Производные 7 @ -метоксицефалоспорина или их натриевые соли,обладающие противомикробной активностью Советский патент 1984 года по МПК C07D501/57 A61K31/546 

-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль, обладающие противомик.робной активностью.

5. 7Д -fD-2-(6,7-диоксихромон-З-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо}-7 з{,-метокси-3-(5-карбоксиметил-1,3,4-оксадиазол-2-ш1) -тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль,обладающие противо микробной активностью.

Приоритет по признакам: 04.03.80 при R - ацетоксигруппа, 1-метилтетразол-5-ш1тиогруппа или 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиогруппа;. .

ft., - атом водородаили юксигруппа; Rj- атом водорода или метоксигруппа; атом водорода или окси;

нитро- или ацетоксигруппа; RJ - атом водорода или хлора или

бензилокси-, окси- или ацетосигруппа;Rg атом водорода, метил или окс

или ацетоксигруппа; .или их натриевые соли. 08.07.80 при R 1-карбоксиметилтетразол-5-илтиогруппа;Й оксигруппа; R, - атом водорода;

R ( - атом водорода, или оксигруппа;

Rg - оксигруппа;

R - атом водорода или оксигруппа; или их натриевые соли. 07.01.81 при R - ацетоксигруппа, /тетразол-5-илтиогруппа, замещенная в положении 1 метилом, этилом, Э -диметиламиноэтилом, карбоксим тилом. или метоксикарбонилметилом, 1,3,4-тиадиазол-4-илтиогруппа, свободная или замещенная в положении 5 метилом или карбоксиметилом, или 1,3,4-оксадиазол-2-илтиогруппа, замещенная в положении 5 карбоксиметилом;

R J1 - атом водорода или оксигруппа;

RJ - атом водорода или метоксигруппа;

H/J - атом водорода или океи-, нитро-, ацетокси-, этоксикарбонилокси- или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксигруппа;

Rg - атом водорода или хлора или

бензилокси-, окси-. ацетоксиэтоксикарбонилокси- или 2,2,2 -трихлорэтоксикарбонилоксигруппа;

Н - атом водорода, метил или окси-, или ацетоксигруппа; млн их натриевые соли.

I. Производные 7сС-метоксицефалоспорина общей формульг ОСИ, Rj 9 CH-CONH -Ns CK2-R, СООИ где R - ацетоксигруппй., тетразол-5- -илтиогруппа, замещенная в. положении 1 метилом, этилом -диметиламиирэтилом, карбоксиметштом или метоксикарбо нилметилом, 1,3,4-тиадиазол -2-илтиогруппа, свободная или замещенная в п-оложении 5 метилом или карбоксимети- лом, или 1,3,4-oкcaдиaзoл-2-илтиoгpyппa, замещенная-в.положении 5 карбоксиметилом; R атом водорода или оксигруппа} R,- атом водорода или метоксигруппа, Rb- атом водорода или окси-,нитро-,ацетокси-,этоксикарбонилокси- КПК 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксигруппа; атом водорода или хлора или Не бензилокси-, ОКСИ-, ацетокси-, этоксикарбонилоксиили .,2,2-три и10рэтокс.икарбонилоксигруппа; атом водорода, метил или R. окси- или ацетоксигруппа, или их натриевые соли, обладающие противомикробной i активностью. W 2.Производные 7оС-метоксицефалоспорина формулы по п. 1, где R;j - 1-карбоксиметилтетразол-5-нлтиогруппа, 5-карбоксимеТШ1-1,3,4-тиадиазол-2-илтиогруппа или 5 карбоксиметил -1,3,4-оксадиазол-2-илтио00 группа; RZ оксигруппа; ЯзиЯб Q1 атом водорода; - оксигруппа, 4 5 О5 .или их натриевые соли, обладающие противомикробной активностью. 3.7 - D-2-

