значени п определены выше. Указанные соединения содержат 1-4 асимметрических атомов углерода, а спе довательно, включают рацемические соединения, смеси их и оптически-активные вешества. Разделение рацемата ведут обычным способом, например фракционно кристаллизацией или разделением бензильного производного формулы I с помощью хроматографии на силикагеле с последующим дебензилированием бензипь ного производного. Способ заключается в том, что галогенгидрин или эпоксид общей формулы, где Y - оксигруппа;, X - галоген или X и У вместе образуют эпоксидный R имеет указанные значения, .обрабатывают амином общей формулы HjH-CR R -lCHaln П1 где П - как указано выше, в среде органического растворителя, и, при необходимости, переводят полученный целевой продукт в его соль. Как правило, в качестве органического растворителя используют этаногт, процесс проводят при кипячении с обратным холодильником в течение 3-6 ч, целевой продукт выделяют колоночнрй хроматогра фией на силикагеле. Пример 1. Смесь 3,3 г 1-мети л-З-фенигшропиламина, 5О мл этанола и 2,5 г 3-(2-бром-1-оксиэтил)бензопсульфонамида кипятят с обратным холодильником 4 ч при перемешивании. Посл охлаждения реакционной смеси этанол от гоняют в вакууме. Остаток .растворяют. в 5О мл бензола, выпавшие кристаллы отфяльтрэвывают, бензол отгоняют в вакууме. Затем полученное маслянистое вя кое вещество хроматографируют на колон ке с силикагелем, элюируют смесью хлороформа и этанола (8,5:1,5, по объему) и получают 1,1 г вязкого маслянистого вещества. Это вещество снова хромато- графируют на колонке с силикагелем, эпюируют смесью этилацетата и метанола (9;1, по объему) и получают 0,4 г в виде 3- 1-окси-2-(1-метил«-3-фенилпропиламин)-эти л -бензолсу льфонамида В виде амо1х))ного порощка. Продукт имеет следующие физические и химические свойства: 1)аморфная форма 2)элементарный анализ: Рассчитано, %: С 62,04; Н 6,94; N 8,04 2 Найдено, %: С 62,13; Н 6,88; N 8,06 3)ЯМР-спектр (CDCP), часть/млн: 1,03 (ЗН, d СНСН) 4,60 (1Н, m СНОН) Пример 2. В 20О мл этанола растворяют 2,1 г (0,012 моль) изомера (1, ) 1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)этиламина и 1,4 г (0,006 моль) 2-хлор-5эпоксиэтилбензолсульфонамида. Раствор кипятят 3 ч с обратным холодильником при перемешивании, этанол отгоняют в вакууме и получают вязкий маслянистый продукт, который хроматографируют на колонке с силикагелем, элюцию проводят этилацетатом. Затем этилацетат полностью отгоняют в вакууме и получают 1,1 г изомера ( -i ) 2-хлор-5- 1-окси-2-( 1,4-бeнзoдиoкcaн-2-ил)этилaмин бeнзoлcyлt.фoнaмидa. Свойства этого продукта:1)аморфная форма 2)анализ Рассчитано, %: С 52,36; Н 5,1Э; N 6,78 CjgHjiNjOsSCe Найдено, %: С 52,09; Н 5,21; N 6,52 3)ЯМР-спектр (СОССд), часть/млн: 1,12 (ЗН, d СНСНа), 4,67 (1Н, С СИОН). 4)масс-спектр: 412 (). . По методике примера 2 получают соединения примеров 3-9. Пример 3. 2-Хлор-5- 1-окси-2-(1-метил-3-фенилпропиламин)этил1бе нзо лсу льфонамид. Физические и химические свойства: 1)аморфная форма 2)анализ Рассчитано, %: С 56,46; Н 6,05; N 7,32 C|gH2jN20,jSC Найдено,%: С 56,67; Н 6,18; N 7,29 3)ЯМР (СОСЕ,), часть/млн: 1,05 (ЗН, d СНСНа) 4,60 (1Н, q, СНОН) 4)масс-спектр: 382 .