Способ получения сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина,а также их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1984 года по МПК C07C303/40 A61K31/18 A61P9/04 A61P9/12 C07C311/16 C07C311/29 

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, в частности сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина, которые проявляют сильное об-адреноблокирующее действие, и могут быть использованы в качестве антигипертензивных

агентов, а также в качестие средств для лечения застойной сердечной недостаточности .

Известен 5- 1-окси-2(2-(2-метоксифенокси)-этил -2-метш1бензолсульфонам.ид формулы

Kif

О-ОНг- еНз-М-СНг-СН-СНг-О-Кз

Ш) где R - гидроксильная группа, мети метоксигруппа; R2 - атом водорода, метил; R- фенил, бензил или гидрокси льная группа, метил-, мето си-, этокси, хлор- или бромзамещенный фенильный или бензиловый радикал; R - атом водорода. Такие соединения проявляют cL-ад ре неблокирующую активность и облада ют также антигнпертензивным действи ем Г 2 . SO gill CHIЕ-з где R - аминогруппа; R низший алкильный или алкок сирадикал, гидроксигруппа|R, - водород, галоген, низший алкильный радикал; R. -RQ - водород или низший алкильный радикал; R(, - водород, низший алкильный или алкоксирадикал; Y - кислород или метиленовая группа, причем в том случа Однако известные соединения проявляют недостаточно высокую биологическую активность. Целью изобретения является разработка способа получения новых сульфамоилзамещенных производных фен этиламина, проявляющих повышенное oi-адреноблокирующее дeйcтв гe, I Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина общей формулы -C-CH-TI I eRgKg (Ж) когда R гидроксильная группа, a Y - кислород, a также их кислотно-аддитивных солей, основанному на известных реакциях замещения спиртового гидроксила на галоген с помощью галоидируюцего агента - галогенводорода, тионилгалогенида фосфора, тионилхлорида C3J и восстановления галоидированного про- дукта в присутствии катализатора - никеля Ренея, палладия, окиси платины Г43, и заключающемуся в том, что соединение общей формулы

RIO

Ш)

г R - водород или низшая алкильная группа;

R.-R. и Y имеют указанные

значения,

подвергают взаимодействию с галоидирующим агентом в среде органического растворителя, а затем при необходимости полученный при этом галоидированный продукт восстанавливают водородом в присутствии катализатора в среде органического растворителя и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

При осуществлении каждой стадии способа создают следующие реакционные условия.

Стадия 1. Галоидирование соединений формулы (IV) можно проводить в органическом растворителе, в частности в толуоле, метилэтилкетоне, ацетонитриле, тетрагидрофуране при комнатной температуре или при нагреГРТГгде R - водород или низшая алкильная группа; R, R .10 имеют указанные значения, с реактивом Гриньяра (низший алкил - галогенид магния ).35

вании с использованием галоидирующего агента, в частности хлористого тионила, хлористого водорода, бромистого водорода, трихлорида фосфора, пентахлорида фосфора, оксихлорида фосфора, бромистого тионила.

Стадия 2, Восстановление галоидираванного продукта можно проводить в среде органического растворителя, в частности метанола, этанола, толуола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, в токе водорода при нормальной температуре и нормальном давлении с использованием катализатора, в частности окиси платины, нанесенного на

уголь палладия. I

I

Исходные соединения формулы (IV), где R - водород, и формулы (I), где R - низшая алкильная группа, могут быть получены реакцией соединений, отвечающих следующей общей формуле

RIO

f

ш

О RS Кб 8 9 Выделение и очистку соединений общей формулы (III) проводят фильтрованием, экстракционной обработкой растворителем, разделительной хроматографической обработкой в колонке, перекристаллизацией. Пример 1 .

