Способ получения производных феноксиэтиламина Советский патент 1993 года по МПК C07C303/40 C07C311/15 

Изобретение касается замещенных амидов ароматических сульфокислот, конкретно способа получения производных феноксиэтиламина общей формулы

RO Я

T CH2VCH-N-cH2-CH2-o-f

I

,N02Sp R50

R

где Ri,R4,Rs - означают низитй алкил;

R2 и RS означают одинаковые или различные водород, низший алкил, или вместе

с атомом азота образуют пяти членный гетероцикл или шестичленный гетероцикл, который может дополнительно включать азот или кислород или серу в качестве второго гетероатома

п - означает 1-3 или их фармацевтически приемлемых солей неорганических или органических (C2-Cs) двухосновных кислот или кислотно-аддитивных моноосновных солей, которые проявляют ai-адреноцен- торную блокирующую активность.

Цель изобретения - получение новых соединений проявляющих более высокую а 1-адреноценторниблокирующую активность и обладающих низкой токсичностью.

VI

00

00

о ел со

СА)

Изобретение иллюстрируется примерами.П р и м е р 1. 5- 2- 2- 5-фтор-2-нетокси- фенокси/этиламино пропил -2-метоксибен- золсульфонамида гидрохлорид.

Раствор 0,92 г 2-метокси-5-(2-оксопро- пил)бензолсульфонами да и 0,70 г 2-(5-фтор- 2-метоксифенокси)этиламина в 30 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, К раствору добавляют 0,23 г боргидрида натрия в условиях охлаждения льдом и раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и подкисляют 30 мл 10%-ной соляной кислоты. Остаток отфильтровывают и пёрекристаллизовывают из смеси метанола и эфира с получением 0,69 г целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов, температура плавления 258-261°С, . .. : ; .: .. ЯМР спектр (AMCO-de) д ч/млн. 1,17 (ЗН, дуплет, ,5 Гц), 2,60-3,70 (5Н. мульти- плет), 3,76 (ЗН. синглет), 3,90 (ЗН, си и глет), 4,37 (2Н. триплет. ,5 Гц). 6,60-7,25 (4Н, мультиплет), 7, 46 (1Н. двойной дуплет, ,5,2,5 Гц), 7.64 (1Н, дуплет. ,5 Гц), 9,37 (2Н, широкий синглет).

Анализ для CigHgsFNaOsS.HCI Рассчитано, %: С 50,83, Н 5,84, N 6,24

Найдено. %: С 50.83, Н 5,82, N 6.14. .С использованием обычных методов получают следующие кислотные составные срли; .. . . .

Фосфат

Бесцветные иглы, температура плавления 194-185°С (МеОН)

Нитрат ....

Бесцветные иглы, температура плавления 181-184°С (EtOH)

Гидробромид

Бесцветные кристаллы, температура плавления 252-254°С (МеОН)

Малеат . .

Бесцветные кристаллы, температура плавления 1QO-105°C (EtOH).

Манделат

Бесцветные призмы, температура плавления 168-170°С (МеОН).

Сукцинат

Бесцветные призмы температура плавления; 160-165°С (БОН) . . ,

1-2 сукцинат

Бесцветные призмы, температура плавления 207-212°С (МеОН-Н20)

1/2фумарат .

Бесцветные иглы, температура плавления 215-216,5°С (МеОН).. . :. ., -,,„,

пара-толуол сульфонат Бесцветные призмы, температура плавления 168-171°С (EtOH).

DL-10 - Камфорсульфонат Бесцветные кристаллы, температура плавления 196-197°С (МеОН).

По способу примера 1 получают соеди- нения примеров 2-27.

П р и м е р 2. 2-этокси-5- 2- 2-(5-фтор-2- мётоксифенокси)этиламино пропил -бензо - лсульфонамида гидрохлорид.

Бледно-коричневые кристаллы, темпе- 0 ратура плавления 240-243°С (МеОН). .,.. Анализ для С2оН2 РМ2055.НС1

Рассчитано,%: С 61,89, Н 6,10, N 6,05 Найдено,%: С 51,60, Н 6,01, N 5,98. П р и м е р З. 2-этокси-5- 2- 2-(5-фтор-2- 5 метоксифенокси) этиламино пропил -Ы,Ы- диметилбензолсульфонамида оксалат.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 225-227°С (ЕОН-Н20) .

Анализ для C22H3iFNa02S C2H204 0Рассчитано, %: С 52,93, Н 6,11, N5,14 Найдено,%: С 52,58, Н 6,04, N5,11 . П р и м е р 4. 2-этокси-5- 2- 2-(2-этокси-. 5-фторфенокси)этиламино пропил -бензол - сульфонамида гидрохлорид. 5 Бледно-коричневые кристаллы, температура плавления 196-198°С (EtOH). Анализ для C2iH2oFN202S-HCI Рассчитано,0/,: С 52,88, Н 6,34, N 5,87 Найдено,%: С 52,55, Н 6,22, N 6,76. 0 П р и м е р 5, 2-этокси:5- 2- 2-(4-фтор-2- метоксифенокси)этиламино пропил бензо- лсульфонамида гидрохлорид.

Бледно-коричневые кристаллы, температура плавления 261-264°С (ЕЮИ-Н20). 5Анализ для C2oH27FN20sS-HCI

Рассчитано,%: С 51,89, .Н 6,10, N 6,05 Найдено, %: С 51,63, Н 6,00, N5.88. . П р и м е р 6. (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино пентил -2-метоксибен- 0 золсульфонамида гидрохлорид

Бесцветные кристаллы, температура плавления 198-201°С MeOH-Et20). Анализ для C2iH2gFN205S HCI .Рассчитано, %: С , Н 6,24, N 5,87 5Найдено,%: С 52.67ГН 6,24, N 5,87.

Пример. (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино -бутил -2-метоксибенз олсульфонамид

Бесцветное масло.. 0 ЯМР спектра (CDCIa) б ч/млн, 1,14 (ЗН, дуплет, Гц). 1.46-1:,90 (2Н, мультиплет), 2,49-3,13 (5Н, мультиплет), 3,91 (ЗН, синглет), 3,97; (ЗН. синглет), 4,08 (2Н, триплет, ,5 Гц), 6,48-6,85 (1Н, мультиплет), 6,93 5 (1Н, дуплет, ,5 Гц), 7,36(1 Н, двойной дуплет, ,5, 2,5 Гц) 7,74 (1 Н, дуплет, J-2,5 Гц). Масс-спектр высокого разрешения для C2rjH27FN205S: .

Рассчитано, m/z: 426, 1625. Найдено, m/z: 426, 1643.

Примерв. (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино пропил -2-метокси-ме тилбензолсульфонамида оксалат.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 234-235°С (EtOH-H20).

