Способ получения производных цефалоспорина или их солей в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеров Советский патент 1977 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/22 C07D501/34 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ В ВИДЕ СМЕСИ ДИАСГЕРЕОИЗОМЕГОВ ИЛИ ИХ ОТДЕЛЬНЫХ ДИАСГЕРЕОИЗОМЕРОВ

.

.. E

СОШ

где В, E, С имеют указанные значешш, подвергают взаимодействию с соедш1ерлем общей формулы

N COW Ш

где А имеет указаные значеш1я; W - галоген, азидо-р фенокси-, нитрофенокси-, диширофеноксигруппа,

в среде растворителя в присутстви основания и при температуре от - 20 до + 50° с последующим вьаделештем продуктов в свободном виде или в виде соли, в виде смеси диастереоизомеров или отдельных изомеров.

Процесс желательно вести при 0-20° С. К указанным нетоксичным/фаргйацевтически переносимым солям соединакш форглзльг Г отиоСЯ5СЯ соли кислой карбоксилькой грз/дль -, например натриевые, калиевые, магю.еБые. кальциевые, алюмиккевае и аммсниезьк соли, и нетоксичные замещенные аммониевые ажнами, такиг 5И как ди- к трикизшие алкклаг/шнь (предпочтительно с 1-4 атомами углерода на каждую алкильггую группу) , прокаин, дябензиламин, N,N - дибензилэтилендиамин, N- бе.чзил-/ - фенилэтилалши, N- метили N-этилморфолин, 1-эфенамин, дегидроабиетиламия, М,Ы-бис- дегидроабиеталэтилендиамп, М-низший злкилпиперидин и другие применяемые в фармацевтической химии амины такие, например, которые применяют и для образования солей пенициллииов.

Новые пред; агаемые соединешш имеют знатательно сильнее антибактериальное действие, в частности против бактерий из семейства Ents robacier oceae м PssudoijTsona da ceae чем известные из уровня тех1шки цефалоспорины цефалоглищ1н и цефалотин.

Применение в качестве исходных матерр алов соединений общей формулы II и III являются известными и;га могут быть получены обьгчными методами из известных или легко получаемых обычными методами. Соединения общей формулы III, в которых W означает азид, колучают из соответствующих соединений общей формульг III, в которых W озиЕчает галоген, например хлор, посредством взаимодействия с азидами щелочного металла. Соедлне П1я общей формулы III. з которьтх W означает незамещеннь Й или замещекный |)енильный радакал или бензилтиорадакал, получают из соединений общей формулы 1 П, з оторых W означает галоген, и из соответствующих фенолов (ли бензилмеркаптана, или путем взаимодействия

соответствующих имидазолов с соответствующими сложными эфира ли хлоругольной кислоты или хлоргиоугольной кислоты.

В качестве разбавителей предлагаемой реакции соединений общей формулы П с соединениями общей формулы fft годятся смеси воды с такими арга1шчески1 ш растворителями, которые можно смесить с водой, как кетоны, например ацетон и метилэтилкетон, зфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, низщме алкйлнитрилы, например ацетО шприл, диметилформамид, алкильные спирты, например изопропанол и или диметилсульфоксид, а также эти орга1шческие растворители (отдельно или в смеси) без добавки воды. Если из-за наличия .воды возможно определение рН во время предлагаемой реакции, то значение рН реакционной смеси можно поддерживать 6,5 - 7,5 посредством добавления основаш1Й или посредством применения буферных смесей. Предлагаемую реакцию можно проводить и при значениях рН, например 4,5-9,0 или 2,0 - 4,5. Креме того, можно проводить реакцию в несмеикшаемых с водой растворителях, таких как галогего{рованные углеводороды, напри-мер хлороформ или хлористый метилен, с добавлеШ1ем оргашиеских алвднов, предпочтительно триэтилалоша, р этиламииа или N - зтилпиперидина. Кроме того, реакцию мохсчо проводить в смеси из воды и несмещиваемого с водой растворителя, такого как, например, эфиры (диэтиловый эфир), гологенированкые углеводороды;, например хлороформ, хлористый метилен, сероуглерод, не смешиваемые с водой кетоны, например изобутилметилкетон, сложные эфиры, например этиловый зфир Зксусной кислоты, углеводороды, например бензол, причем целесообразно, интенсивно размещивать и поддержать значение рН 4,5 - 9,0 или 2,0 3,0 посредством добавле1шя основания или применения буферных растворов. Реакцию можно проводить и в воде, т.е. в отсутствии органических растворителей, в прис)тствии органического или неорганического основания или добавляя буферные веществаВ качестве добавляемых при предлагаемой 45 реакщ-ffl органических оснований целесообразно использовать третичные алифатические или ароматические амины, например ниридин или 1шзпше триалкиламины, например тризтиламин, или трудно адилируемые из-за стерического затруднения вто59ричные алифатические или ароматические амины, например дициклогексиламин. Число применяемых основаш1Й поэтому почти не ограьшчено.

