (30,2 ммоль) ледяной кислоты и концентрируют в вакууме при 30°С досуха. Коричневый вспенившийся остаток растворяют в 130 мл хлористого метилена и промывают подряд 60 мл воды, 30 мл 0,5-н. соляной кислоты, 30 мл воды, 30 мл раствором 1 М NaHCOs и 30мл воды. Водные фазы экстрагируют два раза по 10 мл хлористого метилена.
Соединенные, невысушенкые фазы хлористого метилена охлаждают до -10°С и медленно прибавляют 7,0 мл перуксусной кислоты - уксусной кислоты, содержащей 50 ммоль перуксусной кислоты, П1ри этом температура повыщается до +10°С.
После 15 мин перемешивания при О-5°С избыточную перкислоту удаляют водным тиосульфатом натрия. Водную фазу отделяют и промывают небольшим количеством хлористого метилена. После высушивания раствора сульфатом магния концентрируют его в вакууме. Светло-желтый остаток, состоящий из смеси из 1-оксиднфенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф - З-ем-4-карбоновой кислоты и 1-окиси дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо - З-метоксицеф-2-ем4-карбоновой кислотьт в соотнощении при10
близительно 2:1, растворяют в 120 мл мокоглима ири комнатной температуре, затем пр1:бавляют 30 мл воды, причем сначала выкристаллизовывается 1р-окись дифенилметилового эфира 7р-фенилацетамидо-3метоксицеф-3-емкарбоновой кислоты. Густую кристаллическую смесь сначала перемещивают 0,5 ч, затем в течение приблизите„тьно 5 ч ири комнатной температуре, при
перемешивании прибавляют 150 мл воды, причем также выкристаллизовывается соответствуюи1,ая la-окись. После перемещ 1вания 17 ч охлаждаю.т в течение 1 ч в ледяной бане, фильтруют, затем остаток промывают небольшим количеством охлажденного моноглима - воды 1 : 1,5.
Кристаллы высуи1ивают в высоком вакууме в течение 16 ч над PsOg. Получают 1|3окись дифенилметилового эф-ра 7Р)-фсн т;сиацетамидо - 3-метоксицеф-З-ем - 4-карбоновой кислоты с примесью соответствующей la-окиси.
Пример 6. К раствору из 0,697 г
(1,0 ммоль) изомерной смееи, состоящей из дифенилметилового эфира (бензтиазол-2 - илдитио) - 3 - феноксиацетамидо-2океоацетидин-1-ил - 3 - метоксикрото} 0вой кислоты и соответствующему дифенилэтиловому эфиру изокротоиовой кислоты в 4 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют раствор из 0,228 г (1,5 ммоль) 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь неремещивают в течение
40 мин при комнатной температуре, разбавляют 200 мл бензола и промывают подряд разбавленной соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и водой. Органическую фазу высущивают сульфатом натрия, а растворитель удаляют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на 30 г промытого кислотой еиликагеля. Элюируют толуолом - уксусным эфиром (7:1) сначала 2-меркаптобензтиазол, затем получают
дифенилметиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-2-ем-4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (в СНзСЬ): 5,60. 5,74, 5.90, 8,28 мк.
Полученный сложный эфир мо 1-:ио переводить в свободные соли следуюгцим способом.
А. Смесь из 53 мг (0,1 ммоль) дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-З-ем-4 - карбоиовой кислоты, 0,07 мл трифторуксусной кислоты. 0.06 мл анизола и 0,5 мл хлори,стого метилена перемешивают в течение 15 ч при 0°С. Смесь разбавляют 5 мл пентана - диэтилового
эфира (3:1) и интенсивно взбалтывают. Выпавшую белую аморфную 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф - 2-ем-4а-карбоновую кислоту отфильтровывают и промывают пентаном-диэтиловым эфиром (3:1).
ИК-спектр. (Г.): 5.60; 5,90; 8,27 мк.
11
Пример 7. Аналогично иримеру 4 из 200 мг (0,307 ммоль) изомерной смеси, состояи1ей из 2,2,2-трнхлорэтилового эфира (л-толуолсульфопилтио) - 3 - феноксиацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил -3-метоксикротоновой кислоты и соответствующего 2,2,2-трихлорЗ)тиловогс эфира изокротоновой кислоты и 0,09 мл (0,6 ммоль) 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундец - 5-ена, неремешивая в теченне 30 мин при комнатной темиературе в 3 мл 1,2-диметоксана, нолучают изомерную смесь, состоящую из 2,2,2трихлорэтилового эфира 7р-феноксиацетамидо - 3-метоксицеф-2-ем-4 - карбоновой кислоты и 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7рфсноксиацетамидо - 3 - метоксицеф-3 - ем-4карбоновой кислоты (в соотнощении приблизительно 1:1). Значение Rf 0,36 или 0,18 (силикагсль, толуол-этилацетат 3:1).
Пример 8. К раствору из 100 мг (0,146 ммоль) дифенилметилового эфира (бснзтиазол-2-илдитио) - 3 - феноксиа нотами до -2-оксо;:1;СТ :Д1П- -1-1ич -3-оксикротоновой кислоты в 2 мл сухого хлористого метилена прибавляют при 0°С 0,02 мл (0,16 ммоль) триметиленхлорсилаиа. К этому раствору прибавляют в атмосфере азота и ири пере.мещиваиии 0,0477 мл (0,32 ммоль) 1,2-диазобицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена и продолжают перемещивать в течение 1 ч при 0°С. После прибавления 0,2 мл уксусной кислоты разбавляют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают подряд разбавленной серной кислотой, водой и водным раствором бикарбоната натрия, высущивают сульфатом натрия и в вакууме концентрируют досуха.