Эта цель достигается новыми производными 7сХ: метоксицефалоспорина формулыЯ -снгН IONH-CH-CONH о соон где R. - ацетоксигруппа, тетразол-5-илтиогруппа, замещенная в положении I метилом, этилом, -диметиламиноэтилом, карбоксиметилом или метоксикарбо- нилметилом, 1,3,4-тиадиазол-2-илтиогруппа, свободная или замещенная в положении 5 метилом ИЛИ карбоксиметилом, или 1,3,4-оксадиазол-2-илтиогруппа, згшещенная в положении 5 карбоксиметилом; атом водорода или оксигрупатом водорода или метоксигруппа;атом водорода или окси-, нитро-, ацетокси-, этоксикарбо нилокси- или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксигруппа;атом водорода или хлора или бензилокси-, ОКСИ-, ацетокси-, этоксикарбонилокси- или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксигруппа;атом водорода, метил или окси- или ацетоксигруппа,или их натриевь1ми солями, обладающими противомикробной активностью. Наиболее предпочтительными являются производные 7о(.-метоксицефалоспорина формулы (Т),.где R/, - 1-карбоксиметилтетразол-5-илтиогруппа, 5-карбок симетил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиогруппа или 5-карбоксиметил-1 ,.3,4-оксадиазол-2-илтиогруппа; Rj. оксигруппа; R3 и R- - атом водорода; Rg оксигруппа, или их натрие соли, обладающие противомикроб вые ной активностью. Особенно Предпочтительными являются соединения: 1 f -ГО-2-{б, 7-диоксихромрн-3-карбоксамидо)-2(4-оксифенил)-ацетамидо -7оС-метокси-3-(1-карбоксиметИлтетразол-5-ил) -тиометил-тЗ-цефем-4-карбоновая кислота и. ее натриевая соль, обладающие противомикробной активностью) 7 Э (6,7-диоксихромон-З-карбоксамидо) -2- (4--оксифенил) -ацетамрщо}-7 о(, -метокси-3- (5-карбоксиметил-1,3, 4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль обладаюпще противомикробной активностью;1 - 0-2-(б,7-диоксихромрн-3-карбоксампдо) -2- (4-оксифенил) -ацетамидо | -Id. -метокси-3-(5-карбоксиметил--1 ,3, 4-оксад,иазол-2-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль, обладающие противомикробной активностью. Способ получения соединений общей формулы () основан на известной реакции N-ацилирования 7- 2-амино-2-(фенил- или h -оксифенил)-ацетамидо цефалоспорина и заключается в том, что соединение формулы .R -O-CH-CONH-f-fS -Nv CHf-R СООН ц, где и Rji имеют указанные значения, или его соль или гидрат подвергают, взаимодействию с соединением формулы : 3 о CONH где R , R/, R и Rg имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производным с образованием соединения форь{улы (Т) , или, в случае необходимости, с образованием его натриевой соли. В этой реакции, когда используемым соединением формулы (III) является свободная карбоновая кислота, предпочтительно реакцию проводят в присутствии конденсирующего агента, например N,i -дициклогексилкарбодиимида, N, N -диэт1шкарбодиимида, N-цнклоreKCj-in-N -морфолиноэтилкарбодиимида, этилового эфира фосфорной кислоты, фосфороксихлорида или оксалилхлорида. Б качестве реакционноспособного производного по карбоксильной группе соединения формулы (III) используют такое как хлорангидрид кислоты, бромангидрид кислоты, симметричный элгидрид кислоты, смешанный ангидрид, производное эфира хлоркарбоновой кислоты, триметилуксусной кислоты или дифенилуксусной кислоты, активный эфир с 2-меркаптопиридином, цианометаном, П-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолом или пентахлорфенолом или активный амид кислоты, как производное М-ацилсахарина шш N-ацилфталимида. Реакцию проводят в инертном растворителе при -50 - 50 С, предпочтительней -20-30 С, в присутствии или в отсутствие основного реагента или силилирующего агента. Представителями инертных раствори телей могут быть ацетон, тетрагидроф буферный раствор