(М) Пример 4. Хлоргидрат 3-хлор -5- 1-окси-2-(1-метип-3-фениппропиламин )-этил -бензолсу льфонамида. Физические и химические свойства: 1)аморфная форма 2)анализ Рассчитано, %: С 51,55; Н 51,77 6,68 Найдено, %: С 51,35; Н 5,74; N 6,41 3)ЯМР ( + DjO + N а2СОз), часть/млн: 1,О9 (ЗН: d CHCHj) 4,72 (IH, m СНОН), Пример 5. 5-Г1-Окси-2-(мети л-3-фени лпропи лами Н)-эти л -2-мети л тиобензолсульфонами д. Физические и химические свойства 1)т. пп 1О9-110°С 2)анализ Рассчитано, %: С 57,84; Н 6,64; N 7,10 с) Найдено. %: С 57,54; Н 6,77; N 6,93 . 3) ЯМР (СОСВз), часть/млн: 1,12 (ЗН, d CHCHj). 2,58 (ЗН, 5 CH); 4,70 (IH, m СНОН), .Пример 6. 5-{1-Окси-2- 2-( -хлорфенокси )-Г-метипэти ламиндэтитп-2-метилбензолсупьфонамид. Физические и химические свойства: 1)аморфная форма 2)анализ Рассчитано, %: С 54,20; Н 5,81; Ы 7,02 Найдено, %: С 54,О2; Н 5,67; N 6,66 3) ЯМР (СОСЕз), часть/мпн: 1,15 (ЗН, d снсн). 2,6О (ЗН, S ен.4,70 (1Н,т СНОН). Пример 7. 5- 1-Окси-2-(1-М тил-З-фе ни лпропи намин)-этил -2-метилсульфонилбенэолсульфонамид. Физические и химические свойства: 1)т. пл. 136-145°С 2)анализ Рассчитано, %: С 53,5О; Н 6,14; М 6,54 Ci9 Hj jNjOgSj Найдено, %, С 53,61; Н 5,94; U 6.63 3)ЯМР (d -DMCO), часть/млн: 1,0 (3H,d CHCHj), 3,92 (ЗН, 5 CHjSO 4,87 (ЗН, m СНОН). Пример 8. Фумарат 2-бром-5 - 1-окси-2-(1-метил-3-фенилпропилами -эти л бензолсу льфонамида. Физические и химические свойства: 1)аморфная форма 2)анализ Рассчитано, %: С 49,49; Н 5,19; S 5,77 СзоНз КгОзВьЗ Найдено, %: С 49,76; Н 5,28; 5 5,51 3)ЯМР (dfe-uMCO), часть/млн: 1,29 (ЗН, m СНСН), 5,02 (1Н, m СНОН). Пример 9. 5- 1-Окси-2- 2-(2-метоксифенокси-1,1 -диметилэти ламинПэтил1-2-мети лбе нзолсу льфонамид. Физические и химические свойства: 1)т.пл. 161-162°С 2)анализ Рассчитано, %: С 58,80; Н 6,91; 6,86 Найдено, %: С 58,52; Н 7,11; N 6,67 3) ЯМР (CDce +dfc-DMCO), часть/млн: 1,17 (6Н, S С(СНз)2). 2,64 (ЗН, S,CH,, 3,79 (ЗН, 5 OCHj), 4,64 (1Н, CJ СНОН). Пример Ю. В 7О МП этанола растворяют 2,26 г 2-фенилтиоэтиламиыа, После добавления к раствору 3 г 5-эпоксиэтил-2-метилбенэолсульфонамидасмесь кипятят 6 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси этанол отгоняют в вакууме и подучают светпо-жептый маслянистый продукт. Этот продукт xpoмaтoгpa4я pyюf на колонке с силикагелем и последовательно элкжруют смесью бензола и этилацетата (1:1, по объему), эти лапетатом и смесью этипацетата и метанола (9:1, по объему) получают 85О мг светложелтого маслянистого продукта. Продукт кристаллизуют из небольшсх о количества изопропанола, крйстаяш 1 отфильтровы вают, промывают эфиром ц получают 385 мг 5- 1-окси-2-(2-фенилтиоэтнпамин)этил -2-метилбензопсульфонвкп да в виде бесцветных кристаллов. Продукт имеет следующие физические и химические свойства: 1)т. пл. 100,5-103,5°С 2)элементарный анализ: Рассчитано, %: С 55,71; Н 6,05; N 7,64; S 1в,5О .. Найдено, %: С 55.46; Н 6,12; N 7,62; S 17,22 3) ЯМР-спектр (CDCBi+d -DMCO), ча«ть/млн: 2,64 (ЗН, , 4,69 (1Н, m СНОН).