Полученный сырой дифенилметиловый эфир 7р-фенок.сиацетамидо-3-оксицеф-3-ем4-карбоновой кислоты растворяют в метаноле и прибавляют при 0°С эфирный раствор диазометана. Через 10 мин раствор осторожно концентрируют, а остаток высушивают в высоком вакууме. Остаток хроматографически очищают на толстых силикагелевых плитах (толуол-уксусный эфир 3: 1, силикагель). После элюирования силикагеля зоны при значении Rr 0,17 уксусным эфиром и концентрирования роствора на роторном испарителе получают дифенилметиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-3-ем-4-карбо Ювой кислоты; т. пл. 120°С (из эфира).
П р и м eip 9. Раствор из 266мг (0,5 ммоль) сырой смеси, состоящей из хлоралгидрида (бензтиазол - 2-илдитио)-3 - феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин-1-ил -3-метоксикротоновой кислоты и хлорангидрида (бензтиазол - 2 - илдитио)-3-феноксиацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил -3-метоксиизокротоновой кислоты в 5 мл cjxoro хлористого метилена прибавляют по каплям при 0°С ири перемешивании в течение 15 .мии к раствору из 0,10 мл триэтиламина в 0,5 мл сухого грег-бутанола и 3 мл хло12
ристого метилена. Перемешивают еще 15 мин и реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают водой, разбавленной соляной кислотой и опять водои, высущивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, остаток хроматографируют на 10 г промытого кислотой силикагеля толуолом-этилацетатом (4:1) в качестве растворителя. Получают трет-бутиловый эфир 7 р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-2-ем-4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (в СНгСЬ): характерные полосы при 5,60; 5,77; 5,90; 8,29 мк.
Пример 10. Раствор из 367 мг
(0,5 ммоль) смееи, состоящей из дифенилметилового эфира («-нитробензолсульфонилтио)-3-феноксиацетамидо - 2-оксоацетидиц-1 -ил -3-метоксикротоновой кислоты и соответствуюидего дифенилметилового эфира
изокротоновой кислоты, и 152 мг (1,0 ммоль) 1,5-диазабицикло - (5,4,0) - ундец-5-ена в 10мл сухого тетрагидрофурана перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют
бензолом, промывают подряд разбавленной соляной кислотой, водой и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия, высущивают сульфатом натрия, а растворитель удаляют в вакууме. Остаток
хроматографируют на промытом кислотой силикагеле толуолом-этилацетатом (7:1) в качестве растворителя, причем получают чистый дифенилметиловый эфир 7р-феноксиацетамидо - З-метоксицеф-2-ем - 4-карбоповой кислоты. Элюированием толуолом- этилацетатом (2:1) получают смесь, содержащую помимо дифенилметилового эфира 7(3-феноксиацетамидо-3 - метоксицеф-2ем-4-карбоновой кислоты также дифенилметиловый эфир 7|3-феноксиацетамидо-3метоксицеф-З-ем-4-карбоновой киелоты.
Пример 11. Аналогично примеру 10 из 351 мг (0,5 ммоль) изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира («-метоксибенЗолсульфонилтио) - 3-феноксиацетамндо-2-оксоацетидин - 1-ил -3-метоксикротоновой кислоты и соответствующего дифенил.метилового эфира изокротоновой кислоты, и 152 мг (1 ммоль) 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена получают смесь, состоящую из дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо - З-метоксицеф-2-ем4-карбоновой кислоты и дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-З-ем-4-карбоновой киелоты, которую посредством хроматографии можно разделить на оба изомера.
Пример 12. Аналогично примеру 10 из 336,3 мг (0,5 ммоль) изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира 2-(4бензолсульфаонилтио - 3 - феноксиацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил)-3 - метоксикротоновой кислоты и соответствующего дифенилметилового эфира изокротоновой кислоты и 152 мг (1 ммоль) 1,5-диазабицикло13
(5,4,0)-ундец-5-ена получают смесь, состоящую из дифенилметилового эфира 7р-феноксиацстамидо - 3 - метоксицсф-2-ем-4-карбоновой кислоты и дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицефЗ-ем-4-карбоновой кислоты, которую посредством хроматографии можно разделить на оба изомера.
Пример 13. Аналогично иримеру 1 можно нолучить из изомерной смеси, состоящей из л-нитробензилоБОго эфира (птолуолсульфонилтио) - 3 - фсноксиацетамидо-2 - оксоацетидин-1-ил -3 - метоксикротоновой кислоты и соответствующего изокротонового эфира путем перемещивания в течение 12-14 ч при комнатной температуре с тетраметилгуанидином в тетрагидрофуране изомерную смесь, состоящую из л-нитробензилового эфира Ур-феноксиацетамидо-3-метоксицеф - З-ем-4 - карбоновой кислоты и я-нитробензилового эфира 7рфеноксиацетамидо - 3-метокси - 2-ем-4-карбоновой кислоты.