при 50-70 С в присутствии бикарбоната натрия, гидроокиси натрия и/или подобных реагентов . Кроме того, соединение формулы (Т), где R является 5-тетразолилтио2-(1,3,4-тиадиазолил)тио- или 2- (1,3,4-оксидиазолил)тиогруппой, замещенной карбоксиметильной группой, также может быть получено гидролизом этерифицированной в сложный эфир карбоксигруппы этой карбоксиметильной гру,ппы, В качестве основания могут быть использованы гидроокись или карбонат натрия или калия. Предлагаемые, соединения проявляют высокую противомикробную активность и являются эффективными против грамтоза; диспергирующих агентов и загустителей, таких как арабская ка;медь, трагакант, натриевая соль карбоксиметилцеллншозы, метилцеллголоза, аргинат натрия. . Препараты для инъекций могут быть приготовлены при использовании изото нических агентов таких как глюкоза, хлористый натрий, сорбитол, в случае необходимости, суспендирующих агентон, поверхностно-активных веществ, регуляторов значения рН. Кроме того, препарат для инъекции может быть в форме порошка, который может быть приготовлен при использовании основа НИН, такого как масло какао, полиэтиленгликоль, Уайтепсол (торговый ;знак фирмы Динамит-Нобель-АГ), и в случае необходимости поверхностноактивное вещество. Пример 1. 7- 4Ь-2-(б,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2- (4-6ксифенил) ацетамидо -7с -метокси-3-(1-метил 5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота, а)6,7-Диацетоксихромон-3-карбоно вая кислота, хлорангидрид. Смесь 18,4 г 6,7-диацетоксихромон -3-карбоновой кислоты, 450 мл бензол 8,6 г хлористого тионила и 3 мл ди метилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют 300 мл гексана, -и выделившийся осадок выдеА ляют фильтрацией. Таким образом, пОл чают 17,6 г целевого продукта. К-спектр поглощения, (см , нуджощ 1780, 1755, 1660, 1625. б)7;й- D-2-(6,7-Диацетоксихромон -3-карбоксамидо)-2(4-оксифенил) ацетамидо -7 сС-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил,-3-цефем-4-карб новая кислота. Соль 7j5 - 0-2-амино-(4-оксифенш1ацетамидо -7оС -метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-З-цефем-4-карбо новой кислоты и трифторуксусной кислоты (150 мл) суспендируют в этилаце тате (7,5 мл). К суспензии добавляют при ОС и перемешивании М,0-бис(триметилсилил)ацетамид (417 мкл) и после перемешивания в течение 15 мин пр О С добавляют 78,2 мг хлорангидрида кислоты, полученного ранее(п.С , и смееь перемешивают при О С в течение полутора часов. В реакционный раствор добавляют 100 мл этилацетата, и смесь последовательно промывают порциями по 20 ип 0,5 н. соляной кислоты, дважды дистиллированной водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Выделившийся органический слой отделяют и высушивают над сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой, и остаток растворяют в ацетоне (15 мл) и оставляют вьщерживаться в течение ночи. Растворитель удаляют перегонкой и остаток растирают в порошок с этиловым эфиром. Образовавшийся таким образом осадок выделяют фильтрацией, получая 150 мг неочищенного продукта. Этот продукт очищают посредством тон-, кослойной хроматографии на силикагеле, получая 79 мг целевого продукта. Т.пл. 175-185 С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 49,81; Н 3,67; N 12,32. ,jS Найдено, %: С 48,25; Н 3,58; N 11,20. ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1770-1790, 1715, 1670, 1620. ЯМР-спектр, (млн.доли, диметилсульфоксид - d): 2,34 (ЗН, синглет), 2,36 (ЗН, С); 3,40 (ЗН, S), 3,34 (1Н, d, J 18HZ); 3,66 (IH, d, J 18HZ), 3,90 (ЗН, S); 4,12 (1Н, d, J 13HZ), 5,06 (IH, S); 5,68 (IH, d, J 8HZ), 6,73 (2H, d, J 8,5HZ) ; 7,30 (2H, d, J 8,5HZ), 7,86 (IH, S); 8,02 (IH, S), 9,03 (IH, S). Пример 2. 