Анализ для C20H27FN205S С2Н2СМ:

Рассчитано,%: С 51,16, Н 5,66, N 5,42

Найдено,%: С 51,03, Н 5,67. N 5,39.

П р и м е р 9, (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино пропил -2-метокси-М, N-диметилбензолсульфонамида оксалат.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 225-227°С (ЕОН-Н20).

Анализ для C2iH29FN20s-C2H204:

Рассчитано,%: С 52,07, Н 5,89, N 5,28

Найдено,%: С 51,93, Н 5.92, N 5,30.

ПримерЮ. (5-фтор-2-меток- сифенокси)этиламино пропил -2-метоксиф- енил сульфрнил -пирролидина оксалат

Бесцветные кристаллы, температура плавления 205-207°С (МеОН)

Анализ для C23H3iFN20sS-C2H204:

Рассчитано, %: С 53,85. Н 5,98, N 5,03,

Найдено, %: С 53,83, Н 5,96, N 6,01.

П р и м е р 10а. (5-фтор-2-меток- сифенокси)этиламино пропил -2-метоксиф- енил -сульфонил -пиперидина оксалат

Бесцветные кристаллы, температура плавления 182-184°С (МеОН)

Анализ для С24НззР№055-С2Н204: Рассчитано, %: С 54,73, Н 6,18, N 4.91.

Найдено, %: С 54.56, Н 6,05, N 4,89, . П р и м е р 11.1 (5-фтор-2-меток- сифенокси)этиламино пропил -2-метоксиф- енил сульфонил -4-метилпиперазин.

Бледно-желтое масло.

ЯМР-спектр (СОС1з) д ч-/члн: 1,04 (ЗН, дуплет, Гц). 1,91 (1Н, синглет), 2,28 (ЗН, синглет), 2,35-3,50 (13Н, мультиплет), 3,80 (ЗН, синглет), 3,88 (ЗН, синглет), 4,06 (2Н, триплет, ,5 Гц), 6.45-6,85 (ЗН. мультиплет), 6,92 (1Н. дуплет. ,5 Гц), 7,34 (1Н. двойной дуплет, ,5. 2Гц), 7.70 (1Н, дуплет, Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для C23H34FN30sS:

Рассчитано, m/z: 495, 2203.

Найдено, m/z: 495, 2210.

П р и м е р 12, (2-этокси-5-фтор- фенокси)этиламино пропил -2-метоксибен- золсульфонамида гидрохлорид.

Бесцветные иглы, температура плавления 236-241°С (ЕЮН-.Н20)

Анализ для C2oH2 f N2653 . HCI:

Рассчитано,%: С 51,89, Н 6,10, N 6.05.

Найдено,0/,: С 51,85, Н 6.02, N 5,97.

П р и м е р 13. (3-этокси-5-фтор- фенокси)этиламино пропил -2-метокси-1 1, N-диметилбензолсульфонамида и оксалат.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 173-175°С (МеОН).

Анализ для С22Нз1Р№Об5 . С2Н2О4:

Рассчитано,%: С 52,93, Н 6,11, N5,14. 5Найдено.%: С 52,91, Н 6,10, N 5,21.

П р и м е р 14. (3-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино -пропил -2- метоксиб- ензолсульфо.намида гидрохлорид

Бесцветные чешуйки, температура 0 плавления 211-212°С (МеОН)

Анализ для Ci9H25F№05S HCI . 1/2Н2 Э:

Рассчитано,%: С 49,83, Н 5,94, М 6,12.

Найдено.%: С 50,03, Н 5,81, N 6,12,

П р и м е р 15. (4-фтор-2-метокси- 5 енокси)этиламино -пропил -2-метоксибенз- олсульфонамида гидрохлорид,

Бесцветные кристаллы, температура плавления 257-259°С (EtOH/H20).

Анализ для CigH25FN205S . HCI: 0Рассчитано.%: С 50,83, Н 5,84, N 6,24.

Найдено.%: С 50,78, Н 5,65, N 6,22.

П р и м е р 16. (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино пропил -4- метоксибен- золсульфонамида оксалат. 5 Бесцветные кристаллы, температура плавления 111-114°С (МеОН)

Анализ для Ci9H25FN20sS C2H204 H20:

Рассчитано,%: С 48,46, Н 5,63, N 5,38.

Найдено,%: С 48,16,-Н 5,63, N 5,25. 0 - П р и м е р 17. М,Ы-диэтил-5- 2- 5-фтор- 2 метоксифеноксиэтиламино пропил -2-ме- токсибензолсульфонамида оксалат.

Бесцветные призмы, температура плавления 165,5-168°С (МеОН). 5 Анализ для С2зНззР№055 -С2Н204:

Рассчитано, %: С 53,75, Н 6,32, N 5,01.

Найдено,0/,: С 53,55. Н 6,04, N 4,94.

П р и м е р 18. (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино -пропил -2-метоксипро- 0 пилбензолсульфонамида 1/2фумарат.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 168-170°С (МеОН - Et20).

Анализ для C22FN20sS : 1/2

Рассчитано.%: С 56,24, Н 6,49, N 5,46. 5Найдено, %: С 55,98, Н 6,27, N 5,40.

П р и м е р 19. М-метил-5- 2- 2-(5-фтор-2- метоксифенокси)зтиламин -пропил -2-мет- окси-бензолсульфонамида оксалат.

Бесцветные кристаллы, температура 0 плавления 207-209°С (ОН-Н20).

Анализ для С21Н2эР№05 С2Н204:

Рассчитано, %: С 52,07, Н 5.09, N 5.28.

Найдено, %: С 51,77, Н 5,92, N 5,08.

Пример 20. ГЧ-бутил-5- 2- 2-(5-фтор-2- 5 метоксифенокси-этиламино -пропил -2-ме- токсибензолсульфонамида оксалат.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 173-175°С (МеОН).

Анализ для C23H33FN20sS C2H204:

Рассчитано.%: С 53,75, Н 6,32, N 5,01

найдено,%: С 53,66, Н 6,27, N 4,99.

П р и м е р 21. (5-фтор-2-пропок- сифенокси)этиламино пропил -2-метоксиб- ензолсульфонамида гидрохлорид.

Бесцветные иглы, температура плавления 199-202°С(МеОН).

Анализ для C21H29FN205S- HCI:

.Рассчитано,0/,: С 52,88, Н 6,34, N 5,87.

Найдено, %: С 52,91, Н 6,37, N 5,65.

Пример 22. (2-бутокси-5-фтор- бензокси)-этиламино пропил -2-метоксиб- ензолсульфонамида гидрохлорид.

Бесцветные иглы, температура плавления 207-209°С (МеОН).