По методике примера 10 получают схгединения примеров 11-26.
Пример 11. Хлоргидрат 2-хлор 1-окси 2-(2-фениптиоэтиламин)этил1-бензолсугаьфонамида.
Физические и химические свойства:
1)аморфная фсфма
2)анализ
Рассчитано, %; С 45,39; Н 4,76; N 6,62
Cj HigceNjOgS нее
Найдено. %; С 45,26; Н 7,79; N 6,54
3)ЯМР {d,-DMCO+CDCe3+Ilp+ ), часть/млн: 4,62 {lH,:j, СИО
Пример 12. Хлоргйдрат 5-| 1--окси-2- 2-( 4-.хлорфенокси )-этиламин э ти л -2-мети лбензолсуль4онамида.
Физические р химические свойства:
1)т. пл. 169-172°С.
2)анализ
Рассчитано, %: : С 48,46; Н 5,26; N 6,65
с.н2,N204500-нее
. Найдено, %: е 48,37; Н 5,23; N 6,51
3)ЯМР (d -DMeo+DjO+Najeo,
часть/млн: 2,64 (ЗН, 6
4,8
ено
{1н, ш енон).
Пример 13. 5- l-OKCH-2- 2-)кси-2-метоксифенокси )-этиламин1 эти-2-метилбензолсульфонамид.
Физические и химические свойства:
1)т. пл. 18 9-191 0
2)анализ
Рассчитано, %: е 54,53; Н 6,10; W 7,07
С|йН24 аОб5
Найдено, %: е 54,46; Н 6,19; N 7,13.
3)ЯМР (db-DMeO), часть/млн; 2,58 (ЗН, ,-) 3,68 (ЗН, 5
оенз), 4,92 (1Н; m енрн).
Пример 14. (4-Алл-2-метоксифенокси)-этиламин -1-оксиэтил -2-метилбензолсульфонамид.
Физические и химические свойства:
1)т, пл. 152-154°е
2)анализ
Рассчитано,%. е 59,98; Н 6,71; N 6,66
ejiH gWjCgS
Найдено, %: е 59,88; Н 6,79; N 6.74
3)ЯМР (df,- DMeO), часть/млн; 2,60 (ЗН, S-, еН,-) 3,76 (ЗН, S
оеН;), 4,76 (1н, t енон).
Пример 15. 5- 1-Окси-2- 2-оксиметилфенокси)-этиламинД-этил(-2- мети лбе нзолсульфонамид.
Физические и химические свойства: 1) т. пл. 129-13Ое
2)анализ
Рассчитано, %: С 56,83; Н 6,36; N 7,36
Найдено, %: е 56,69; Н 6,43; N 7,44
3)ЯМР (d -DMeO), часть/млн: 2,56 (ЗН, 5 еНз-О) 4,03 (2Н,-t, ), 4,51 (2Н, S еН2ОН): 4,68
(1н, -t енон).
Пример 16. 2-Хлор-5- 1-окси-2- 2-(2-метоксифенокси)-1-метипэтиламин -эти л(-бензолсу льфонамид.
Физические и химические свойства:
1)т. пл. 176-179°е
2)анализ
Рассчитано, %: е 52,11; Н 5,59; N 6,27
e,aH23eEN.;05S
Найдено, %: е 52,19; Н 5,66; N 6,О9
3)ЯМР (de, - вмео+еое5) часть/
/млн: 1,15 (ЗН, d енеНз), 3,82 (ЗН,
5,оен.), 4,85 (1н, m енон).