7;3-fO-(7,8-Диaцeтoкcиxpoмoн-3-кapбoкcиaминo)-2- (4-оксифенил ацетамидо -7оС-метокси-3- (1-метил-5-тетразолил)тиометил-3- -цефем-4-карбоновая кислота. а) 7,8-Диацетоксихромон-З-карбонилхлорид. Смесь 9,5 г 7,8-диацетоксихромон- -3-карбоновой кислоты, 2,6 мл хлористого тионила, 0,1 мл диметилформамида и 300 мл бензола кипятят 1,5 ч с обратным холодильником и затем дополнительно добавляют 2,6 мл хлористого тионила и 0,1 мл диметилформамида. Затем весь объем кипятят с обратным холодильником дополнительно в течение 91 часа. После этого растворитель отгоняют при перегонке и остаток растирают в порошок с н-гексаном. Получен ный таким образом твердый порошок вы деляют фильтрацией. Таким образом получают 9,3 г целевого продукта, ИК-спектр поглощения, ( нуджо 1780, 1770, 1670, 1620. б) 7 -fD-2-{7,8-Диaцeтoкcиxpoмон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил) ацетамидо -7 оС метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил/-3-цефем-4-карбоновая кислота, Соль 7 -f0-2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидрЗ-7оС метокси-3-(1-метш1-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксус ной кислоты (150 мг) суспендируют в 7,5 мл этилацетата, к ней добавляют М,0-бис(триметш1силил)ацетамид (417 мкл) при О С и перемешивании. К полученной смеси добавляют хлорангидрид кислоты (78,2 мг), который был получен ранее (п.О) , и весь объем перемешивают при в течение 3ч. Реакционный раствор после доба ления к нему 100 мл этилацетата. по следовательно промывают порциями по 20 мл 0,5 н.соляной кислоты, дважды дистиллированной водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Ост&кщийся осадок после удаления из него растворителя при перегонке раст воряют в 15 мл ацетона, и оставляют раствор стоять в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель отгоняют из раствора, и остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получая 98 мг неочищенного продукта который .промывают смесью этилового эфира, ацетона и метанола в соотноше НИИ 9tО,5:О,5, получая 69 мг целевого продукта. Т. Ш1. 175-190с. Элементный анализ: Вычислено, %: С 49,81; Н 3,67; N 12,32. C3}H2qN;0,3 Sz Найдено, %: С 49,24; Н 3,89; N 10,29. ИК спектр поглощения, { си нуджол : 1.770-1790, 1715, 1670, 1615. ЯМРгспектр, (млн.доли, DMCO-dg): 2,37 (ЗН, S), 2,43 (ЗН, S); 3,40 (ЗН, S), 3,6 (2Н, Ьг); 3,89 (ЗН, S), 4,16 (1Н, d, J 13 HZ); 10 9 4,36 (1Н, S, J 13HZ), 5,06 (1Н, 5,67 (1Н, J HZ). 6,73 (2H,d, J 8,5HZ); 7,30 (2Н, d, J 8,5 HZ), 7,55 (IH, d, J 9HZ); 9HZ), 8,99 (1Н, 8,10 (IH, d, J S). Пример 3. (б,7-Диоксихромон-3-карбоксиамидо)-2-(4-оксифенил) -ацетамидо -7 (X. -метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. СХ ) 6,7-Диоксихромон-З-карбоиовая кислота. В течение 1 ч кипятят с обратным холодильником смесь 888 мг 6,7-диоксихромон-3-карбоновой кислоты и 25 мл хлористого тионила. Затем из реакционной смеси удаляют перегонкой весь непрореагировавший хлористый тионил. К остатку добавляют бензол, и смесь подвергают перегонке. Остаток растирают в порошок с дихлорметаном, полу 719 мг целевого продукта. ИК-спектр поглощения, (, нуджол): 1780, 1765, 1645, 1625. 6) 7Р (б,7-Диоксихромон-3- . -карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо}-7 оС-метокси-3-(1-метил-5-тетр азолил)тиометил-З-цефем-4-к арбоновая кислота. Соль 7J3 - 0-2-амино-2-(4-оксифенил) ацетамидо -7о(-метокси-3- l -метил-5-тетразолил)тйометш1-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (150 мг) подвергают суспендированию в 7,5 мл этилацетата и добавляют в суспензию при О С и перемешиваНИИ 417 мкл М,0-бис(триметилсилил) ацетамида,. К образовавшейся смеси добавляют при 0°С и перемешивании хлорангидрид диоксихромон-3-карбоновой кислоты (58 мг), который был получен в п. йЛ Еще раз добавляют 417 мкл Ы,0-бис(триметилсидил)ацетамида, и все количество перемешивают при О С в течение трех часов. После добавления 150 мл этилацетата к реакционному раствору смесь последовательно промывают порциями по 30 мл 0,5 н,соляной кислоты, дважды дистиллированной водой и насыщенным раствором соли. Из смеси вьщеляют органич.