В качестве неорганических оснований приме;юют прежде всего гидроокиси щелочных и щелоч55 но-земельных металлов, например гидроокиси натрия, калия и кальция.

Количество применяемых основа1-шй определяется, например, путем желаемого поддержания онределеггного значения рН. В том случае, если не

60определяют значения рН, добавляют предпочтитель-, но 1 5 (в частности примерно 2) М эквивалента основания. Как буферные смеси можно применять, например, фосфатные буферы (фосфат натрия/ фосфорная кислота), ацетатные буферы (ацетат натрия/ уксусная кислота), цитратные буферы (цитрат катрия/ лимонная кислота), причем для поддержания желаемых значений рН легко можно определять соотношения компонентов смеси. Взаимодействие можно проводить при нормальном, пониженном или повышенном давлениях. В основном работают при нормальном давлении. При проведении предлагаемого способа реагенты можно оставлять реагировать, например, в эквимолярных количествах. Может оказаться целесообразным применение одного из реагентов в избытке для облегчения очистки цефалоспорина или получения его в чистом виде. Реагенты общей формуль: tT можно, например, применять в избытке 01-0,3 М эквивалентов, и этим достигать более слабого разложения реагентов общей формулы 111 в содержащей воду смеси растворителей. Избыток реагентов общей формулы И из-за очень хорошей растворимости в водных минеральных кислотах легко можно удалять при разделении реакционной смеси. Выгодно применять реагенты общей формулы ТП в избытке, например 0,1-1,0 М эквивалентов. Так как добавленные в избытке соединения общей формулы II 3 воде быстро превращаются в нейтральные, азотсодержащие гетероциклы, которые легко можкс удалять, чистота пенициллинов при этом не уменьшается. Разделение исходной реакционной смеси для получения предлагаела1Х цефалоспоринов и их солей, а также очистку новых соедикений проводят известным способом. Получение свободных кислот формулы I происходить, например, путем подкисления раствора солей, например натриевых, неорганической или органической кислотой, например разбавленной соляной или уксусной. Свободные кислоты общей формулы I могут быть переведены в соли с нетоксичными основаниями обычным способом, например путем добавки соответствующего основания к эфирному раствору кислот формулы П. СпектрьЕ ЯМР цефалоспоринов сняты в растворе СОзОО, если не указано иначе в примерах. При этом буквы в скобах означают: S-синглет т-мультиплет d-дублет АВ- система АВ t-триплет АХ- система АХ с -квартет А В -система АЗ Bj ИК-спектры цефалоспоринов сняты в суспен зии нужола. Содержа1ше |3-лактама в цефалоспоринах опре деляют с помощью экстинкции полос (3 лактамкар бонила ИК-спектра и спектра ЯМР. Пример 1. Суспензию из 1,3 вес.ч. дигидрат цефалоглиципа в 15 об. ч. 80%-ного водного тетра идрофурана с помощью триэтиламина устанавлиают RE значение рН7,5 и порциями в течение 10 ин при 10-20°С смешивают с 0,5 вес.