Пример 14. Смесь из 104,5 мг (0,15 ммоль) изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира (бензтиазол-2-илтио) - З-феноксиацетамидо-2-оксоацетидин-1 -ил -3-метоксикротоновой кислоты и соответствующего дифенилметилового эфира изокротоновой кислоты, 35 мг (0,225 ммоль) я-толуолсульфоновой кислоты и 80 мг (0,252 ммоль) 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена в 3 мл сухого тетрагирофурана перемещивают 40 мин при комнатной температуре.
Смесь разбавляют бензолом и подряд промывают разбавленной соляной кислотой, разбавленным водным раствором хлористого натрия, .0,5 н. раствором гидроокисью натрия и вновь разбавленным водным раствором хлористого натрия. Органическую фазу высущивают сульфатом натрия и освобождают в вакууме от растворителя. Хромотография остатка на 3,5 г промытого кислотой силикагсля толуолом- этилацетатом (7: 1) дает сначала чистый дифенилметиловый эфир 7р-фенок€иацетамидо-3 - метоксицеф-2 - ем-4сх-карбоновой кислоты. Толуол - этилацетат (2: 1) элюирует затем дифенилметиловый эфир 7рфенокснацетамидо - 3-метоксицеф - З-см-4карбоновой кислоты.
Пример 15. Смесь 141 мг (0,2 ммоль) дифенилметилового эфира (о-метоксибензолсульфонилтио) - 3 - феноксиацетамидо-2 - оксоацетидин-1-ил - 3-метоксикротоновой кислоты и 61 мг (0,4 ммоль) 1,4-диазабицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена в 4 мл сухого тетрагидрофурана перемешивают 70 мин при комнатной температуре. Переработка аналогично примеру 10 дает сырую смесь, состоящую из дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3-меток-сицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты и дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетами4
до-З-метоксицеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (в соотношении приблизительно 4,4:1), которую можно разделить путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 10 в оба изомера.
Оба соединения получают приблизительно в одинаковом соотношении, если аналогично обрабатывают 141 г (0,2 ммоль) дифенилметилового эфира (о-метоксибензолсульфонилтио) - 3 - феноксиацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил -3-метоксиизокротоновой кислоты.
Пример 16. Смесь 57 мг (0,1 ммоль) сырого хлорида (о-метоксибензолсульфонилтио)-3-феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин-1-ил -3-метоксиизокротоновой кислоты и 43 мг (0,3 ммоль) 1,5-диазабицикло(5,4,0)-ундец-5-ена 2 мл сухого хлористого метилена перемешивают 80 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают разбавленной соляной кислотой и водой, высушивают сульфатом натрия и освобождают в вакууме от растворителя. Остаток растворяют в 0,5 мл хлористого метилена, прибавляют 5 мл пентана - диэтилевого эфира (3:1) и встряхивают. Осадок отфильтровывают и промывают пентаном - диэтиловым эфиром (3: 1). Он состоит из довольно чистой 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты.
Пример 17. Раствор 200 мг (0,254 ммоль) дифенилметилового эфира (п-толуолсульфонилтио) -2 - оксоацетид11н-1-ил -3-метоксикротоновой кислоть в 2 мл диметилформамида перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре с 57 мл (0,38 ммоль) 1,5-диазабицикло(5,4,0)-ундец-5-ена, затем прибавляют этилацетат и промывают водой и 2 н. хлористоводородной кислотой до кислой реакции и насыщенным водным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции. Органическую фазу высуш:ивают сульфатом
натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевых толстослойных иластицках с толуол-этилацетатом (1:1) в качестве растворителя. Получают дифенилметиловый эфир 7р(D-a-трет-бутилкарбониламино - а - фенилацетиламино) - З-метоксицеф-2 - ем-4сс-карбоновой кислоты; т. ил. 166-168°С (хлористый метилен-пентан); тонкослойная хроматография (силикагель; диэтиловый
эфир) значение Rf 0,51.
УФ-спектр (в этаноле): Лмпкс. 257 ммк (s 3500).
ИК-спектр (в хлористом метилене): характерные полосы при 2,96, 5,63, 5,74, 5,85
(плечо), 5,92, 6,16, 6,64 и 6,72 мк;
дифенилметиловый эфир (О-а-третбутилкарбониламино - а - фенилацетиламино)-3-метоксицеф - З-ем-4-карбоновой кислоты; т. пл. 162-163°С (диэтиловыйэфир);
тонкослойная .2Ц-)оматография значение Rt
15
,33 (силпкагсль; днэтиловый эфир).
УФ-спектр (в этаноле) 265 ммк (е 6600); 280 ммк (плечо) (е 6200).
ИК-спсктр (в хлорнетом ): 2,92, 5,58, 5,64 (плечо), 5,82, 6,22 и 6,67 мк.
Полученмые соединения можно перерабатывать следующим образом.
А. Смесь 8,8 г дифенилметилового эфира 7р-(/)-а-трег-бутилоксикарбониламино - ссфенилацетиламино) - З-метокси-З-цефем-4карбоновой кислоты, 8,6 мл анизола и 145 мл трифторуксусной кислоты перемешивают 5 мин при 0°С, затем прибавляют 400 мл предварительно охлажденного толуола и упаривают под уменьшенным давлением. Остаток высушивают в высоком вакууме, дигидрируют диэтнловым эфиром и отфильтровывают. Таким образом получают в иорошкосбразюм виде трифторацетат 7|3-(/)-о;-фе1:илглицилал1ино) - 3-метокси-Зцефем-4-карбонсвой кислоты, который растворяют в 20 мл воды. Промывают два раза 25 мл этилового уксусной кислоты и значение рН доводят 20%-ным раствором триэтиламина в метаноле до приблизительно 5, причем образуется бесцветный осадок. Перемешивают 1 ч в ледяной бане, затем прибавляют 20 мл ацетона н оставляют стоять 16 ч при 4°С.