Анализ для С22Нз1Р№С 55 . HCI:

Рассчитано, %: С 53,81, Н 6,57, N 5,71.

Найдено, %: С 53,57, Н 6,57, N 5,54.

Пример 23. (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино пропил -2-пропоксибе- нзолсульфонамида гидрохлорид.

Бесцветные иглы, температура плавления 228-232°С (МеОН - )

Анализ для C2iH29FN20sS . HCI:

Рассчитано,%: С 52.88, Н 6,34, N 5,87.

Найдено,%: С 52,81, Н 6,35, N 5,85.

Пример 24. (5-фтор-2-метокси- фенокси)этиламино пентил -2-метоксибен- золсульфрнамида гидрохлорид.

Бледно-коричневые кристаллы, температура плавления 181-183°С (EtOH).

Анализ для C21H29FN205S-HCI: . Рассчитано,%: С 52,88, Н 6,34, N 5,87.

Найдено,.%: С 52,64, Н 6,39, N 5,83.

П р и м е р 25. 2-бутокси-5- 2- 2-(5-фтор- 2-метоксифенокси)этиламино пропил -бен- золсульфонамида гидрохлорид.

Бесцветные иглы, температура плавления 227-231°С ()

Анализ для C22H31FN205S-НС :

Рассчитано,%: С 53,81, Н 6,57, N 5,71.

Найдено,%: С 53,56, Н 6,73, N5,65.

Приме р 25. (5-фтор-2-меток- сифенокси)этиламино пропил -2-метоксиф- енил суЛьфоиил морфолина оксилат.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 173-174,5°С (МеОН).

Анализ для C33H3iFN2QeS C2H204: . Рассчитано, %: С 52,44, Н 5,81, N 4,89.

Найдено,0/,: С 52,35, Н 5,81 ,N 4,68.

П р и м е р 27. (5-фтор-2-меток- сйфенокси)этиламино пропил -2-метоксиф- енил сульфонил тиоморфолина оксалат.

Бледно-желтые кристаллы, температура плавления 181-183°С(МеОН).

Анализ для С2зНз1Р№0552 С2Н204:

Рассчитано, %: С 51,01, Н 5,65, N 4,76.

Найдено, %: С 50,71, Н 5,59, N4,66,

Справочный пример 1. 2-(2-Бромэток- си)-4-фтор аЯизод;

Суспензию 10,0 г 5-фтор-2-метоксифе- нола, 52,9 г этиленбромида и 14,6 г карбоната калия в 50 мл N.N-диметилформамида нагревают в течение 11 ч при 80°С. После охлаждения реакционную смесь перелива- ют в воду и экстрагируют этилацетатом, экс- тракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматог- рафической очистке на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 50% хлороформа + н-гексан, в результате чего получают 11,6 г желаемого соединения в виде бесцветного масла.

Масс-спектр т/г: 248, 250 (1:1, М+)

ЯМР-спектр( б)) ч/млн: 3,65 (2Н, триплет-дублет, ,5 Гц, 0,5 Гц), 3,84 (2Г, триплет-дублет, ,5, 0,5 Гц) 6,48-6,96 (ЗН, мультиплет).

Справочный пример2.

1-(4-Пропоксифетнил)-2-пропанон. Суспензию 15,0 г 1-(4-гидроксифенил)2-проп анона, 24,6 г 1-бромпропана и 13,8 г карбоната калия в 100 мл N.N-диметилфор- мамида нагревают в течение 4 ч при 65- 70°С. После охлаждения реакционную

смесь переливают в воду и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают дистилляции с получением 15,2 г желаемого соединения в виде бледно-желтого масла, т.кип.

1Ж36-138°С.(7ммН).

ЯМР-спектр (5() ч/млн: 1,03 (ЗН, триплет ,5 Гц), 1,56-2,04 (2Н. мультиплет), 2,13 (ЗН, синглет), 3,6Г(2Н, синглет), 3,90 (2Н, триплет, ,5 Гц), 6,85 (2Н, дублет,

Гц), 7,10 (2Н, дублет, Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для Ci2Hie02:

Вычислено, m/z: 192, 1150. Найдено, m/z: 192, 1127.

Справочный при мер 3. 2-метокси-5-(2-оксопропил)бензолсульфон- амид.

К 125 гхлорсульфоновой кислоты прикалывают 25,0 г 4-метоксифенилацетона при

перемешивании и охлаждении системы льдом. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, переливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой,

сушат и выпаривают с получением 19,0 г коричневых кристаллов. К раствору полученных кристаллов в 200 мл тетрагидрофу- рана по каплям добавляют 25 мл аммиачной воды при перемешивании и охлаждении системы льдом и после этого реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют и промывают водой с образованием 13,0 г

желаемого соединения в виде бледно-коричневых кристаллов, которые перекри- сталлизовывают из метанола в виде бледно-коричневых призм, т.пл. 194-196°С.

Элементный анализ для CioHi3N04S:

Вычислено,%: С 49,37, Н 5,39, N 5,76

Найдено, %: С 49,32, Н 5,44, N 5,63.

Согласно способу описанному в Справочном примере 3, получают соединения справочных примеров 4-21.

Справочный п р и м .е р 4. 1-(2-метокси-5-(3-оксопропил)фенил суль фонил)пирролидин.

Светло-желтовато-коричневые иглы, т.пл. 104-105°С(изо-РгОН) элементный анализ для Ci4PigN04S:

Вычислено,%: С 56,55, Н 6,44, N 4,71.

Найдено.%: С 56,29, Н 6,48, N 4.59.

Справочный пример 5.

1- 2-Метокси-5-(2-оксопропил)фенил -суль- фонил пиперидин.

Бледно-желтовато-коричневые призмы, т.пл.103-105°С / изо-РгОН /

Элементный анализ для CisHaiNO S:

Вычислено.%: С 57 86, Н 6,80, N 4,50.

Найдено,0/,: С 57,74, Н 6,51, N 4,36.

Справочный пример 6. 1- 2-Метокси-5-(2-оксопропил)фенил -сульфо- нил -4-метилпиперазин.

Бледно-желтые кристаллы, т.пл. 108- 109°С(изо-РгОН).

Элементный анализ для CisH22N204S:

Вычислено,%: С 55,19, Н 6,79, N 8,58.

Найдено.%: С 55,13, Н 6,86, N 8,48.

Справочный пример. N- 2-метокси-5-(2-оксопропил)фенил сульфо- нил морфолин.

Бледно-желтое масло.