ч. -хлорарбонил-2- оксоимидазолидина, причем значение Н вьщерживают при 7-8. Затем смешивают с 20 б. ч. воды, перегоняют тетрагкдрофуран при комнатной температуре в ротационном испарителе, и одный раствор один раз экстрагируют уксусным эфиром, отфильтровывают. Добавляют 20 об. ч. уксусного эфира и при охлаждении льдом подкисляют 2 н. НСР до значения рН 2, причем свободная кислота цефалоспорина, которая труднс растворяется в воде и уксусном эфире, выпадает в виде кристаллического осадка. Его отсасывают и промывают уксусным эфиром. Продукт короткое время сушат 3 ротационном испарителе и растворяют в 5 об. ч. диметилацетамида и смешивают с З-об. ч. , М, раствора ;. 2-этилгексаноата натрия в содержащем немного метанола простом эфире, Раствор, размешивая и охлаждая льдом, добавляют в 30 об. ч. смеси из простого эфира и метанола (объемное соотношение 10:1). Оставляют остаивать, декантируют растворитель, взмучивают простым эфиром и отсасывают досуха. Сушат в вакуум-эксикаторе над и парафиновыми струхсками в течет1е 24 час. Выход 7- о-с;-(2- оксоимидазолидин-1 ил).карбонш1ам1шо - фенилацетамидо -3- ацетоксиметилцеф-3-ем- 4-карбоксилата натрия 80%. Полосы ИК - спектра при 3250, 3060, 1765, 1723, 1652, 1607, 1540, 1274, 1235 и 1032 . Сигналы ЯМР при ,55(5,5Н) 4Д7+4,95 (АХ, 1Н-ИН), 4,5 (S,1H), 5,2 (S,2H), 6,05-6,8 (АХ,4П) 6,5 -(- 6,8 (АВ,2Н), и 7,9 ч. млн. (S,SH) (в D, О). П р и М е р 2.7- lD-а- 2- ОксоимидазолидиН-Ь -ил)- карбониламино - фенилацетамидо-3-метилцеф-3 ем-4- карбоновую кислоту получают аналогично примеру 1 из 1,83 вес.ч, моногидрата цефалоксина и 0,82 вес. ч. -хлоркарбонил-2- оксоимидазолидина в виде кристаллической свободной цефалоспориновой кислоты. Выход 86%. Полосы ИК-спектра при 3335, 3270, 3040, 1782, 1724,1663, 1530, 1310 и 1240см. Сигналы ЯМР при Т-0,6 (d,lH),0,8 (d,lH), 2,3 (s,lH) 2,6 (s, 5Н), 4,0-4,4 (m,2H), 5,0 (q,lH), 5,9-6,9 (т,6П),и7,9ч.намлн. (3H),(ii DMCO - dft). Электрофореграмма показывает лишь одно пятно с антибиотической активностью. П р и М е р 3. 2,2 вес. ч. цефалоглицина с помощью необходимого количества триметиламина растворяют в 30 об. ч. 80% -ного водного тетрагидрофурана. При 20° с, размешивая, добавляют 0,85 вес. ч. 1--хлоркарбонил- 2-оксо-З- метилимидазолидина. Путем добавки соответствующего количества Tpn3THJiaNmHa при это.м и после этого значение рН поддерживают при 7,0. Дополнительно размеишвают пока Щ1я полдерживаиня рИ 7.0 больше не требуется добавлять триэтиламим (примерш) в течение часа). Затем разбав.чяют юм же объемом воды, значение рН устанавливают 6,5, тетрагидрофуран удаляют в вакууме. В оставшийся водный раствор приливают смесь из простоте эфира и этилового эфира уксусной кислоты (1: О размешиьая и немного охлаждая, подкисляют до рН 2, отделяют органическую фазу, промьшают водой, сушат над сульфатом магния и с помощью 1 М раствора 2-зтилгексаноата натрия в содержащем метанол простом эфире выделяют натриевую соль цефалоспорина. Натриевую соль получают в виде гелеобразного осадка, который, однако, можно отсасывать. После промывки простым эфиром сушат ее в эксикаторе. Выход 2,1 вес. ч. натриевой соли -{О-а- ((3-метил- 2-оксоимидазолидин-1-ил) -карбониламино -фенилацетамидо -3-ацетоксиметилцеф- 3- ем- 4-карбоновой кислоты. Содержание )3-лактама примерно 75%. Полосы ИК-спектраприкарбониле J780, 1720, 1650, 1610 и 1540 см (в нужоле). Сигналы ЯМР при С ,4-2,8/5Н/, 4,15-4,35/1Н/, 4,9-5,2 (4Н), 6,2-6,8 (6Н) - 7,2 (ЗН) и 7,95ч. на млн. (ЗН). Применяемый в качестве исходного соединения 1-хлоркарбонил- 2- оксо- 3- метили мидазолидин полу чают из 1-метил-2-оксоимидазолидина и фосгена. Т. пл.94-95°С. П р и м е р 4. Натриевую соль цефалоспорина получают аналогично примеру 3 из 2,2 вес. ч. цефалоглицина и 0,8 вес. ч. 1- хлоркарбонил-2-оксо3-зтилимидазолидина. Выход 1,9 вес.ч. натриевой соли (3- зтил-2- оксоимидазолидин- 1-ил) - -карбониламино - фенилацетамидо -3-ацетоксиметилцеф-3- ем-4- карбоновой кислоты. Содержание (3 -лактама примерно 82%. Полосы ИК-спектра при карбониле 1780, 1720, 1675, 1610 и 1540 см . .Натриевая соль цефалоспорина содьржит примерно 2 моля Виды и загрязнена примерно 0,5 молями 2-этилгексаноата натрия. Это учтено при вьючитанных результатах анализа. Вычислено,%;.С 49,0; И 5,5; N 10,2; 54,7 Найдено, %: С 48,7; Н5,5; N 10,4; 54,9 П р и м е р 5. Натриевую соль цефалослорина получают аналогично примеру 3 из 2,1 вес. ч. цефалексина и 1,0 вес. ч. 1-хлоркарбонил- 3-оксо-З-этилимидазолидина и выделяют в виде свободной кислоты. Цефалоспориновая кислота при подкислении выпадает в виде слизистого, нерастворимого в фазе из простого и уксусного эфиров осадка. Выход3,1 вес.ч. - ({3 - этил-2- оксоимидазолидин- Ьил)-карбониламино - фенилацетамидо} З-метилцеф-З-ем-4- карбоновой кислоты. Содержание (3-лактама примерно 81%. Сигналы ЯМР при tr -2,4-2,8 (5Н) 4,1-4,4 (2Н), 4,9-5,1 (Ш), 6,1-6,9 (ЗН), 7,8-8,0(ЗН) и 8,7-9,0 ч. на млн. (ЗН). Полосы МК-спектра при карбониле 1770, 1710,1650 и 1530 П р и м е р 6. - а, (2-Оксо-З-мезилимида золидин- 1-ил)- карбониламино -фе1шлмацетами до -3-адетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоксилат натия получают огтисанным-в примере образом из 1,3 вес.ч. дигидрата цефалоглицина и 0,77 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2- оксо-3- мезилимидазолидина с выходом 71%. Полосы ИК-спектра при 3230, 1760, 1727, 1654, 1598, 1518, 1250, 1230, 1157, 11 20, и 973см. Сигналы ЯМР пр,1 Т -2,3-2,7 (т,5Н),, 4,25 + 4,95 (АХ, 1Н +Ш),4,4(5Ш), 5,1 (d,2H), 6,05 (S(4H), 6,6 (), и 7,9 ч. на млн. /ЗН/. Элек:. трофореграмма показывает лишь одно пятно с антибиотической активностью. П р и м е р 7. 2-Оксо-З- фенилсульфонилимидазолидин-1 - ил) - карбониламино - фенилацеталШДо}-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоксилат , натрия получают описанным в примере 1 p&i разом из 1,3 вес.ч. дигидрата дефалоглицина и 1,0 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-фе-/. нилсульфонилимидазолидина с выходом 64%. Полосы ИК-слектра при 3250, 1760, 1728, 1670, 1604, 1515, 1240, 1170 и 1118 см . Сигналы ЯМР при t 0,5/d,lH/, 1,25 /d,lH/, 1,7-2,0 (), 2,0-2,3 (, 2,3-2,8 ), 4,1M,5 (), 4,85,1 (), 6,05/ широкий 8ДН), 6,6 (гтх2Н ) и 7,9 ч. на млн. (S,3H) ( в DM СО-dg). Содержание (3-лактама по спектру ЯМР и ИК - спектру 80-90%. Приме р В.