Пример 17. 2-Метил-5- 2- . -(1,1-димeтил-2-фeнoкcиэтилaмин)-l-oкcиэтилj-бензолсульфонамид.
Физические и химические свойства:
1)т. пл. 184-185°е
2)анализ
Рассчитано, %: е 60,ЗО; Н 6,92; N 7,40
19 26 2-4
Найдено, %: е 6О,36; Н 7,04;
N 7,45
03) ЯМР (с1б-СМеО), часть/млн:
1,12 (6Н, 5 е(еН2)2). 2.62 (ЗН,5 С1Ц-С,3,76 (2Н, 5 ееН20), 4,68
(iH,-t енон).
Пример 18. (2-аллил5 оксифенокси)-этиламин -1-оксиэтилЧ-2мети лбе нзолсульфонамида.
Физические и химические свойства:
1)т. пл. 141-142°е
2)анализ
Рассчитано, %: е 54,23; Н 6,14; N 6,32
С2о 2б г055-неЕ
Найдено, %: е 53,98 Н 6,17; N 6,48
5 3) ЯМР (dfo-PMeO+DjO+Na eOi), часть/млн: 2,64 (ЗН S еНд-ч }-.8
v.j-ri, m енон),,6,08-(iH, m оеььснleHj). Пример 19. 5-(l-OKCH-2-t§-(4-хлор-2-метоксифенокси)этипамин -этил -2-метипбензолсупьфонамид. Физические и химические свойства: 1)т. пп. 124-126°С 2)анапиэ Рассчитано, %: С 52,11; И 5,59; N 6,75 Cig. Найдено, %: С 52,24; Н 5,48; W 6,69 3)ЯМР (dfe-DMCO),, часть/млн. 2,57 (ЗН, 5 3,77 (ЗН, 5 OCHj), 4,68 (1Н, mCHOH), Пример 20. (2-ацет фенокси)-этиламин -1-оксиэтил -2-мет бенэо лсу льфонамид. Физические и химические свойства: т. пл. 1О4-1О6°С 1) 2) анализ С 58,15; Н 6,16; Рассчитано, N 7.14 С 57,99; Н 6,07; Найдено, N 7,11 3) ЯМР (dfe-DMCO), часть/млн: 2,48 (6Н,- 5 CHj-O + Щ (1Н, m снон). Пример 21. Хлоргидрат 2-{ 4-карбомоилфенокси )-этиламин} -1 -оксиэтилЛ-2-метилбензолсульфонамида. Физические и химические свойства, 1)т. пл. 180-182С 2)анализ Рассчитано, %: С 50,29, Н 5,63; 9,77 s-Hce с 50,11; Н 5,78; Найдено, N 9,51 3) ЯМР (dfe-DMCo+DjO+Na coa), часть/млн: 2,58 (ЗН, S t N СН2СН2), 4,08 (2Н, t (2Н, 20), 4,68 (lH,t СНОН). CHjCH Пример 22. 5- 1-Окси-2- 2 -(2-аллилоксифенокси)-этиламин2-этилЯ -2-метоксибензолсу льфонамид. Физические и химические свойства: 1)т. пл. 156-158°С 2)анализ Рассчитано, %: С 56,86; Н 6,20; Vi 6,63 Найдено, %: 56,55; Н 6,24; N 6,67 3)ЯМР (d -DMCO), часть/млн: 2,72 (2Н; d ), 2,92 (2H,t. ), 3,90 (ЗН, 5 ОСН), 4,03, (2Н, -t СН2СН20), 4,40-4,80 (ЗН, стцсн-сн+снон). , П р и м е р 23. 5- 1-Окси-2-{2-(2-карбамоипфенокси)-этиламинЗ-этип1-2-мети лсу пьфонамид. Физические и химические свойства: 1)т. пл. 148-150с 2)анализ Рассчитано, %: С 54,95; Н 5,89; и 10,68 CigHj- N O-S Найдено, %: С 55,10; Н 5,91; N 10,74 3)ЯМР (d6-DMCO), часть/мпн: 2,59 (ЗН,5,) 2,74 (2H,d CHCHjN), 3,01 (2Н, t CH2CH2N),4.22 (2Н. t CHjCHjO), 4,73 (IH, t CHOH), Пример 24. .:;п-2- 3-(4-оксифенил)-1-метилпропиламино } -эти л - 2 -ме ти лбе : зопсу яьфамид гидрохлорид. Физические к химические свойства: аморфная форма. Пример 25. 