НС1

ОСНгСНз

в 1000 мл ацетонитрипа суспендируют 17 г (2-(2-этоксифенокси) -этиламино)- -окси-2-метилэтил -2-метоксибензолсульфонамида гидрохлорида и при ко.мнатной температуре с перемешиванием приготовленной суспензии в нее добавляют по каплям 9 г тионилхлорида, вследствие чего продукт сразу же растворяется, а затем постепенно кристаллизуется. После перемешивания смеси в течение 2 дней образовавпгиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают хлороформом и высушивают, в результате чего получают 15 г гкдрохлорида 5-Г -хлор-2-(2-(2-этоксифенокси)-этиламино).: -2-метилэтил-2-метоксибензолсульфон..амида.

Полученный продукт обладает следующими физико-химическими свойствами.

Температура плавления 197-200 С. Вычислено, %: С 50,11; И 5,89;

N 5,84.

С20«21,,0 SCbHC Найдено, %: С 50,06; И 5,96;

N 5,95.

Спектр ЯМР (CDjOD), оМ,30 (ЗН, g, CH-CIp;

,0 (ЗН,

CHj-CHj); 3,63 (2н, Т, .

4,01, (ЗН,С, О-СН); 4,12 .(2Н, кв. CHj-CH -O); 4,36 (2Н, т, СН2-СИ2-0),5,30 (П1, g, С1-СН).

HgNOgS

CHCHgNHCHgCHg - НС1 СНзО 5- 1-Хлор-2-(2-(2-метоксифенокси)-° -этиламино)-этил -2-метилбензолсульфонамида гидрохлорид, выход 83,3%. Физико-химические свойства. Температура плавления 190-191 С. Вычислено, %: С 49,66; Н 5,56; N 6,43. C.},N O Cl-ECl СНзО - CHCl

Гидрохлорид 5- 1-хлор-2-(2-(2-метоксифенокси)-этиламино)-2-метилэтил 2-метоксибензолсульфонамида, выход 56,3%.

Физико-химические свойства.

Температура плавления 195-197 С (с разложением).

Вычислено, %: С 49,04; Н 5,63;

N 6,02 ,

0823206

Соединения примеров 2 и 3 получают аналогично примеру 1 . П р и м е р 2 ,

C -H jN Og-SCl НС1 Найдено, %: С 49,02; Н 5,64.; N 6,08.

Спектр ЯМР (CDjOD + d (, - DMCO).

сЛ-.1,18 (ЗН, g CH-CHj)-, 3,80 и 3,95 (ЗН + ЗН, С, -O-CHj)-, 5,56 (1Н, g CH-Cl).

Пример 4. Найдено, %: С 49,51; Н 5,70; N 6,53, Спектр ЯМР (d - DMCO). ;2,б1 (Зн, С, -СН); 3,64 15 -OCHj); 5,66 (1-Н, m(зн, с. CH-Cl). Пример 3. CHNECHpCHgO-OHCl СНзОСНз

CHeCH NHCH CHaO

HCi

в 150 мл метанола растворяют 3,8 г 5- -хлор-2- (2-(2-метоксифенокси )-этиламино )-этил 2-метоксибензол с.ульфонамида гидрохлорида и после добавления враствор 0,5 г 10%-ного палладия, нанесенного на уголь, .в .токе водорода при нормальных температ-уре и давлении проводят дехлорирование. Затем палладий, нанесенный на уголь, отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением, в результате чего получают 3,1 г гидрохлорида 2-метокси-5- 2-(2-(2-метоксифенокси)-этиламино)-этилJ-бензолсульфонамида, который перекристаллипонывают из 120 мл смеси метанола с этанолом (в объемном соотношении 1:4), в результате чего получают 2,3 г бесцветных кристаллов.

Этот продукт обладает следующими физико-химическими свойствами.

Температура плавления 196-198 0.

Вьмислено, %: С 51,86; Н 6,04; -N 6.72.

C,,gH .jN Oj S HCI

Найдено, %: С 51,72; Н 6,23; N 6,68.

Спектр ЯМР (СОзОО).

сГ-.3,84 и 3,98 (ЗН+ЗН, С, -ПСИ)4,24 (2Н, Т, -O-OCHj-) .

Соединения в примерах 5-23 были получены аналогично примеру 4. Пример 5.