Цефалоспорин получают описанным в примере 1 образом из 1,5 вес. ч. дигидрата дефапо лицината и 0,95 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-мегилаглиносульфонилимидазолидина. Выход, 7- D-o:- (2-оксо-3-метиламиносульфонилимидазолидин -1-ил)-карбониламино - фенилацетамидо -3-ацетоксиметилдеф-З- ем-4- карбонокси-Jлата натрия 52%-. Полосы ИК-сп-е; тра при 3220, 1760, 1Т18, 1665, 1600, 1518 1252, 1230 и 1175 см . Сигналы ЯМР дри t -2,4-2,9 (m,5H), 4,35+5,05 (АХ, 1Н+1Н), 4,45 (S,IH), 5,1 (d,2H, 6,15 (S,4H), 6,6 (AB, 2H) и 8,0 ч. на млн. (ЗН). Содержание |3-лактама. по ИК-спектру и спектру ЯМР 85-90%. - П ример9. 2,2 вес. ч. дигидрата дефалоглицина суспендируют в 30 об.ч. хлористого метилена, смешивают с 1,3 вес. ч. тризтиламина, охлаждают до -20°С, затем добавляют раствор 1,0 вес,ч. 1-хлоркарбонил - 3-циаиометилкарбонилимидазолидинона-(2) в 6 об.ч. хлористого метилена. Размешивают в течение 30 мин при -10°С и в течение 30 мин при 20° С и затем отгоняют хлористый метилен. Переработку в (2-оксо-З- дианацетил-имидазолйдин - Ьил)-карбониламино -фениладетамид -З-ацетоксиметилдеф-З-ем-4- карбоксилат натрия проводят аналогично примеру 1. Содержание лактама 70-75%. Характерные полосы ИК-спектра: 2210,1760,1679,1610см . Пример 10.. 2,2 вес. ч. дигидрата цефалоглицина описанным в примере 9 образом смешивают с 1,1 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3- цианопропионилимидазолидинона (2). Получают 3,2 вес.ч. продукта реакции (71%) с т. разл. 203° с содержанием /3-лактама 90%. (2-Оксо-З- Д- цианопропионилимидазолицин - 1-ил)- карбониламидо -фенилацетамидо З-ацетоксиметилцеф-З-ем-4- карбоксилат натрия. Вычисле ю,% С 50, 32; Н 4,06; N 13,54; 55,17 Найдено;%с49,6; Н4,2; N 13,6; 55,2. Характерные полосы ИК-спектра: 2250,. 1765, 1735,1675,1610см-. Пример 1. Реакцией 2,2 вес.ч. дигидрата цефалоглицина описанным в примере 9 образом с 1,3 вес.ч. 1-хлоркарбонил-З- цианиметилсульфонилимидазолидинона- (2) получают 7- D-a-(2-оксо-З- цианоме тилсул ьфо нилимидазо ли динЧ-ил)-карбониламино - фенилацетамидо - 3- ацетоксиметилцеф-3- ем-4- карбоксилат натрия (содержаниие )3-лактама из ИК-спектра 70-75%). Характерные полосы ИК-спектра: 2210, 1760, 1735, 1675,1610 см . Пример 12. 7-{р-а- (-Оксо-3- метоксикарбонилимидазолидин- 1-ил)-карбониламино - фенилацетамидо1 -3-ацетоксиметилцеф-З- ем-4-карбоксилат натрия описанным в примере 1 образом получают из 1,55 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2- оксо-3- летоксикарбонилимидазолидина и 3,0 вес.ч. цефа логлицина с выходом 23%. Полосы ИК-спектра при 3270, 1760, 1750, 1670, 1610 и 1525 см (в нужоле). Сигналы ЯМР при t 2,3-2,9/5Н/, 4,25(1Н),4,43(Ш),4,95(Ш),5,3(2Н) 5,9-6,4(7Г) 6,6(2Н) и 7,8 ч. на млн. (ЗН), (в DjO). П р и м е р 13.7-{о-а- (2-Оксо-З- бензоилимидазолидин- 1-ил)-карбош1ламино - фенилацетамидо|-3-ацетоксиметилдеф-3-ем- 4-карбоксилат натрия получают описанным в примере 1 образом из 1,9 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо- 3-бензоил- имидазолидина и 3,0 вес.