еский слой, высушивают над сульфатом магния, и отгоняют растворитель. Полученный таким образом остаток растворяют в ацетоне (30 мл) и оставляют выдерживаться в течение ночи при комнатной температуре. После удаления фильтрац ей небольшого количества нерастворим го вещества растворитель отгоняют. К остатку добавляют этиловый эфир, что бы провести растирание в порошок остат ка. Таким образом, после фильтрации {получают целевое вещество (105 мг). Т.пл. 160-185 С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 28,94; Н N 13,78. S Найдено, %: С 46,42; Н 3,38; 10,38. ИК-спектр, (см, нуджол): 1770:1780, 1710, 1665, 1615 ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d,): 3,40 (ЗН, S), 3,89 (3«, S); 4,11 (1И, d, J 13HZ), 4,34 (1Н, d, J 13HZ); 5,04 (Ш, S), 5,64 (1Н, d, J BHZ); 6,73 (2Н, d, J 8,5HZ), 6,97 (Ш 7,29 (2Н, d, J 8,5HZ), 7,39 (IH, S); 8,85 (IH, S). Пример 4, (7,8-Диоксихромон-3-карбоксиамидо)-2-(4- -оксифенил)-ацетамидоЗ-7 oC-метокси-3(1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. Л) 7,8-Диоксихромон-З-карбонилхлорид , 7 J 8-Диоксихромон-З-карбоновую кислоту (6,6 rj кипятят в смеси с 25 мл хлористого тионила в течение I ч. Оставшийся в реакционной смеси непрореагировавший хлористый тионил отгоняют, после добавления к остатку бензола, смесь снова подвергают перегонке. К остатку добавляют Н -гексал, чтобы провести растирание остат ка в порошок. Полученньш таким обраsoMj твердый порошок вьщеляют фильтрацией. Так получают 7,2 г целевого продукта,j ИК-спектр поглощения, (см7 нуджол) : 1775, 1660, 1620. 6) 7Д (7,8- 1иоксикрамон-3-кар оксамидо)-2-(4-oкcифeнил)-aцeтaмидoЗ -7 d. -метокси-3-(1-метил-5-тетразолил тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота. : Соль 7je - и 2-амино-2-(4-оксифени ацетамидо}-7 о{. -метокси-3- (1 -метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбо новой кислоты и трифторуксусной кислоты (i50 мг) подвергают суспендированию в 7,5 мл этилацетата. К этой суспензии при О С добавляют при перемешивании 417 мкл К,0-бис(тримётилсилил)ацетамида, и к полученной смеси добавляют при и перемешивании 58 мг 7,8-диоксихромон-З-карбонилхлорида, который был получен в п.с4. Вводят дополнительно 417 мкл N,0-6Hc (триметилсилил)ацетам1ща, и все количество перемешивают при О С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют 150 мл этилацетата. Смесь последовательно промывают порциями по 30 мл 0,5 Н.соляной кислоты, дистиллированной воды (дважды) и насьш(енного солевого раствора. Вьщеленньш органический слой высушивают над сульфатом магния, и затем отгоняют из него растворитель при перегонке. Остаток растворяют в 30 мл ацетона, и оставляют раствор вьщерживаться при комнатной температуре в течение ночи. Небольшое количество выделившегося нерастворимого вещества удаляют при фильтрации, и растворитель отгоняют из фильтрата. Оставшееся вещество растирают в порошок с этиловым эфиром. Так получают 88 мг неочищенного продукта. Последний растворяют в смеси этилового эфира, ацетона и метанола в соотношении 1:1:1 по объему. После удаления нерастворенного вещества фильтрацией фильтрат концентрируют и оставшееся веще ство растирают в порошок с этиловым эфиром. Полученное твердое вещество промывают смесью этилового эфира, ацетона и метанола в объемном соотношении 8:1:1. Таким образом, получают 21 мг целевого продукта. Т.