HgNOgS

сНз -O-CHgCHgiyiHCH CHeO

HCl 5-C2-(2-(2-Метоксифенокси)-этиламино)-зтилj-2-метилбензолсульфонам да гидрохлорид, выход 41,6%. Физико-химические свойства. Температура плавления 73-П5 С. Вычислено, %: С 53,93; Н 6,28; N 6,99. C,gH24N20 S . HCl ЗОгИНг Найдено, %: С 53,83; Н 6,27; N 6,97. Спектр ЯМР () . .„., сГ;.2,64 (ЗН, с, СН i 3,84 , с, -OCHj); 4,28 (2Н, Т, -ОСИ-) Пример 6.

(Ж,

СНгсн кнсНгСНгО -ЧС ) НС i

CgHs

,2-(2-(2-Этоксифенокси)-этил-Найдено, %: С 54,81; Н 6,56;

амино)-этил -2-метилбензолсульфон-N 6,89.

амида гидрохлорид, выход 62,3%.Спектр ЯМР (CDjOD).

Физико-химические свойства. 23

Температура плавления 180-181,5°С.(зн. С, /-), 4,10 (2Н, кв

Вычислено, %: С 5,00; Н 6,56;; /

N 6,75.-ОСН2СНз) 4,26 (2Н, Т, -ОСН -СН С19 2fe 2.0 4 HCl

$02NH2

сНз - сн снгшснснг-о - HPI

(2-(2-Метоксифенокси)-1-метилэтиламино)-этилJ-2-метилбензолг сульфонамида гидрохлорид, выход 52,8%.

ч

Физико-химические свойства.

Температура плавления 169-171°С. Вычислено, %: С 55,00; Н 6,56;

N 6,75.

С.р .S - HCl.

S02:NH2 ЪИШ|1И«П СНз- сНхСн кн (3-(2-Метоксифенил)-1-метилпропиламино)-этил J-2-метилбензолсульфонамида гидрохлорид, выход 70%. Физико-химические свойства. Температура плавления 198-200с. 55 Вычислено, %: С 58,17; Н 7,08; с, N 6,78. -НС1

cfil,36 (ЗН, Т -OCH.CHJJ 2,64

2Q Пример7.

СНзОСНд

Найдено, %: С 54,89; Н 6,60;

N 6,76.

Спектр ЯМР (CDjOD). сГ.1,15 (ЗН, g CH-CHg); 2,64

(ЗН, С, ); 3,80 (ЗН, С,

-OCHj).

Пример 8. f снснгСНг- Hci СНз Найдено, %: С 58,09; Н 7,01; N 6,62. Спектр ЯМР ,-DMCO) ,35 (ЗН, ; СН-СН,); 2,55 (ЗН, -yOs . ).3,78 (ЗН, С, -OCHj). СН 3 П ри м е р

CHzCHgNHCH CHgO 2-Окси-5- 2-(2-(2-метоксифенокси)-этипамино)-этил/ -бензолсульфонамид, выход 44,3%. Физико-химические свойства. Температура плавления 97-99 С. Вычислено, %: С 53,10; Н 6,29; N 7.29.502Щ CHzCHNHCH 2-Метокси-5- 2-(2-(2-метоксифенок-20 си)-этиламино)-2-метш1этил -бенз.олсульфонамида гидрохлорид, выход 79,2%. Физико-химические свойства. Температура плавления свыше 250с.25 Вычислено, %: С 52,96; Н 6,31; N 6,50. SOaNHa Гидрохлорид 2-метил-5- 2-(2-(2-метилфенокси)-1-метилэтиламино |-этил}-бензолсульфонамида, выход 70,4%. Физико-химические свойства. Температура плавления . Вычислено, %: С 57,20; Н 6,82; N 7,02. - НС1 Т, «2° Найдено, %: С 52,75; Н 6,22; N 7,09.. Спектр ЯМР (d -DMCO). .cf.3,76 (ЗН, С, -ОСН) 4,04 (2Н, ). Пример 10. CHg ОСНз НС1 Найдено, %: С 52,44; Н 6,31; N 6,47. Спектр ЖР (d -DMCO) . сГ-.1,15 (ЗН, и CH-CHg); 3,78 и 3,90 (ЗН+ЗН, с, -ОСИ ),4,38 (2Н, т, ). Пример 11. С11СНгО-(О)-КС1 Найдено, %: С 57,13; Н 6,79; N 6,99. Спектр ЯМР (). cf:l,55 (ЗН, g CH-CHj) 2,24 (ЗН, С, Q-(f ,64 (ЗН, С, ), 2,08-2,40 (2И, jU.-OCHj-) Пример 12.