Спектр-ЯМР: д (CDCI2) ч/млн: 2,19 (ЗН, синглет), 3,12-3,40 (4Н, мультиплет), 3.61- 3,88(4Н,мультиплет), 3,71 (2Н, синглет). 3.92 (ЗН, синглет), 7.00(1 Н, дублет, .5 Гц), 7,37 (1Н, двойной дублет. .52 Гц), 7.69 (1Н, дублет, Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для Ci4Hi9NOsS

. Вычислено. m/z; 313. 0984.

Найдено, m/z: 313. 0987.

Справочныйпримерб.

2-Метокси-5-(4-оксопентил)бензолсульфон- амид. . .

Бесцветнее иглы, т.пл. 115-116°С (EtOH).

. Элементный анализ для CiaH i N04S:

Вычислено, %: С 53,12, Н 6.32. N5,16.

Найдено, %: С 52,96. Н 6,18, N 5,01.

С п р а в о ч н ы и п р и м е р 9. 5-(2-Оксопропил)-2-пропоксибензолсульфо- намид.

Бесцветные призмы, т.пл, 105,5-107°С (EtOH).

Элементный анализ для Ci2Hi N04S: Вычислено,%: С 53,12. Н 6,32, N 5.16. Найдено, %: С 53,01, Н 6,41, N5,15.

Справочный пример 10. 2-Бутокси-5-(2-оксопропил(бензолсульфон- амид.

Бесцветные кристаллы, т.пл. 107-109°С (AcQEt-nso-PraO).

Элементный анализ для CiaHigNO S: Вычислено,0/,: С 54,72, Н 6,71. N 4,91. Найдено,%: С 54,58, Н 6,52, N 4.84 Справочный пример 11. 2-Этокси-5-(2-оксопропил)бензолсульфона- мид.

Бледно-желтые кристаллы, т.пл. 158- 159°С(МеОН)

Элементный анализ для CnHisNCMS: Вычислено,%: С 51,35, Н 5,88. N5.44. Найдено,%: С 51,41, Н 5,97, N5,54. Справочный пример 12. 2-Этокси -метил-5-(2-оксопропил)бензол- сульфонамид.

Бледно-желтые кристаллы, т.пл. 91- 93°С (изо-) .

Элементный анализ для Ci2Hi N04S Вычислено,0/,: С 53,12, Н 6,32, N 5,16. . Найдено,%: С 52,79, Н 6,32, N5,05. Справочный п р и м е р 13. 2-Этокси- диметил-5-(2-оксопропил)бе- нзолсульфонамид,

Бледно-желтые кристаллы, т.пл. 78- 80°С(изо-РгОН-Ет20).

Элементный анализ для CiaHigNO S: Вычислено, %: С 54,72, Н 6,71, N 4,91 Найдено,%: С 54,49, Н 6.80, N 5.78. Справочный пример 14. 2-Метокси-5-(3-оксобутил)бензолсульфона- мид.

Бесцветные чешуйки, т.пл. 176-179°С (EtOH). Элементный анализ для CnHisNO/jS Вычислено,0/,: С 51,35; Н 5,88; N 5,44. Найдено, %: С 51,20, Н 5,80, N 5,51.

Справочный п р и м е р 15. 2-Метокси-5-(3-оксопентил)бензолсульфон - амид,

Бледно-желтые иглы, т.пл. 135-138°С (EtOH).

Элементный анализ для Ci2Hi7N04S: Вычислено.%: С 53,12, Н 6,32, N 5,16. . Найдено,%: С 58,14. Н-6,27, N 5,16. Справочный п р и м е р 16. 4-Метокси-3-(2-оксопропил)бензолсульфо намид.

Бледно-желтые иглы, т.пл. 138-139°С (МеОН).

Элементный анализ для CioHiaNO S

Вычислено,%: С 49,38. Н 5,39, N 5.76.Найдено,%: С 49,23, Н 5,41, N 5,60.

Справочный п р и м е р 17. 2-Метокси-5-(2-оксопропил)-1 1-пропилбенз олсульфонамид.

Желтовато-оранжевое масло.

Спектр-ЯМР д () ч/млн, 0.86 (ЗН, триплет, ,5 Гц) 1,47 (2Н, секстет, Гц), 2,18 (ЗН, синглет), 2,84 (32Н квартет, ,5 Гц), 3,72 (2Н, сииглет), 3,97 (ЗН, синглет), 5,03 (1 Н, триплет, ,5 Гц), 7,01 (1 Н, дублет, ,5 Гц), 7,38 (1Н, двойной дублет, ,5, 2,5 Гц), 7,72 (1Н, дублет, Гц). .

Масс-спектр высокого разрешения для Ci3HigM04S: .

Вычислено, m/z: 287, 1035.

Найдено, m/z: 285, 1038,.

Справочный пример 18. 1М,Ы-диэтил-2-метокси-5-(2-оксопропил)бен- золсульфонамид.

Желтовато-коричневое масло.

ЯМР-спектр 5() ч/млн, 1,16 (6Н, триплет, Гц), 2,17 (4Н, синглет), 3,33 (4Н, квартет, Гц). 3,68 (2Н, синглет), 3,91 (ЗН, синглет) 6,95 (1 Н, дублет. .5 Гц), 7,32 (1 Н, двойной дублет. .5 2 Гц). 7.75 (1 Н, дублет. ). .::.. Масс-спектр высокого разрешения для Ci4H2iN04S:.

Вычислено, m/z: 299, 119.

Найдено, m/z: 299, 1179. Справочный п р и м е р 19. 1М-бутил-2-метокси-5-(оксопропил)бензолс- ульфонамйд, ; .Желтое масло.

ЯМР-спектр д (CDCb) ч/млн: 0,68-0,98 (ЗН, мультиплет) 1,05-1,65 (46, мультиплет, 2,19 (ЗН, синглет), 2,87 (2Н, квартет, ,5: Гц), 3,72 (2Н, синглет), 3,97 (ЗН, синглет), 4,96 (1 Н, триплет, ,5 Гц), 7,01 (1 Н, дублет, ,5 Гц), 7,38 (1Н, двойной дублет, ,5, 2,5 Гц), 7,21 (1 Н, дублет, ,5 Гц). ,

Масс-спектр высокого разрешения для Ci/iH2iNO iS:; ;

Вычислено, m/z: 299, 1191.

Найдено, m/z: 299, 1180; С п р а в б ч н ы и п р и м е р 20. М-этил-2-метокси-5-(2-оксопропил)бензолс- ульфонамид.:

Желтое масло.

ЯМР-спектр д() ч/млн; 1,08 (ЗН, триплет. Гц), 2,19 (ЗН. синглет), 2,95 (2Н, квартет, Гц), 3,71 (2Н, синглет), 2,97 (ЗН, синглет), 7,02 (1 Н, дублет, ,5 Гц), 7,38 (1 Н, двойной дублет, ,5. 2,5 Гц), 7,72 (1Н, дуб- лёт. ,5 Гц). -..