пл. 170-200°С (разложение). Элементный анализ: Выделено, %: С 48,94; Н 3,54; N 13,78. . C gHi5N-/OiiSi HaifleHo, %: С 43,08; Н 3,26; N 9,03. ИК-спектр поглощения, (см нуджол): 1770-1780, 1710, 1665, 1615. ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 3,40 (ЗН, S), 39,90 (ЗН, S); 4,13 (1Н, d, J - 13Нг),„4,34 (Ш, di J : 13HZ); 5,05 (IH, S), 5,64 (IH, d, J - 7HZ); 6,73 (2Н, d, J 8,5HZ), 7,04 (IH, d, J 9HZ); 7,30 (2H, d, J 8,5Нг), 7,51 (IK, d, J 9HZ); 8,91 (IH, S). 7/} (6,7-Ди Пример 5 оксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -7. -метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновая кислота и её натриевая соль С() 7 В - f0-2- (6,7-Диоксихромон-З-карбоксамидо) -2-фенилацетамидо -1 -метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота. Соль 7 J5-(П-2-ам1ШО-2-фенилацетамидо)-7 об-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (700 мг) суспен дируют в этшшцетате (35 мл). К этой суспензии добавляют при О С и перемепшвании 2,2 мл К,0-бис(триметилсилил)ацетамид (2,2 мл). По истечении 10 мин туда добавляют 305,5 мг 6,7-диоксихромон-З-карбонилхлорида, полученного в п. d {пример 3J. Смес перемешивают в течение 1 ч при О С и затем в течение 2 ч при 15 С. К реакционной смеси добавляют 700 мл этилацетата, и все количество последовательно промывают порциями по 140 мл н. соляной кислоты, дистиллированной воды ( дважды и насыщенного водного раствора хлористого натрия. Отделившийся органический слой вццеляют и высушивают над сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют из смеси, и остаток растворяют в ацетоне (70 мл), а раствор оста ляют вьщерживаться при комнатной тем пературе в течение ночи. Растворител отгоняют из раствора, и остаток растирают в порошок с этиловым эфиром. Твердую массу промывают смесью этилового эфира, ацетона и метанола в соотношений 9:0,5:0,5 по объему. Таким образом, получают 181 мг целевог продукта. Т. пл. 200-250°С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, Z: С 54,46; Н 3,94; N 6,57. C gHjsNjO iS Навдено, %: С 48,85; Н 3,73; N 6,83. ИК-спектр поглощения, (см, нуджол): 1780, 1730, 1710, 1665, 1635. ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 691 2,00 (ЗН, S), 3,18 (1Н, d, J 18HZ); 3,41 (ЗН, S), 3,52 (Ш, d, J 18HZ); , 4,60 (IH, d, J 13HZ); 4,90 (IH, d, J 13HZ); 5,11 (IH, S), 5у81 (IH, d, J 7,5HZ); 6.98(IH, S), 7,1-7,6 (5H, m);; 7,40 (IH, S), 8,86 (Ш, S). 5)Натриевая соль карбоновой кислоты, полученной в п. СИ, Карбоновую кислоту ( 30 Mrj, полученную в п. с , растворяют в 1,2 мл тетрагидрофурана. К этому раствору при перемешивании добавляют 94 мкл 0,5 М раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в тетрагидрофуране. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией и промывают тетрагидрофураном. Таким образом, получают 24 мг целевого продукта. Т, пл. 200-230 С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 52,65; Н 3,66; N6,35 ,, S Найдено,%: С 48,84; Н 3,56; N 5,60. ИК-спектр поглощения, , нуджол): 1765, 1730, 1665, 1610-1630. ЯМР-спектр, (мЛн. доли, DMCO -d): 1.99( ЗН, S), 2,96 (1Н, d, J 17HZ); 3, 43 (ЗН, S), 3,50 (IH, d, J 17HZ); 4,67 (IH, d, J 12HZ); 4,86 (IH, d, J 12HZ); 4,95 (IH, S), 5,86 (IH, d, J 7,5HZ); 6,97 (IH, S), 7,37 (IH, S); . 7 J-7,7 (5H, m), 8,83 (IH, S). 6)Динатриевая соль соединения, полученного в п. Д), т.е. натриевая соль 7JB (6-окси-7-натрийоксихромон-3-карбоксамидо)-2.