Бесцветный осадок отфильтровывают, промывают ацетоном н диэтиловым эфиром и высушивают под уменьшенным давлением. Таким образом получают в виде микрокристаллического порошка 7р-(й-ос-феннлглнц,иламино) - З-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту в виде внутренней соли в виде гидрата; т. пл. 174-176°С (с разложением); 4-149° (,03 в 0,1 н. соляной кислоте); тонкослойная хроматография (силикагель, ироявление с йодом) Rf 0,3б (система н-бутанол-ннридин- уксусная кислота-вода 40 : 24 : 6 : 30).
УФ-спектр поглопления (в 0,1 н. водном раетворе бикарбоната натрия) .мо,-с. 267 мк (s 6200).
ИК-снектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы, например, при 5,72; 5,94; 6,23 и 6,60 мк.
Б. Смееь 0,63 г днфепилметилового эфира 7р- (D-a-грет-бутилоксикарбониламипоа-фенилацетиламино) - З-метокси-2-цефем4а-карбоновой кислоты, 0,1 мл анизола и 1,5 мл трнфторуксусной кислоты оставляют стоять 15 мин при 0°С, затем упаривают под уменьшенным давлением. Оетаток дигерируют диэтиловым эфиром, отфильтровывают и высушивают. Полученный таким образом бесцветный и порошкообразный трцфторацетат 7р-(1)-сс-фенилглициламино)-3-метокси - 2-цефем-4а-карбоновой кислоты растворяют в 0,5 мл воды и значение рН раствора доводят путем прибавления но клплям iO%-::oro lacTnopa тр1;этиламина в метаноле до лриОлизителыю 5. Переме)пи16
вают 1 ч в ледяной бане, отфильтровывают бесцветный осадок и высушивают в высоком вакууме. Таким образом получают 7р-(й-а-фенилглициламино) - 3 - метокси2-цефем-4а-карбоновую кислоту в виде внутренней соли; тонкослойная хроматография (силикагель, проявление с йодом) Rf ,44 (система н-бутанол - пиридин - уксусная кислота - вода 40 : 24 : 6 : 30).
УФ-спектр поглощения (в 0,1 н. водном: растворе бикарбоната натрия): плечо 260 мк.
В. К охлажденному до 0°С раствору 0,63 г дифенилметилового эфира 7(3-(D-aтрет-бутилоксикарбониламино - а - фениладетиламнно)-3-метокси-2 - цефем - 4а-карбоновой кислоты в 25 мл хлористого метилена прибавляют раствор 0,20 г 3-хлорнадбепзойной кислоты в 5 мл хлористого
метилена. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем прибавляют 50 мл хлористого метилена и подряд нромывают 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора
хлористого натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают под уменьшенным давлением. Остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и диэтилового эфира. Таким образом
получают 1-окись дифенилметилового эфира 7р- (Д-а-трег-бутилокеикарбониламиноа-фенилацетиламнно) - 3-метокси-З-цефем4-карбоновой кислоты в виде бесцветных игл; т .пл. 172-175°С; тонкослойная хроматография (силикагель) Rf 0,44 (система сложный этиловый эфир уксусной кислоты; проявление парами йода).
УФ-спектр ноглощения (в этаноле): Ямакс. 277 ммк (е 7200).
ИК-спектр поглощения (в хлористом метилене) : характерные полосы при 2,96; 5,56; 5,71; 5,83; 5,90; 6,27 и 6,7 мк.
Пример 18. Смесь 670 мг (1 ммоль)
дифенилметилового эфира («-толуолсульфонилтио) - З-фенилацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил -3-метоксикротоновой кислоты, 6,7 мл 1,2-диметоксиэтана и 0,22 мл 1,5-диазабицикло - (5,4,0)-ундец-5-ена пёремешивают 25 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют толуолом и подряд промывают 2 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток дает после препаративной толстослойной хроматографии на силикагеле с толуолом-
этилацетатом (1:1) дифенилметиловый
эфир 7р-фенилацетамидо-3 - метоксицеф-2ем-4а-карбоновой кислоты; т. пл. 166-
169°С (из хлористого метилена-гексана).
УФ-спектр (этанол): Хмакс 258 ммк (е
4500).
17
ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 2,93, 5,62, 5,73, 5,93, 6,66 мк.
Значение Rf 0,54 (силикагель система толуол-этилацетат 1:1) и аморфный дифенилметиловый эфир 7р-фенилацетамидо-3-метоксицеф - З-ем-4-карбоновой кислоты.
УФ-спектр (этанол): Хмакс 258 ммк (е 6350), 264 ммк (е 6350), 282 ммк (е 5600) (плечо)
ИК-спекхр (хлористый метилен): характерные полосы при 2,94, 5,63, 5,83, 5,94, 6,26, 6,66 мк.
Значение Rt 0,37 (силикагель; система толуол-этилацетат 1:1) в соотношении 8:1.