Масс-спектр высокого разрешения для Ci2Hi7NCh S: ; Вычислено, m/z: 271,0878.

Найдено, m/z: 271, 0879.

Справочный п р и м е р 21. N- 2-метокси-5-(2-6ксопропил)фенил сульфо - нил тиоморфолин.. .

Желтые призмы, т.пл. 118-122°С(ЕЮН). Элементный анализ для Ci4HigN04S2: Вычислено.%: С 51,04, Н 5,81, N 4,25. Найдено,%: С 50,70, Н 6,07, N 4,15. С п р а в о ч н ы и п р и м е р 22. 5-(2-Аминоэтил)-2-метоксибензолсульфона- мид гидрохлорид. .

(1). К раствору 14,9 г трифтор-М- 2-(4-ме- токсифенил)этил -ацетамида в 45 мл дихлор- метана добавляют по каплям 21,1 г хлорсульфоновой кислоты при перемешива- нии и охлаждении системы льдом. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, переливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Экстракт помывают водой, сушат и вы- паривают с получением 13,5 г желтого масла. К 30 мл амиачной воды по камплям добавляют раствор 13,5 г, желтого масла в 20 мл тетрагидрофурана при перемешивании и охлаждении системы льдом и после этого реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при1 комнатной температуре. Растворитель удаляют и промывают во- дои с получением 10,6 г (трифторацеталиамино)этил -2-метакс ибензолсульфонамида в виде бесцветных кристаллов, которые перекристаллизовыва- ют из этанола в виде бесцветных игл, т.пл. 165-166°С. .- . :

Элементный знал из для СпЖзРз СМЗ: Вычислено,%: С 40,49, Н 4,02, N 8,59, . Найдено,%: С 40,55, Н 4,26, N 8,68.2). z) .К суспензии 10,0 г -(трифторацетила- мино)этил -2-метоксибензолсульфонамида в 100 мл метанола добавляют 60 мл 10% водного раствора гидроксидэ натрия при перемешивании системы при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь подкисляют 13 мл хлори- стоводородной : кислоты. . Осадок отфильтровывают и пере кристаллизовыва-. ют из воды с получением 4,22 г желаемого соединения в виде бесцветных игл, т.пл. 263-266°С.

Элементный анализ для CgHi4N203S . HCI:

Вычислено;%: С 40,52, Н 5,67. N 10,50. : Найдено.%: С 40,46, Н 5,50, N 10,60.

Согласно способу, описанному в спра- вочном примере 22, получают соединения спарвочных примеров 23-25.

С п р а в.о ч н ы и п р и м е р 23. Гидрохлорид 5-(3-аминопропил)-2-метокси- бензолсульфонамида.

(1) (Трифторацетиламино)пропил - 2-метоксибензолсульфонамид.

Бесцветные иглы, т.пл. 139 143°С (EtOH-EtaO)

Масс-спектр т/г 340 (м4).

ЯМР-спектр 5(DMCO-de) ч/млн: 1,77 (2Н, тройной триплет, ,5,7 Гц), 2,61 (2Н, триплет, ,5 Гц), 3,21 (2Н, триплет, Гц), 3,88(ЗН, синглет), 6,84 (2, широкий синглет), 7,10 (1Н. дублет, ,5, 2 Гц), 7,59 (1Н, дуб- лет, Гц), 9,28 (1Н, широкий синглет).

(2). Гидрохлорид 5-(3-аминопропил)-2- метоксибензолсульфонамида.

.Бесцветные чешуйки, т.пл. 255-257°С (ЕЮН-Н20).

Элементныйанализ для СюН1б№Оз5 HCI:

Вычислено,%: С 42,78; Н 6,10; N 9,98.

Найдено.%: С 42,83; Н 6,15; N 9,97.

Справочныйпример 24. Гидрохлорид 5-(34-аминобутил)-2-метокси- бензолсульфонамида.

(1). 2-Метокси-5- 4-(трифторацетилами- но)бутил бензолсульфонамид. (Исходное соединение, трифтор-М-(4-метоксифенил)- бутил ацетамид) т.пл. 67-68 С (изо-Рг20), бесцветные пластины (получали путем обработки 4-(4-метоксифенил)бутиламина безводной трифторуксусной кислотой.

. Бесцветные иглы, т.пл. Т45-147°С (EtOH)

Элементный анализ для СнЖтРз О :

Вычислено,%: С 44,06; Н 4,84; N7,91.

Найдено,%: С 54,77; Н 4,99; N 7,88.

(2). Гидрохлорид 5-(4-аминобутил)-2-ме- токсибензолсульфонамида.

Бесцветные иглы, т.пл. 178-181°С(Н20).

ЯМР-спектр 6 (СОзОО)ч/млн: 1,48-1,92 (4Н, мультиплет), 2,51-3,19(4 Н, мультиплет),. 3,96 (ЗН, синглет), 7,12 (1Н, дублет, ,5 Гц), 7,44 (1Н, двойной дублет. ,5. 2 Гц), 7,68 (1Н. дублет. Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для CnHi8N203S:

Вычислено т/г: 258, 1038.

Найдено, т/г: 258. 1035.

Справочный пример 25. 5-(2-Аминобутил)-2-метоксибензолсульфо намид гидрохлорид.

(1). 2-Метокси-5-(2-(трифторацетилами- но)бутил бензолсульфонамид (исходное ве- щетсво,трифтор- Н1-(4-метоксифенилметил) пропил -ацетамид (температура плавления 82-83°С (изо-РгаО), бесцветные иглы), было получено обработкой 1-(4-метоксифенилме- тил)пропиламина безводной трифторуксусной кислотой. Получены бесцветные иглы, температура плавления 189-192°С (EtOH).

Анализ для Ci4Hi7F3N204:

Расчитано,%: С 44,06, Н 4,84, N 7,91.

Найдено,%: С 43,85, Н 5,09, N 7,91.

(2) 5-(2-Аминобутил)-2-метоксибензол- сульфонамид гйдрохлорид.

Бесцветные призмы, температура плавления 246-250°С (МеОН).

Анализ для CnHisN203 . HCI:

Расчитано,%: С 44, 82, Н 6.50, N 9,50,

Найдено.%: С 44,56, Н 6,29. N 9,42.

Справочный пример 26. 2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)этиламин.

(1). Суспензию 8,75 г 5-фтор-2-метокси- фенола, 10,9 г этиленкарбоната и 8,50 г карбоната калия в 12 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляют бензолом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток дистиллируют с получением 9,15 г 2- (5-фтор-2-метоксифенокси)этанола в виде бесцветного масла, температура кипения 138-140°С(8ммрт.ст.}.