SOzNHg 3 Э 2 2 И2СН20

НС1

Гидрохлорид 2-Метил-5- 2-(2-фе-. ноксиэтиламино)-этилЗ-бензолсульфонамида, выход 72,8%.

Физико-химические свойства.

Температура плавления 208,5-210 С.55

Вычислено, %: С 55,05; Н 6,25; N 7,55.

Найдено, %: С 54,83; Н 6,23;

N 7,48. Спектр ЯМР (CD ОП) ,

сГ-,2,65 (ЗН, С, СН-/

(2Н, Т, ). Пример 13.

SOgNHg ОНз

Из-О-« Н2 CNH СНгО-О-НС

(2-(2-Метоксифенокси)-этиламино)-2,2-диметилэтил J-2-метилбензолсульфонамида гидрохлорид, выход 70,3%.Q

Физико-химические свойства.

Температура плавления 199-202 С.

Вычислено, %: С 54,71; Н7,21; ... N 6,08.

C2pH.eN20 5IlCl CHjOH

SOgNHg

СНзО- сНгОНШСНгОНгО- НС (2-(2-Этоксифенокси)-этиламино)-2-метилэтил -2-метоксибензолсульфонамида гидрохлорид, выход25 89,9%. Физико-химические свойства. Температура плавления 254-256°С.Т, Вычислено, %: С 53,99; И 6,57;4,3 N 6,30.30

SOglJHa

Н Э К г НСНгСНгО- НС НзОСНз (2-(2-Метоксифенокси)-зтил амино)-1-метш1зтилЗ-2-метилбензолсульфонамида гидрохлорид, выход 63,3%. Физико-химические свойства. Температура плавления 183-185°С Вычислено, %: С 55,00; Н 6,56; N 6, 75. - НС1

SOzNHz СНз- CHgCHgUHCHg СН-0- НС1

(2-(2-Метоксифенокси)-2-метилэтиламино)-этил -2-метилбензол- 55 сулы 1онамида гидрохлорид, выход 84,6%.

Физико-химические свойства.

Температура плавления 231-232 0. СНзОСНз

Найдено, %: С 54,50; И 7,17;

N 6,14.

Спектр ЯМР (d -DMCO) . (4,24 (6Н, С, -С-СН); 2,56 (ЗН.

С, ): 3.74 ПН. C.

3,74 (ЗН, c.c -ocHj

4,80(2Н, t ). П р и м- е р 14.

СНзОСНгСНз

СНз ОСНз

Вычислено, %: С 55,00; Н 6,56; N 6,75.

-/9

Найдено, %: С 54,86; Н 6,38;

N 6,83. C2o 28N205S НС1 Найдено, %: С 53,79; Н 6,58 N 6,26. Спектр ЯМР (). . 1,28 (ЗН, g CH-CHj); 1,38 СН -СНр; 3,96 (ЗН, С, 0-СН ), 0 (2К, Т, ) П р и м е р 15. Найдено, %: С 54,76; Н 6,56; N 6,74. Спектр ЯМР (CD,OD). Г,1,40 (ЗН, g CH-CHj)-, 2,64 н, с;,-СНэ)-, 3,80 (311, С, -OCHj); 4,23 (2Н, Т, -СИ2-0), Пример 16.

Спектр ЯМР(СОзОВ).