Из 1-окисей можно получить аналогично примеру 17,А п)тем омыления сырую 7рфенилацетамидо-3-метоксицеф - З-ем-4-карбоновую кислоту, которую можно очищать хроматографией на силикагеле (5% воды) с хлористым метиленом, содержащим 30- 50% ацетона и последующей лиофилизацией из диоксана.
УФ-спектр (в 95%-ном этаноле): .макс 265 мм (8 5800).
ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 3,03, 5,60, 5,74, 5,92, 6,24 и 6,67 мк.
Пример 19. К раствору 6,06 г (10 ммоль) смеси 3: 1 изомерных бензиловых эфиров (/1-толуолсульфонилтио)3-феноксиацетамидо - 2 - оксоацетидин-1ил -3-метоксикротоновой и изокротоновой кислоты и 2,33 г (15 ммоль) «-толуолсульфиновой кислоты в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют при комнатной температуре при перемешивании 5,20 мл (35 ммоль) 1,5-диазабицикло(5,4,0)-ундец-5-ена. Смесь перемешивают еще 40 мин при комнатной температуре, прибавляют 500 мл хлористого метилена и подряд промывают 200 мл 0,5 н. соляной кислоты, 200 мл воды, 200 мл 0,5 н. бикарбоната натрия и 200 мл воды. Метиленхлоридную фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 200 г промытого кислотой силикагеля толуолом-этилацетатом (3:1), причем получают путем прибавления диэтилового эфира к фракциям бензиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты; т. пл. 148-151°С.
ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 5,60, 5,75, 5,90, 8,25 мк; а g+284°±l° ( хлороформ).
Толуол - этилацетат (2:1) элюирует осаждаемый также с диэтиловым эфиром бензиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-З-ем-4 карбоновой кислоты; т. пл. 89-91°С.
18
ИК-спсктр (хлористый метилен): характерные полосы при 5,60, 5,85, 5,90 мк; +47°±1° ( хлороформ).
Соотношение цеф-2-емсоединения с цеф3-емсоединением составляет 3:1.
Соединения можно дальше обрабатывать нижеследующим образом.
К приготовленному при 0°С раствору 454 мг (1 ммоль) смеси (3:1) бензилового
эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф2-ем-4а-карбоновой кислоты и бензилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицефЗ-ем-4-карбоновой кислоты в 30 мл тетрагндрофурана прибавляют при перемешиваНИИ 15 мл предварительно охлажденного раствора 0,1 н. гидроокиси калия. Смесь перемешивают еще 5 мин при 0°С, затем прибавляют 100 мл ледяной воды и 100мл предварительно охлажденного хлористого
метилена и сильно перемешивают. Прибавлением небольшого количества насыщенного водного раствора хлористого натрия разделяют на две фазы. Метиленхлоридную фазу отделяют и водную фазу промывают дополнительными 30 мл хлористого, метилена. Водную фазу надслаивают 50мл хлористого метилена, прибавляют 10 мл 2 н. соляной кислоты и встряхивают. После отделения органической фазы экстрагируют еще два раза с 30 мл хлористого метилена. Соединенные метиленхлоридные экстракты высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученная белая пена кристаллизуется
при прибавлении хлороформа и диэтилового эфира и дает 7р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-2-ем-4сх-карбоновой кислоты; т. пл. (с разложением).
ИК-спектр (КВг): характерные полосы
при 5,65, 5,75, 5,95 мк.
П р и .м е р 20. К раствору 534 мг (1 ммоль) смеси, состоящей из метилового эфира 2- 4- (л-толуолсульфонилтио) -3-феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин - 1-ил -3метокси-изокротоновой кислоты и метилового эфира (л-толуолсульфонилтио)-3феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин - 1-ил 3-метоксикротоновой кислоты (в соотнощеНИИ 4:1) в 20 мл тетрагидрофурана прибавляют при перемещивании 302 мг (2 ммоль) 1,5-диазабицикло-5,4,0)-ундец-5епа и перемещивают 40 мин. К смеси прибавляют 70 мл хлористого метилена и подряд промывают разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и опять водой. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 15 г промытого кислотой силикагеля с толуолом-этилацетатом (2:1 и затем 1:1), причем сначала элюируют чистый метиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф - 2-ем-4а-карбоковой кислоты.
19
ИК-спектр (в хлористом метилене); характерные полоеы при 5,60; 5,70; 5,90; 8,25 мк, а затем чистый метиловый эфир 7р-феноксиацетамидо - 3-метоксицеф - 3-ем4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (в хлористом метилене): характерные полосы при 5,60, 5,85, 5,90, 7,10 мк в виде прозрачных пен.
Полученные соединения можно дальше обрабатывать нижеследующим образом.
К охлажденному в ледяной бане раствору 382 мг метилового эфира 7р-фено.ксиацетамидо - 3-метоксицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании 15 мл охлажденного 0,1 н. водного раствора гидроокиси калия.
После 5 мин прибавляют 100 мл воды и 70 мл хлористого метилена и смесь подкисляют путем прибавления 10 мл 1 н. водной соляной кислоты. Метиленхлоридную фазу отделяют и водную фазу экстрагирзют 30 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из хлороформа- диэтилового эфира и получают 7|3-феноксиацетамидо-З-метоксицеф-2 - ем-4а-карбоновую кислоту; т. пл. 142°С (с разложением).