Масс-спектр т/г: 186 (М.

ЯМР-спектр: (), д ч/млн: 2,96(1Н, синглет), 3,58-4,30 (4Н, мультиплет), 3,83 (ЗН, синглет), 6,48-6,92 (ЗН, мультиплет).

(2). К раствору 9,00 г 2-(5-фтор-2-меток- сифенокси)этанола в 4,5 мл пиридина добавляют по каплям 3,9 мл тионилхлорида при перемешивании в условиях охлаждения льдом. Реакционную смесь нагревают, в течение 2 ч при 80-90°С, вливают в 40 мл 10% соляной кислоты и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток дистиллируют с получением 8,50 г 2-(2-хлорэтокси)-4-фторани- зола в виде бесцветного масла, температура кипения 118-120°С (6 мм рт.ст.), которое отверждалось в виде кристаллов с температурой плавления 35-38°С.

Масс-спектр т/г: 204,206(3:1 ).

ЯМР-спектр (СОС1з) 6 ч/млн: 3,82 (2Н, триплет ,5 Гц), 3,83 (ЗН, синглет), 4,24 (2Н, триплет, .5 Гц), 6,48-6,96 (ЗН, мультиплет).

(3). Суспензию 8,00 г 2-(2-хлорэтокси-4- фторанизола, 5.75 г фтальмида и 3,24 г карбоната калияв 15 мл N.N-диметилформамида нагревают в течение 2 ч при температуре 120-130°С. После охлаждения, реакционную смесь вливают в воду. Осадок отфильтровывают с получением 10,4 г Г |- 2-5-фтор-2-метоксифенок- си)этил фталимида в виде бесцветных игл, температура плавления 134,5-136°С.

Анализ для Ci7Hi4FN04: Расчитано,%: С 64,76; Н 4,48; N 4,44. Найдено,%: С 64,8; Н 4,72; N 4,39.

(4). Суспензию 10,0 (5-фтор-2-мё- токсифенокси)этил фталимидэ и5,14мл гид- розингидрата в 100 мл этанола нагревают в течение 1 ч при 50-60°С. После охлаждения осадок отфильтровывают и фильтрат выпа- ривают. Остаток разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток дистиллируют с получением 3,81 г целевого соединения в виде бесцветного масла, температура кипения 12б-127°С (9 мм рт.ст.).

ЯМР-спектр (), б ч./млн: ,45 (2Н, синглет), 3,09 (2Н, триплет, ,5 Гц), 3,82 (ЗН, синглет), 3,99 (2Н, триплет, ,5 Гц), 6,44-6,90 (ЗН, мультиплет).

Масс-спектр высокого разрешения для CgHi2FN02:

Расчитано, т/г. 185, 0852. Найдено, т/г: 185,0852..

По способу Справочного примера 26 получают соединения в Справочных примерах 27-32.

С п р а в .о ч н ы и пример 27. 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)этиламин

(1). 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)этанол

Бесцветное масло, температура кипения 147-150°С/9 мм рт.ст.

Масс-спектр m/z: 186 (М4)

ЯМР-спектр (CDCIa) б ч/млн: 2.95 (1Н, синглет), 3,83 (3, синглет), 3,90 (2Н, триплет, Гц). 4,07.(2Н, триплет. 4 Гц), 6.45-6. 94 (ЗН, мультиплет)

(2) 2-хлорэтокси-5-фторанизол. .Бесцветные кристаллы, температура плавления 30-34°С, температура кипения 120-125°С(8ммрт.ст).

Масс-спектр m/z: 204, 206 (3:1, М4).

ЯМР-спектр (CDCIa) б ч/млн: 3,79 (2Н, триплет, Гц), 3,85(ЗН, синглет), 4,23 (2Н, триплет, Гц), 6,45-6,95 (ЗН, мультиплет).

(3) (4-фтор-2-метоксифенок- си)этил фталимид;

Бесцветные иглы, температура плавления 102-104°C(EtOH).

Анализ для Ci Hi4FN04:

Вычислено,0/,: С 64,76, Н 4,48, N 4,44.Найдено,%: С 64,86, Н 64,60, N 4,31.

(4) 2-(4-Фтор-2-метоксифенокси)этила- мин.

Бесцветное масло, температура кипения 127-130°С (10 мм рт.ст.) .-. - ЯМР-спектр(CDCI), ч/млн: 1,55(2Н,синглет), 3,07 (2Н, триплет, Гц), 3,84 (ЗН, синглет). 4,00 (2 Н. триплет Гц). 6,48- 6.91 (ЗН, мультиплет). :.

Масс-спектр высокого разрешения для CgHi2FN02:

Расчитано. m/z: 185. 0852.

Найдено, m/z: 185, 0850. Справочныйпример28. 2-(3-Фтор-2-метоксифенокси)этиламин.

(1). 2-(3-Фтор-2-метоксифенокси)эта- нол,

Бесцветное масло.

Масс-спектр m/z: 186 (М4).

ЯМР-спектр (CDCb) д ч/млн: 2,40 (1Н. синглет), 3,93 (ЗН, дуплет, Гц), 3,80-4,20 (4Н, мультиплет), 6,60-7,08 (ЗН, мультиплет).

(2). 2-(2-Хлорэтокси)-6-фторанизол.

Бесцветное масло.

Масс-спектр m/z: 204, 206(3:1, М+).

ЯМР-спектр (CDCb) б ч/млн: 3,84 (2Н, .триплет, Гц), 3,94 (ЗН, дублет, ,5 Гц), 4,28 (2Н, триплет, Гц), 6,59-7,10 (ЗН, мультиплет).

(3). (3-фтор-2-метоксифенок- си)этил фталимид.

Бесцветные чешуйки, температура плавления 112-113°С(ЕЮН)

Анализ для

Расчитано.%: С 64,76, Н 4,48, N 4,44.

Найдено,%: С 64,57. Н 4,48, N 4,42.

(4). 2-(3-Фтор-2-метоксифенокси)этила- мин.

Светло-желтое масло.

ЯМР-спектр (CDCIa) б ч/млн: 1,63 (2Н, синглет), 3,11 (2Н, триплет, Гц), 3,92 (ЗН, дуплет, Гц), 4,04 (2Н, триплет. Гц), 6,56-7,08 (ЗН, мультиплет).

Масс-спектр высокого разрешения для CgHiaFNOa:

Расчитано, m/z: 185, 0852.

Найдено, m/z: 185.0860..

С п р а в о ч н ы и п р и м е р 29. 2-(2-Этокси-5-фторфенокси)этиламин

(1) 2-(2-Этокси-5-фторфенокси)этанол.

Бесцветное масло, температура кипения 141-145°С (11 мм рт.ст.).