ч. цефалоглицина. Выход 67,5%. Полосы ИК-спектра при 3300, 1750, 1730, 1665,1615 и 1505см (в нужоле). Сигналы ЯМР при t 2,2-2,9 (10Н1,4,25(1Н), 4,4(1Н), 5,0(1Н), 5,3(2Н), 5,8-6,3(4Н), 6,5(1Н), 6,9(1Н) и7,8ч.намлн (ЗН), (в DjO).Прим ер 14. 7- D-Q:- (-Оксо-3 ацетилимидазолидин-1- ил |)-карбвниЛамино1- фенилацетамидо -3-ацетоксиметилцеф:-3. ем 4-карбоксилат натрия получают Описанным в Прйме.ре 1 образом из 1,43 вес.ч. 1-хлоркарбОнйл- 2-Ък о -Згацетилимидазолидина и 3,0 вес.ч. цефалоглицина. Выход 65%. Полосы ИК-спектра при 3260, 1750, 1735, 1680, 1615, 1520, 1315,1260,1240-12154И 750 см (в нужоле). Сигналы ЯМР при t «0,35(Ш) 0,9(1Н), 2,3-2,8 (5Н), 4,1-4,55 (2Н) 5,03 (ЗН), 6,2 (4Н), 6,65 (2Н), 7,5 (ЗН) и 7,9 ч. на млн (ЗН) . (в диметилформамиде - d7) Вычислено%: С 49,5; Н4,1; N 12,0; 55,5 Найдено %; С 48,7; Н5,3; N11,4; 35,6 Пример 15. (2-Оксо-З фуроил-(2)-имидазолидин-1 ил)- карбониламино - фенилацетамидо -3-ацетоксиметилцеф- 3 ем-4-карбокси-; лат натрия получают описанным в примере 1 образом из 1,82 вес,ч. 1-хлоркарбонил-2 оксо-3-фуроил- (2)-имияазолидина и 3,0 вес.ч. цефалоглицина. Выход 78,6%. Полосы ИК-спектра при 3310, 3250, 1775, 1750, 1730, 1660,1520,1325, I 260-1220,и753-738см (в Нужоле), Сигналы ЯМР при t з-0,55(Н) I.O(IH), 1,93(1П), 2,4-2,75 (6Н), 3,2(1Н), 4Л-45(2Н), 5,05(ЗН),6,1(4Н),6,7(2Н) и 7,98 ч. на млн. (ЗН). диметилформамиде - d), П р и м е р 16. 7- 0-о;- (2-Оксо-З бензоилимидазолидин-1-ил) -карбониламино - фенила це та мидо -3-метилцеф-З-ем -4-карбоксилат натрия получают описанным в примере 1 образом из 2,3 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2- оксо-3- бензоилимидахолидина и 3,0 вес.ч, цефалексина. Выход 79%. Полосы ИК-спектра при 3300, 1740, 1660, 1600, 1500, 1320, 1250 и 1230 (в нужоле). Сигналы ЯМР при t 0,6(1Н), 1,0 (1Н), 2,1-2,88(ЮН), 4,05-4,6(2Н), 5,07(Ш), 6,0(4Н). 6,85 (2Н) и 7,95 Ч- на млн (ЗН) . Пример 17. (2-Оксо-З -сульфамилимидазолидин -1-ил)- карбониламино - фенизтанетамидо З-ацетоксиметилцеф- З-ем-4-карбоксилат натрия получают описанным в примере 3 образом из 2,2 вес.ч. дигидрата цефалоглищ1на и 2,2 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2- оксо-3- сульфамилимидазолидина (который добавляют в растворенном в 5 об.ч. ацетонитрила) с выходом 0,5 вес.ч. Одновременно получают свободную кислоту того же цефалоспорина с выходом 2,4 вес.ч. Если эту свободную кислоту растворяют в 7 об .ч. диметилформамида и этот раствор прикапьюают в смесь из 4,8 об.ч. 1 М раствора 2-этилгексаноата натрия в содержащем метанол простом эфире, 120 об.ч. простого эфира и 12 об.ч. этанола, то получают еще 1,8 вес.