То же. соединение т. пл. 142°С (с разложением) получают, если омыляют метиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, как описано выше, с 0,1 н. раствором гидроокиси калия.
Пример 21. Раствор 731 г (1 ммоль) смеси (1 : 1), состояш,ей из п-нитро5ензилового эфира (л-толуолсульфонилтио)-3феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин - 1-ил 3-бензилоксикротоновой .кислоты и соответствующего п-нитробензилового эфира нзокротоновой кислоты перемешивают ровно 35 мин при комнатной температуре в смеси 0,185 мл (1,2 ммоль) 1,5-диазабицикло(5,4,0)-ундец-5-ена в 20 мл сухого тетрагидрофурана. К смеси прибавляют 50 мл хлористого метилена, промывают разбавленной соляной кислотой, водой и промывают разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высзшивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют 25 мг нромытого кислотой силикагеля с толуолом - этилацетатом (3: 1).
Получают смесь, состоящую из цеф-2-еми цеф-3-емсоединения (в соотнош-ении приблизительно 3:1), которую путем повторной хроматографии можно разделить на чистые изомеры, причем получают л-нитробензиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3бензилоксицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты; т. пл. 160-162°С (диэтиловый эфир- пентан).
20
ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 5,6; 5,7; 5,9; 7,4 мк.
л-Нитробензоловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3-бензилоксицеф - З-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветной пены.
ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 5,6; 5,8 sh; 5,9; 7,9; 8,4 мк. Полученную изомерную смесь можно
дальше перерабатывать нижеследующим образом.
Смесь, состоящую из «-нитробензолового эфира 7|3-феноксиацетамидо-3 - бензилоксицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты и п-нитробензилового эфира 7р-феноксиацетам1идо-3бензилоксицеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (в соотношении приблизительно 3:1) растворяют в 8 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 90 мин прИ.комнатной температуре.
Реакционную смесь упаривают в вакууме и остатки трифторуксусной кислоты несколько раз удаляют с толуолом. Остаток хроматографируют 20 г промытого кислотой силикагеля с толуолом-этилацетатом (3:1), причем получают /г-нитробензиловый эфир 7|3-феноксиацетамидо-3-оксицефЗ-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветной пены.
ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 2,85; 3,3; 5,6; 5,75 sh; 5,9; 5,95; 6,55; 7,45; 8,15; 8,3 мк.
Пример 22. Растворяют 405 мг (0,5 ммоль) изомерной смеси, состоящей из
п-нитробензилового эфира 2-|4-(/г-толуолсульфонилтио)-3 - феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин-1-ил - 3-дифенилметОКсикротоновой кислоты и соответствующего изомерного эфира изокротоновой кислоты в 8 мл
сухого тетрапидрофурана, содержащего 0,9 мл (0,6 ммоль) 1,5-диазабицикло-(5,4, 0)-ундец-1-ена и перемешивают ровно 45 мин при комнатной температуре. Желтую реакционную смесь разбавляют 25 мл
хлористого метилена и промывают 0,5 н. соляной кислотой водой и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия.
Органическую фазу высущивают сульфатом натрия и упаривают.
Получают изомерную смесь, состоящую из п-нитробензилового эфира 7(3-феноксиацетамидо-3-дифенил.метоксицеф - 2-ем-4акарбоновой кислоты и /г-нитробензилового эфира 7|3-феноксиацетамидо - 3-дифенилметоксицеф-3-ем-4а-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 5,60; 5,70; 5,90; 6,55; 7,40 мк. Полученную изомерную смесь обоих соединений моЖНО дальще обрабатывать нижеследующим образом.
Раствор 340 мг пол ченной изомерной смеси, состоящей из л-нитробензилового эфира 7|3-феноксиацетамидо-3-фенилметоксицеф-2-ем-4-карбоновой кислоты и л-нит21
робензилового эфира 7|3-фенокснацетамидо3-дифенилмстоксицеф - 3-ем - 4-карбоновой юислоты в смеси 0,5 мл трифторуксусной кислоты и 9,5 мл хлористого метилена перемешивают 40 мин при комнатной темиературе. Смесь упаривают в вакууме, к остатку прибавляют толуол и опять упаривают. Полученный остаток (он содержит еще трифторуксусную кислоту) хроматографируют на 15 г промытого кислотой силикагеля с толуолом этилацетатом (3:1), причем получают л-нитробензиловый эфир 7рфеноксиадетамидо - 3-оксицеф - З-ем-4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (хлористый метилен): характериые полосы при 2,95; 3,3; 5,6; 5,75; 5,9; 5,95; 6,55; 7,45; 8,15; 8,3 мк.
Пример 23. К смеси 933 мг (1,5 ммоль) изомерной см-еси, состоящей из метилового эфира 2- 4- (бензтиазол-2-илдитио) -3-феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин-1 - ил -3бензилоксикротоновой кислоты и соответствующего метилового эфира изокротоновой кислоты (в соотношении приблизительно 1:1) и 350 мг (2,25 ммоль) п-толуолсульфиновой кислоты в 30 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют 800 мг (5,25 ммоль) 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена и перемешивают ровно 40 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 100 мл бензола и промывают разбавленной водной соляной кислотой, водой, разбавленным водным раствором едкого натра и еще раз водой. Бензольную фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Путем хроматографии с толуолом-этилацетатом (5:1) на силикагеле получают изомерную смесь, состоящую из метилового эфира 7р-феноксиацетамидо-З-бензилоксицеф - З-ем-4-карбоновой кислоты и метилового эфира 7|3-феноксиацетамидо-3-бензилоксицеф - 2-ем-4-карбоновой кислоты.
ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 5,60; 5,72; 5,85 sft; 5,90 мк.
Пример 24. Аналогично можно получить из соответствующих промежуточных продуктов следующие соединения: дифенилметиловый эфир 7р-амино-3-метокси-3цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного осадка; тонкослойная хроматограмма (силикагель): Rf 0,17 (система этиловый эфир уксусной кислоты; проявление йодом), УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): Лмакс. 258 мк (е 5700).
ИК-спектр (в диоксане): характерные полосы при 2,78; 5,62; 5,85; 6,26 мк.
Метиловый эфир 3-метокси-7р-фенилацетиламино-3-цефем - 4-карбоновой кислоты; т. пл. 171 -174°С; а + 102°±Г (с
0,95 в хлороформе).
УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): Лмакс. 265 ммк ().
22
ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,94; 5,62; 5,76; 5,93; 6,24; 6,65 мк.
Дифенилметиловый эфир 3-н-бутилокси7р-фенплацетиламино-3-цефем - 4-карбоновой кислоты, бесцветные пластинки с т. пл. 168-170°С после кристаллизации из смеси метиленхлорида и диэтилового эфира; а -|5 +55°±:1° (с 0,38 в хлороформе).
УФ-спектр (в 95%-цом водном этаноле): /.макс. 264 мк (е 7300).
ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,98; 5,62; 5,81; 5,92; 6,26; 6,62 мк.
Дифенилметиловый эфир З-м-бутилокси7f,-(D-a-TpeT - бутилоксикарбониламино-афенилацетиламино)-3 - цефем-4-карбоновой кислоты, лиофилизован из дтюксана; Га (с о,98 в хлороформе).
УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): Лмакс. 264 ммк (е 6100).
ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,88; 5,63; 5,84 (плечо); 5,88; 6,26; 6,71 мк.
3-н-Бутилокси-7р-(Д - а - фенплглпциламино)-3-цефем - 4-карбоновую кислоту в виде внутренней соли; т. пл. 141 - 142°С; тонкослойная хроматограмма (иа силикагеле) Rf ,21 (система этиловый эфир уксусной кислоты - пиридин - уксусная кислота - вода 62 : 21 :6 : 11).
УФ-сиектр (в 0,1 н. водном растворе бикарбоната натрия): Ямакс. 267 ммк (е7300).
Дпфенилметиловый эфир 3-этокси-7р-(Оа-грег-бутилоксикарбониламино - а-фенилацетиламино) - З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного продукта; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле) Rt ,28 (система толуол - этиловый эфир-уксусная кислота 3:1).
УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): .Mp,;c 258 ммк (е 7000) и .макс 264 ммк (е 6900).
ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,96; 5,64; 5,90; 6,28; 6,73 мк.
3-Этокси - 7p-(D-a - фенилглициламино)З-цгфем-4-карбоновую кислоту в виде внутренней соли (аморфный продукт); тонкослойная хроматограмма (на силикагеле) Rf ,17 (система этиловый эфир уксусной кислоты - пиридин - уксусная кислота- вода 62 : 21 :6: И).
УФ-спектр (в 0,1 М водном растворе бикарбоната натрия): е 263 ммк (е 5500).
Дифенилметиловый эфир 3-бензилокси7р-(О-сс-грег-бутилоксикарбонилампно - афенилацетиламино)-3-цефем - 4-карбоновой кислоты в виде аморфного продукта; тонкослойная хроматограмма (на силикагсле; проявление йодом) Rf 0,34 (система толуол-этиловый эфир уксусной кислоты 3:1); а 2о +7°±Г (,97 в хлороформе),
23
УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): А-макс. 258 ммк (е 6800); 264 ммк (е 6800) и 1плечо 280 ммк (е 6300).
ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы нри 2,96; 5,63; 5,88; 6,26; 6,72 мк.
3-Бензнлокси-7|р - (/)-а-фенилглициламино)-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде амфиона; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле) Rf 0,17 (система этиловый эфир уксусной кислоты-пиридин-уксусная кислота-вода 62 : 21 :6 : 11).
УФ-спектр (в 0,1 н. водном растворе бикарбоната натрия): . 266 ммк (е 6500).
Дифенилметиловый эфир 7р-(5)-бензоиламино-5 - дифенилметоксикарбонилвалериламино - З-метокси-З-цефем-4 - карбоновой кислоты в внде аморфного продукта; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле) Rt 0,45 (система толуол-этиловый эфир уксусной кислоты 1:1).
УФ-спектр (95%-ном водном этаноле): Яплечо 258 ммк (е 7450); 264 ммк (е 7050) и 268 ммк (е 6700).
ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 5,65; 5,78; 6,03; 6,64 мк.
Дифенилметиловый эфир 7 - О-а:-третбутилоксикарбониламино - а -2 - тиенил(ацетиламино)-З - метокси-3-цефем - 4-карбоновой кислоты; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле: проявлению УФизлучением 254 мк) Rt 0,34 (система диэтиловый эфир); ajg +2Q°±l° (с 0,86 в хлороформе).
УФ-спектр (в 96%-ном водном этаноле): Лмакс. 240 ммк (е 12500) и 280 ммк (ебООО).