Масс-спектр, m/z: 200 (М4).

ЯМР-спектр (СОСГз) б ч/млн: 1,41 (ЗН, триплет, Гц), 3,00 (1Н, синглет), 3,85- 4,16 (6Н, мультиплет), 6,52-6,89(ЗН, мультиплет).- . .

(2). 2-(2-Хлорэтокси)-1-этокси-4-фтор- бензол .

Бледно-желтое масло, температура кипения 120-122°С (7 мм рт.ст.).

Масс-спектр m/z: 218, 220 (3:1, М4). ..

ЯМР-спектр (CDCIs) б ч/млн: 1,41 (ЗН. триплет, Гц). 3,82 (2Н, триплет, Гц), 4,04 (2Н, квадруплет, Гц), 4,24 (2Н, триплет, Гц), 6,54-6,93 (ЗН, мультиплет).

(3). (2-этокси-5-фторфенокси)этил фталимид.

Бесцветные иглы, температура плавления 119-121°C(EtOH).

Анализ для CieHieFNO i:

Расчитано,%: С 65,65, К 4.90, N4,25.

Найдено,%: С 65,69, Н 4,96. N 4,25.

(4) 2-(2-Этокси-5-фторфенокси)этила- мин.

Бесцветное масло, температура кипения 123-13ГС (8 мм рт.ст.).

ЯМР-спектр ().(5 ч/млн: 1,41 (ЗН, триплет, J 7 Гц), 1,66(2Н, синглет), 3,09 (2Н, триплет, Гц), 4,00(2Н, триплет, Гц), 4,04 (2Н, квадруплет, Гц), 6.50-6.80 (ЗН, мультиплет).

Масс-спектр высокого разрешения для СюНиРМОа:.

Расчитано, т/г: 199.1009.

Найдено, m/z: 199.1010.

Справочн ы и п р и м е р 30. 2-(2-Бутокси-5-фторфенокси)этилэмин.

(1). 2-(2-Бутокси-5-фторфенокси)этанол.

Бесцветное масло, температура кипения 128-130°С (5 мм рт.ст.).

Масс-спектр m/z: 228 (М4).

ЯМР-спектр (СОС1з). 6 ч/млн: 0,97 (ЗН, триплет, ,5 Гц), 1,22-2,15 (4Н, мультиплет), 3,81 (2Н. триплет, Гц), 3,97 (2Н. триплет, ,5 Гц), 4,24 (2Н, триплет, Гц), 6,40-7,04 (ЗН, мультиплет). ; (3). (2-бутокси-5-фторфенок- си)этил фталимид.

Бесцветные иглы, температура плавления 107-108°С(МеОН).

Анализ для C2oH2oFNCM:

Расчитано.%: С 67,22; Н 45,64, N 3,92.

Найдено,%: С 67,08, Н 6,02 N 3,73.

(4). 2-(2-Бутокси-5-фторфенокси)этила- мин.

Бледно-желтое масло, температура . плавления 120-122 (6 мм рт.ст.).

ЯМР-спектр (CDCIs) (5 ч/млн: 0.98 (ЗН, триплет, ,5 Гц), 1,19-2,11 (4Н. мультиплет), 1,58 (2Н, синглет), 3,09 (2Н, триплет, Гц), 3,96 (2Н, триплет, 6,5 Гц), 3,99 (2Н, триплет, Гц), 6,40-6,96 (ЗН, мультиплет).

Масс-спектр высокого разрешения для

CuHieFNO ::

Расчитано, m/z: 227.1322.

Найдено, m/z: 227.1325.

С п ра воч н ы и пр и м ер31. 2-(5-Фтор-2-пропоксибензокси)этиламин.

(1). 2-(5-Фтор-2-пропоксифенокси)эта- нол.

Бесцветное масло, температура кипе- ,ния 136-140°С (8 мм рт.ст.).

Масс-спектр m/z: 214 (М4).

ЯМР-спектр (CDCb) д ч/млн: 1,03 (ЗН. триплет, Гц), 1.82 (2Н, секстет, Гц). 2.54 (1Н, синглет), 3,49-4.42 (6Н, мультиплет), 6,38-7,00 (ЗИ, мультиплет).

(2) 2-(2-Хлорзтокси)-4-фтор-1-пропокси- бе нзрл.

Бесцветное масло, температура кипения 117-121°С (8 мм рт.ст.).

Масс-спектр, m/z: 232, 234 (3:1, М4).

ЯМР-спектр (CDCIs)- 3 ч/млн: 1.04 (ЗН, триплет, Гц), 1,81 (2Н, секстет. Гц), 3,82 (2Н, триплет, ,5 Гц), 3,93 (2Н, триплет, Гц), 4,24 (2Н, триплет, ,5 Гц), 6,40-7,04 (ЗН, мультиплет).

(3) (5-фтор-2-пропоксифенок- си)этил фталимид.

Бесцветные иглы, температура плавления 102-103°С(МеОН).

Анализ для CigHisFN04:

Расчитано,%: С 66.46, Н 5.28, N 4,08. Найдено,%: С 66,50. Н 5,24, N4,07.

(4). 2-(5-Фтор-2-пропоксинокси)этила- мин.

Бледно-желтое масло, температура кипения 138-140°С (9 мм рт.ст.). ЯМР-спектр (СОС1з) б ч/млн: 1.03 (ЗН. триплет, Гц), 1.68-2Н, синглет), 1,82(2Н, секстет, Гц), 3,09 (2Н, триплет, Гц), 3,91 (2Н, триплет, Гц), 2,99 (2Н, триплет, Гц), 6,40-6,96 (ЗН, мультиплет). Масс-спектр высокого разрешения для CiiHie

Расчитано, m/z: 213.1165.

Найдено, m/z: 213.1165.

Справочный прим.ер 32. 2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)ацетальдегид.

(1). 2-(5-Фтор-2-мет,оксифенокси)аце- тальдегид диэталацеталь.

Суспензию 10,8 г 5-фтор-2-метоксифе- нола и. 12,6 г карбоната калил в 45 мл N,Nдиметилформамида нагревали в течение 45 мин при 100°С. К реакционной смеси добавляют 15,5млхлорацетальдегидадиацеталя и 12,7 г иодида калия и реакционную смесь нагревают в течение 4 часов при 140°С, Поеле охлаждения, реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водным раствором гидрокиси натрия и водой, сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюанта с получением 11,8 ч целевого соединения в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/z: 258 (М4). ЯМР-спектр (CDCIs) 5 ч/млн: 1,24 (6Н,

триплет, Гц), 3,53-3,88 (4Н, мультиплет), 3,82 (ЗН, синглет), 4,03 (2Н, дуплет, Гц), 4,87 (1Н, триплет. Гц). 6,48-6,88 (ЗН, мультиплет).