ч. натриевой соли цефалоспорина. Полосы ИК-спектра (при карбониле) при 1755, 1720, 1655,1600 и 1520 см (в нужоле). Сигналы ЯМР при t 2,3-2,75(5Н), 4,1 - 4,45 (2Н), 4,9 - 5,2 (ЗН) , 5,9 - 6,2 (4Н) , 6,5-6,65 (2Н), и 7,9 ч. млн. (ЗН), (СОзОО). Из спектра ЯМР видно, что вещество содержит примерно 3,7 моля HjO и 0,7 моля диметилформамида. Вычислено, %: С 39,5; Н 4,2; N 12,8; 58,7 Найдено,%: С 40,0; Н4,2; N 12,3; 58,2. П р и м е р 18. (2-Оксо-З- фенилимидазо ли дин-1-ил)- карбониламино - фенилацетамидо -3-ацетоксиметилцеф- З-ем-4-карбоксилат натрия описанным в примере 3 образом получают из 2,2 вес,ч, дигидрата цефалоглишшаи 1,0 вес,ч. 1-хлоркарбонил-2- оксо-3- фенилимидазолидина и подкислением до значения рН 2 получают в виде труднорастворимого осадка свободную кислоту (3,5вес.ч.) Ее растворяют в 3,5 об.ч, диметилапетамида от нерастворенной части отфильтровьтают через до достижения прозрачности,к фильтрату добавляют рассчитанное количество 1 М раствора 2-этилгексаноата натрия в содержащем метанол простом эфире и эту смесь, размешивая, добавляют в 100 об.ч. простого эфира. Вьщелившуюся.натриевую соль отсасьтают, промьтают смесью из 50 об.ч. простого эфира и 10 об.ч. метанола и сушат. Выход 1,6 вес.ч. Это вещество кристаллизуется добавлением 1,5 молей .. Вычислено,%: С 52,4; Н4,5; N 10,9; S 5,0 Найдено,%: С 52,4; Н5,5; N 10,9; 35,0 Полосы ИК-спектра (при карбониле): 1760, 1715,1655, 1600 и 1525 см1 (внужоле). Сигналы ЯМР при t а2,1-2,9 (ЮШ. 4,1-4,5 (2Н), 4,9-5,15 (ЗН) ,5,9-6,1 (4Н), 6,5-6,7(2Н) и 7,95 ч на Л1да (ЗН), в диметилформамиде-d,), (CDj OD). П р и р 19. ((2-Оксо-З -фешлимидазолидин-1 -ил) - карбониламино - фенилацетамидо} -З-метилцеф-З-ем-4- карбоксилат натрия получают описанным в примере jl8 образом из 2,5 вес.ч. гидрата цефалексина и 1,54 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2- оксо-3- фенилимидазолйдина сначала в виде свободной кислоты и затем в виде натриевой соли с выходом 3,5 вес.ч. Полосы ИК-спектра (при карбониле) при 1755, 1720, 1670, 1595 и 1530 см (в нужоле). Вещество является кристаллическим и имеется в виде гидрата. Вычислено,%: С 52,6;Н4,7; N11,8; 55,4 Найдено, %: С 52,6; И 4,7; N 12,0; 35,4. Формула изобретения 1. Способ получения производнйх цефалоспорина общей формулы О N-CONHCHGONH-TГ , в которой А означает водород, алкил с числом атомой углерода от 1,до 4, фенил или группу R, -Х в которой X означает.грзшду -.СО.или группу -SOj и Rj - незамещенный или замещенный амино- или цианогруппой алкил с числом атомов углерода от 1 до 4( фенил,л1лиалкоксил с числом атомов услерода от 1 до 4, если X означает группу - СО, В -фенвд, оксифенил и Е - водород или ацетоксигруппа, С асимметрический центр, или их солей, в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеров, о тличающийся тем, что соединение общей формулы ,NCHCONH I TtJOr в которой в, Е и с имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы A-N N-COW в которой А имеет указаное значение, W означает галоген, азидо,:-фенокси, нитрофенокси или динитрофеноксигруппу, в среде растворителя в пр1|сутствии основания и при температуре от -20 - до +50° С с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде ли в виде соли, в виде смеси диастереоизомеров ли отдельных диастереоизомеров. 2. Способ по п. 1,отличающийся что реакцию проводят при 0-20° С. Источники информации, прнятые во внимание ри экспертизе: 1. Патент Англии № 1337000, кл. С2А от 14.11.73.