ИК-опектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,94; 5,62; 5,85; 6,26; 6,72 мк.
Дифенилметиловый эфир 7 - О-а-третбутилоксикарбонилам.ино - а-(1,4-циклогексадиенил)-ацетиламино - 3 - метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, аморфный продукт; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле: проявление диэтиловым эфиром) Rf 0,39 (система диэ-тиловый эфир); aji ±1° (с -0,745 в хлороформе).
УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): Ямаке. 263 ммк (е 6700) и Яплечо 280 ммк (е 6300).
ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,96; 5,64; 5,86; 5,90 (плечо); 6,27; 6,73.
)-а-Амино - а-(1,4 - циклогексадиенил)-ацетиламино - 3-метокси - З-цефем-4карбоновую кислоту в виде внутренней соли; т. пл. 170°С (с разложением); тонкослойная хроматограмма (на силикагеле, проявление йодом) Rf 0,26 (система н-бутанол - уксусная кислота - вода 67 : 10 : : 23) и Rf 0,58 (система изопропанол- муравьиная кислота - вода 77 : 4 : 19).
УФ-спектр: Ял:акс. 267 ммк (е 6100) в 0,1 н, соляной кислоте и Яма(с, 268 ммк (е
24
6600) в 0,1 н. водном растворе бикарбоната натрия.
Дифенилметиловый эфир 7 - О-а-третбутилоксикарбониламино-ос - (4 - оксифенил)-ацетиламино - 3-метокси - З-цефем-4карбоновой кислоты; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле, проявление йодом) Rf 0,35 (система толуол-этиловый эфир уксусной кислоты 1:1); ajp -i°±i° (,566 в хлороформе).
УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): макс. 276 ммк ().
ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,83; 2,96; 5,64; 5,86; 5,91 (плечо); 6,23; 6,28; 6,65; 6,72 мк.
Дифенилметиловый эфир 7 - О-а-третбутилоксикарбониламино - (4 - изотиазолил) - ацетилами«о-3-метокси-3 - цефем-4карбоновой кислоты, аморфная форма; а -f26°±l° (,65 в хлороформе); тонкослойная хроматограмма (на силикагеле, проявление йодом) Rf 0,43 (система толуол-этиловый эфир уксусной кислоты 1:1).
УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): макс 250 ммк ( 12200) и 280 ммк (е 5900).
ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,94; 5,65; 5,71 (плечо); 5,88; 6,28; 6,73 мк.
Дифенилметиловый эфир (О-а.-третбутилоксикарбониламипо - а-фенилацетиламино) - 3-метоксикарбонилокси-З - цефем4-карбоновой кислоты, лиофилизованный из бензола; тонкослойная хроматограмма (силикагель, определение йодом) Rf 0,31 (система толуол-этилацетат 3:1).
УФ-спектр поглощения (в 95%-ном водном этаноле): Хмакс 252 ммк (s 5100) и 257 ммк (е 5100).
ИК-спектр поглощения (в хлористом метилене): характерные полосы у 2,94 ммк; 5,58 мк, 5,64 (плечо); 5,81 (плечо); 5,88 и 6,68 мк, а также .и соответствующие цеф-2емсоединсния и изомерные смеси, состоящие из цеф-З-ем- и цеф-2-емсоединений.
Формула изобретения
Способ получения соединений 7р-аминоцефем-З-ол-4-карбоновой кислоты общей
формулы
R.liH-
Г-- N
.RI - водород, феноксиацетил, фенилацетил, а-грег-бутилоксикарбониламино-о-фенилацетил, с-фенилглицил, 5-бензоиламино5-дифенилметоксикарбонилвалерил, а-трет бутилоксикарбониламино-а- (2-тиенил) - ацетил, а-грег-бутилоксикарбониламнно-а-(1,4циклогексадиеннл)-ацетил, а-амнно-а-(1,4циклогексадиенил)-ацетил, а-грег-бутилоксикарбониламино-а-(4-оксифенил)- - ацетил, а-грег-бутилоксикарбониламино-(4 - изотиазолил)-ацетил; R2 - водород, метил, 2,2,2-трихлорэтил, бензил, «-нитробензил, дифенилметил; ,R3 - водород, Ci-4-алкил, бензил, дифенилметил, пунктиром обозначена связь в положениях 2,3- или 3,4 или их солей в виде смеси изомеров 2- и 3-цефем или отдельных изомеров, отличающийся тем, что, с целью уцрощения процесса, соединение общей формулы значения, где RI имеет вышеуказанные кроме водорода; Нз - вышеуказанные значения, кроме водорода, или ORa заменено атомом галогена;RS - вышеуказанные значения, кроме водорода, или триметилсилил; Y - п-толуолсульфонил, п-нитробензолсульфонил, о- или л-метоксибензолсульфонил, бензолсульфонил, или бензтиазол-2-илтио, обрабатывают 1,5-диазобицикло-(5,4,0)ундец-5-еном или триэтиламином или тетраметилгуанидином в безводном органическом растворителе нри температуре от 0° до +50°С, с последующим снятием защптных групп, если это необходимо, и выделением продуктов в свободном виде, или в виде соли, или в виде смеси изомерных 2и 3-цефем соединений или в виде отдельных изомеров. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Заявка СССР № 1940201/01, по которой принято решение о выдаче патента, кл. С 07D 501/60, приоритет от 29.06.72.