(2). 2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)аце- тальдегид.

К раствору 23,04 г 2-(5-фтор-2-метокси- фенокси)ацетальдегид диацеталя в 130 мл ацетона добавляют 100 мл 100% водной щавелевой кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения, реакционную смесь выпаривают, и остаток разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. К остатку добавляют изопропиловый эфир и остаток фильтруют с получением 4,99 г целевого соединения в виде бледно-коричневых кристаллов, которые перекристаллизовы.вают из смеси изо- пропанола и изопропилового эфира в виде, бледно-коричневых кристаллов, температура палвления 92,5-95°С,

Масс-спектр высокого разрешения для СэНдРОз:;

Расчитано, т/г, 184.0536.

Найдено, т/г: 184.0532.

Определение биологической активности а,- адреноцептор блокирующая активность.

Способ: оракальную аорту выделяют из взрослых кроликов (Японский белый, вес тела 2,5 кг) и разрезают по спирали. Препараты суспендируют в растворе Кребса-Хенселейта при 37°С и аэрируют газовой смеси состава 95% 02+5% С02. Реакции на применение лекарств регистрируют изометрически при натяжении под действием груза в 2 г. После периода установления равновесия длительностью 60 мин, строят кривые: кумулятивная концентрация - реакция на действие порадренализа. На препараты воздействуют испытуемыми соединениями в течение 30 минут, перед повторным воздействием норадреналина. Дозировочный коэффициент получают из соотношения значений ЁДво (концентрация необходимая для продуцирования полови- ньг максимальной реакции) норадреналина в присутствии и отсутствии испытуемого со- единения. Константы дйссоциации испытуемых соединений (Кв) находят из следующего уравнения:

Кв (концентрация испытуемого соединения (Ммм) дозировочный коэффициент-1). Затем значения рАг выражают как отрицательный логарифм Кв. .:.

Такое значение представляет собой в блокирующую активность испытуемого соединения в отношении ai-адоеноцепторов, В таких.экспериментальных периодах для блокирования / -адоеноцепторов используют обработку пропанолом. Результаты представлены в табл.1. Сравнение проводят аналогом (этил(амино)пропил)-2- метоксибензолсульфонамид гидрохлорида.

Испытание на связывание допамин Д2 рёцепторного р эдиолиганда.

Метод: эти эксперименты проводят в соответствии со способом Д.Ковада с сотр. Мозговую стриатуру выделяют из самцов

крыс Вистар (вес тела около 200 г), Ткани гомогенизируют в 50 мМ охлажденного льдом Трис буффера (рН 7,4), с помощью политрона и центрифугируют в течение 15

минут под действием силы в 50,000 г. Полученные гранулы гомогенизируют в том же Трис-буффере и инкубируют в течение 5.минут при 37°С. Гомогенаты центрифугируют и получают сина.птические мембранные

фракции. Такие мембранные фракции инкубируют в присутствии Н-опиперона и различных концентраций испытуемых соединений в течение 50 мин при 25°С. Реакцию завершают фильтрапцией на СГ в

стеклянном фильтре в вакууме. Радиоактивность на фильтре измеряют с использованием жидкостного спинтилляционного счетчика. Константы диссоциации (Kj)соединений определяют в соответствии со следующим уравнением.

Ki IC50/ 1 + /L/Kd/.

концентрация испытуемого соеди- нения требуемая для ингибирования 50% 3Н-спиперонового связывания рассчитанного по графику псевдр-Хилла.

L - концентрация .Н-спиперона; Kd - константа диссоциации Н-спипе- рона рассчитанная по графику Скатчарда.

Затем значения pKi выражают как отрицательные логарифмы Ki. Это значение представляет собой сродство испытуемого соединения к допамин С 2-рецепторам. Не- специфическое связывание Н-спиперона определяют в присутствии 10 5Мсудпйрида. Концентрацию протеина определяют по методу Лоури.Результаты, представленные в табл.1 показывают, что значения сродства испытуемых соединений к допамин D2-pe- цепторам ниже, чем у аналога.

Селективность испытуемого соединения относительно ai-андренорецепторов в сравнении с дозами Оа-рецепторами опре- деляют согласно следующему уравнению: агадреноцепторная селективность 10

(pA2-PKi). -.;;

Результаты представленные в табл.2, показывают, что селективности испытуемых соединений в отношении ач-адреноцепто- ров превосходят селективности аналога.

Острую токсичность соединений определяют на самцах и самках мышей линии ICP. Результат в не менее, чем 4000 мг/кг (парентерально) показывает, что испытуемое соединение несомненно относится к чрезвычайно низко токсичным соединениям. . . .

Соединения общей формулы (1) применяют per se, например в виде пилюль или

о

Dp-to2V D

Z-N02SR кз

где Ri-R4 имеют указанные значения, с последующим восстановлением.

Приоритет по признакам: 19.02.88 при Ri,R4,Rs - низший алкил, Ra и RG - водород, п 1.

07.06.88 один из и Рз водород, другой- низший алкил, или каждый означает низший алкил, или вместе с атомом азота образуют пятичленный гетероцикл или шестичленный гетероцикл, который может содержать азот в качестве второго гетероатома, п 2,3.

02.12.88. при Ra и РЗ - вместе с атомом азота образуют шестичленный гетероцикл, который содержит серу или кислород в качестве второго гетероатома.

Т а б л и ц а 1

Изобретение касается способа получения замещенных амидов ароматических сульфокислот, в частности способа получения новых производных феноксиэтиламина общей формулы: (RiOXR2R3NOaS)C6H3(CH2)n-CH(R4)-NH-(CH2)2-0-C6H3(F)(R50), где Ri,R4,Rs - низший алкил; Ra.Rs - одинаковые или различные водород, низший алкил или вместе с атомом азота образуют пятичлен- ный гетероцикл, или шестичленный гетеро- цикл, который может дополнительно включать азот или кислород или серу в качестве второго гетероатома; п 1:3, или их фармацевтически приемлемых солей неорганических или органических () двухосновных кислот или кислотноаддитив- ных моноосновных солей. Цель - получение новых соединений, проявляющих агадре- ноцепторноблокирующую активность. Синтезведут взаимодействием соответствующего феноксиэтиламина с необходимым карбонильным соединением. Способ обеспечивает получение новых соединений, проявляющих более высокую биологическую активность и обладающих низкой токсичностью. 2 табл. ел с

ai - адреноцепторная :елективность испыту- емое соединение

Пример 1/ в ииде соли HCI / пример 2 пример 4 QЈiiy.iKJL

Таблица 2

10/PA2-pKi7

339

186

79

288

Продолжение табл. 2