СГ-.1.26 (ЗН, о СН-С11з) 2,60 (ЗН,

СН ); 2,60 (ЗН, С, -СН ;

гЛ |г- fiJi /rMti4i-iI ini гт1 т

SOgNH

CHgCHgUH-c-CHeO- O НС1

(2-(2-Метоксифенокси)-1 , 1-, -диметилэтиленамино)-этилJ-2-метилбензолсульфонамида гидрохлорид, выход 90,9%.

Физико-химические свойства. Температура плавления 191-193°С, Вычислено, %: С 56,00; Н 6,81;

N 6,53. С2а«28«2045 НС1

1082320. +

3,76 (ЗН, С,// ОСН,), Д,62, (1н,Л

vO).

Пример 17.

СНз . I

Найдено, %: С 55,83; Н 6,86;

N 6,32.

Спектр ЯМР (d -5МСО) . ,44 (6Н, Н-С(СЦз)2-С) ; 2,56

(ЗН, C,)J 66 (ЗН, С -ОСНр; 4,08 (2Н, С, -СН2-0). 20П р им е р 18.

Способ получения сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина общей формулы К к,, R, Ч I I C-C-N C- СИ-ТI I I I I OHRsBfi Rg где Кч - аминогруппа; RO НИ31ЯИЙ алкильный или алкоксирадикал, гидроксигруппа; 3 водород, галоген, низший алкильный радикал; 4 R« водород, или низший алкильный радикал; Soводород, низший алкильный или алкоксирадикал;Y кислород или метиленовая группа, причем в том случае, когда R2 гидроксильная группа, Y - кислород, а также их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что со€ единение общей формулы SOgUi О) Иц RID CH-C-N-C-CH-TЕЗ 5 6 8 9 где R - водород или низшая алкильная группа; 00 -RIO Y R.,, Rj имеют указанto ные значения, подвергают взаимодействию с галоиди- oo рующим агентом в среде органического Ю растворителя, а затем при необходимости полученный при этом галоидированный продукт восстанавливают водородом в присутствии катализатора в : среде органического растворителя и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

5-С2-(2-(2 Метоксифеноксп)-этил--2-метшгам1П1о) -этил -2-метилбензолсульфонамида гидрохлорид, выход 85,7%. .

Физико-химические свойства.

Температура плавления 169-17 С.

Вычислено, %: С 55,00; Н 6,56; N 6,75.

C gH2fcN204S НС1

ЗОгННг

ly - CHg сн нснгсн о ) Ис i

СНзОСНз

5-С2-(2(2-Метоксифенокси)-этил-Найдено, %: С 54,68; Н 6,49;

амино)-2-метилэтил3-2-метилОензол- N 6,58.

сульфонамида гидрохлорид,выход 91,9%. (CDClg + dt-DMCO+D20+Na CO,).

Физико-химические свойства.cf;l,06 (ЗН, о СН-СН:7), 2,61 (ЗН,

Температура плавления 250-252 С.// /7

Вычис.-гено, 7„: С 55,00; Н 6,56;С, СН )),3,76 (ЗН, С, / У-ОСН).

N 6,75.

, НС Пример 20.

ЗОгННг СНЗ--О- «г CHSHCHgCHgO --О) «ci

V-VI/

Навдено, %: С 54,88; Н 6,51;

N 6,64. Спектр ЯМР (dfe-DItCO) .

(ЗН, C,); 3,68 (. С, А -ОСНз); 59 (2Н, Т,

-СН2-0)..

П р и м е р 1 9.

I/

OCH2 S

5-С2-(2-(2-Метокснфенокси)-этиЛамино)-2-метилэтил -2-метилбензолсульфонамида гидрохлорид, выход 65,7%.

Физико-химические свойства.. Температура плавления 198-20Ь°С.

Вычислено, %: С 56,00; Н 6,81;

N 6,53. НС110

Найдено, %: С 55,76; Н 6,88;

N 6,51. Спектр ЯМР (CDCb-fd, - DMCO+D,0 ч+ ). ,сА-.0,94 (ЗН, Т, ::СНСН CH)- 1 .22

(2Н, дГ-СНСН СН :,) i 2 ,56 (ЗН, С CHg-T y ); 3,76 (ЗН, CV/ -OCHj).