5- 1-Окси-2- 2-(2-этилфенокси)-этиламино -этил -2-метипбензолсульфониламид гидрохпорид. . Физические и химические свойства: пл. 153-155° с. Пример 26. (2-Метокси-4-метоксикарбонипфенокси)-этипамино -1-оксиэтил|-2-метипбензолсуг1ьфонамид. Физичес кие и химические свойства: т. пл. 142-144°С. Фармакологическое действие полученных соединений определяют следующим образом. Действие типичных соединений по изобретению сравнивают с действием 5- l-окси-2 - (1-мети л-З-фе ни лпропи л)-ами но- этилТ-сапициламида (обычное название лабеталол). А. 0 -Адреноблокирующее действие: а) давление крови измеряют у крыс, анестезированных уретаном и леченных пентолинием. Измеряют действие проб (внутривенная инъекция) с целью антагонизма гипертенсивной реакции на фенилферин (1О мкг/кг внутривенно). Результаты испытаний приведены в табл. 1. в) ( -адреноблокирующее действие определяют по методике Тхикава, Такенака и сотр,, 197-3. Определяют частоту биения сердца у крыс, которым предварительно вводят резерпин (8 мг/кг интраперитонально) за 1б ч перед опытом, этих крыс анестезируют фенобарбитаги 4 (55 мг/кг интраперитонапьно) и перерезают блуждающий нерв на хвосте. Определяют действие про на противодействие вызванной изопротере нолом (ОД мкг/кг вн тривенно) тахикардии (см. табл. 1). В, Антигипертоническое действие на крыс со спонтанной гипертонией: Внутривенное введение. Систологическое давление крови и частоту сердцебиения определяют прямым измерением давления крови у крыс со спонтанной гипертонией, у которых систологическое давление крови выше 15О мм рт, ст., по методике Мирогами и сотр. 1969. Результаты испытаний приведены в табл. 2., о. -, 6 -адреноблокирующая активность Таблица
clH-(iH2-i«H-d((iH2)ni (I)
I4,ъ
ОН
ечание: Величины представляют собой среднюю величину i поправка по результатам опытов на 5-1О животных.
Формула изобретения
Способ получения производных 2-окси-2-фенилэтиламина ойщей формулы
35 t
Антигипертонический эффект Таблица .Изменение систологического давления Соединение крови, мм рт. ст. при 10 мг/кг через рот едлагаемое по имеру -25 ±4,2 -lit 3,3 -34t 5,2 вес тное (лабелол) -10 ±3,6
де - водород, галоген, низшие а лк и л-, алкокси-, алкилтиогруппа или алкилсульфонил;
и R - одинаковые или разные, водол род иш ни:шшй алкил; R - арип, который в качестве заместителя может содержать низшую алкокси- или оксигруппу; бензодиосановая циклическая группа; фенокси- или фенилтиогруппа, которая может содержать один или два заместителя таких как галоген, окси-, метоксигруппа, ацетил, карбамоил, низшие алкил, алкокси группа, алкоксикарбонил, алкенил и алкенилоксигруппа;
П - О или 1-3,
или их солей.
отли чаюши йс я тем, что гапогенгид{жн или эпоксид обшей формулы II
НгН$Ог е х
. « „ ciH-dHz-X Y - оксигруппа;
X - галоген или X и Y вместе разуют эпоксидный цикл; R - имеет указанные значения, обрабатывают амином обшей формулы III
HjN-CR R -tCHalnR I
13
где и П - как указано выше, в ере де органического растворителя с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде их солей.
Приоритет по признакам:
26,10.77 при R - низшая алкилтиоили низшая алкоксигруппа:
14 которые могут содержать
ари лтиогруппа, заместители.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
с. 504-507, 529-53О.