П р и м е р 21 .

502К1Гг НО- снг сНгКНСНгОНзО

ОСНзНС 2-Окси-5-Г2-(2-(4-метоксифенокси -этиламино)-этил -бензолсульфонамид гидрохлорид, выход 52,5%. Физико-химические свойства. Температура плавления 237-241°С (с разложением). Вычислено, %: С 50,68; Н 5,75; N 6,95.

SOzNHg

Н О --О СНг НКНСНгСНгО-О 1

2-Окси-5-С2-(2-(2-метоксифенокси)-этиламино)-2-метилэтил -бензолсульфонамида гидрохлорид, выход 64,7%.

Физико-химические свойства.

Температура плавления 211-214 С. 35

Вычислено, %: С 51,86; Н 6,04; N 6,72.

ЗОгЫНг - VcHzCHNHCHgCH O- b НС1 (2-( 2-ЗИгоксифенокси)-этиламино)-2-метилэтил)-2-оксибензолсул фонамида гидрохлорид, выход 57,6%. Физико-химические свойства. Температура плавления 172-173 С. Вычислено, %: С 52,96; Н 6,31; N 6,50. Найдено, %: С 52,83; Н 6,65; N 6,12. Спектр ЯМР (СОзОВ). cf-.l,26 (ЗН, в СНСНз); 1,36 (ЗН, Т, ); 4,10 (2Н, KB )-, 4,26 (2Н, Т, -CHjCHj-O).

ОСНз

НС1

Найдено, %: С 51,72; Н 6,00;

N 6,59.

Спектр ЯМР (CDjOD). .cf:l,28 (ЗН, g CHCH)-, 3,86 (ЗН, -OCHj); 4,30/2Н, т, -СН.-О). П р и м е р 23. -НС Навдено, %: С 50,45; Н 5,64; N 6,99. Спектр ЯМР (CDjOD). (f:3,74 (ЗН, С, 0-СН ), 4,22 (2Н, ). Пример 22. ОСНзСНз Фармакологическое действие соединений общей формулы (III) определяют по структ,уре - 5- 1-окси-2-(2-(2-метоксифенокси)-этиламино)-этилЗ-2-метилбезолсульфонамидом (соединения А, (I )и фентоламином) 5. А. d- -Андреноблокир ующее действие у крыс, анестезированных уретаном и обработанных пентолинием. Измеряют кровяное давление, а также эффекты испытываемых образцов (путем внутривенного введения), вызывающие противодействие гепертензипной реакции, обусловленной воздействием фен1-шфриПредлагаемые

Таблица

-57+5,6

-50+4,7

-48+2,0

-54+6,2

-71+11,1

-57+4,2

-46+3,6

-46+4,3

-35+6,4

+7,8+5,0

-70+10,1

Клиническое введение в организм соединений формулы (III) обычно практикуют внутривенной инъекцией или перорально в виде, свободных оснований или солей присоединения кислоты (на- 5 пример, гидрохлоридов, сульфатов, малеатов, ацетатов, фураратов, лактатов, цитратов). Приемлемые результаты достигаются при введении в виде одной дозировки от 10 мг до I мг сое-10 динения по несколько раз в день в слу случае внутривенной инъекции и от 0,1 до 100 мг соединения по два-три раза в день в случае введения через рот.15

На основе соединений формулы (III) препараты в виде обычных доз могут

быть приготовлены, например, в форме таблеток, капсул, пилюль, растворов, причем медикаменты с этой целью могут быть приготовлены согласно обычным методам с использованием обычных

наполнителей ,/( носимедицинских

О

телёйУ.

Таким образом, предложенный способ позволяет получать новые биологичес ки активные соединения, проявляющие повьппенное cL -адреноблокирующее действие и которые могут быть использованы в качестве антигипертензивных агентов, а также в качестве средств для лечения застойной сердечной недостаточности.