-фенилацетамидо -7оС -мётОкси-3-ацетоксиметил- -З-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученное в п. с соединение { 30 мг) растворяют в 0,6 мл диметилформамида. К полученному таким образом раствору при перемешивании добавляют 282 мкл 0,5 М раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в диметилформамиде. Полученный раствор по каплям вводят при перемешивании в 7 мп этилацетата. Образовавшийся при этом осадок вьщеляют фильтрацией и промьшают этил 1511 ацетатом. Таким образом, получают 20 мг целевого продукта. Т. пл, 200-230 0(разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 50,95; Н 3,39; N 6,15 CigK gN NajOu Найдено, %: С 47,17; Н 3,78; N 5,34. ИК-спектр поглощения, (см , нуджол): 1765, 1730, 1665, 1610-1630. ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-dg): 1,98 (ЗН, S), 2,92 (1Н, d, J 17HZ); 3,38 (1Н, d, J 17HZ), 3,42 (1Н, S) 4,68 (1Н, d, J 12HZ), 4,82 (IH, d, J 12HZ); 4,92 (IH, S), 5,84 (IH, d, J 8HZ),; 6,04. (IH, S), 6,94 (IH, S); 7,2-7,7 (5H, m), 8,54 (IH, S). Пример 6. (6,7-Диоксихромон-З-карбоксиамидо) -2-фенилацетамид9}-7о(-метокси-3- 2,5-метил- - (1,3,4-тиадиазолил| тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. Полученное i п. с (пример 5) соединение (ЮО мг) и 87 мг 2-меркапто-5 -метил-1,3,4-тиадиазола растворяют в мл диметилформамида. К полученному при этом раствору пб каплям добавляют при 65 С и перемешивании смесь 83 мг бикарбоната натрия, дистиллированной воды (2,5 мл) и фосфорнокислого буферного раствора {5 мл}. Все это количество перемешивают при 65С в течение дополнительных 12 ч, охлаждают льдоми фильтруют. К фильтрату добавляют 15 мл дистиллированной воды и 1,5 мл 1 Н.соляной кислоты. Выпавший осадок отделяют при фильтрации, и промывают его последовательно дистиллированной водой, изопропиловым спиртом и этиловым спиртом, получая целевой продукт, За исключением указанного, растворители или отработанные, промывки рекуперируют, т.е. отгоняют изопропиловый и этиловый спирт. Собранный осадок растирают со смесью этилового эфи.ра и этанола в объемном соотношении 4:1 и промывают этиловым эфиром для того, чтобы рекуперировать дополнительное количество целевого продукта. Таким образом, получают в сумме 30,4 мг объединенного продукта. 30569 N 5 N жо 10 15 d 20 7 в 25 р о а т л N 35 N ж ° d ( 50 то -о 55 де ло 6 Т. пл.. 188-190°С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 50,63j Н 3,54; 9,84. 5з Найдено, %: С 49,12; Н 3,88; 8,51. ИК-спектр поглощения, (см.т , нудл): 1770, 1660, 1610, 1520. .ЯМР-спектр, (млн. доли, DMCQ-d); 2,69 (ЗН, S), 3,23 (1Н, d, J 18HZ); 3,42 (ЗН, S), .3,61 (IH, d, J I3HZ); 4,.13 (IH, d, J 13HZ); 4,50 (IH, J 13HZ); 5,09 (IH, S), 5,83 (IH, d, J 8HZ); 6,99 (IH, S), 7,20-7,60 (5H, M); 7,42 (IH, S), 8,87 (IH, S). Соединения, описанные в примерах .13, также были получены в соответсти с методами, указанными в примех 1-6. Пример 7. (7,8-Дисихромон-3-карбоксиамидо)-2-фенилетамидо -7оС-метокси-3-ацетоксимел-З-цефем-4-карбоновая кислота. Выход 18%, Т.пл. 200-240 0 (разжение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 54,46; Н 3,96; 6,57. СгэН25ЬзО,г8 На1щено, %: С 53,75; Н 4,01; 6,23. ИК-спектр поглощения, (см нудл): 1775, 1735, 1715, 1670, 1620. ЯМР-спектр, (мпн.доли, DMCO-dg): 2,00 (ЗН, S), 3,19 (1Н, d, J 18HZ); 3,42 (ЗН, S), 3,52 (IH, d, J 18HZ); 4,61 (Ш, d, J 13HZ); 4,88 1H, J 18HZ).; 5,11 (IH, S), 5,81 (IH, d, J 7HZ); 7,03 (IH, d, J 8,5HZ); 7,1-7,6 H, m); 8,93 (IH, S). Пример 8. (5-Meксихромон-З-карбоксиамидо)-2-(4ксифенил)ацетамидоЗ-7 об-метокси-31-метил-5-тетразолш1)тиоиетил-3-цем-4-карбоновая кислота. Выход 57%, Т. пл. 170-195 С (разжение . Элементный анализ: Вычислено, %: С 50,77; Н 3,83; N 13,82. ol 27 70io i Навдено, %:-С 48,78; Н 3,96; N 11,13., ИК-спектр поглощения, (см., нуджол): 1770, 1730, 1670, 1620. ЯМР-спектр,. (млн.доли, DMCO-d); ЗЛО (ЗН, S), 3,90-(6Н, S); 4,10 (1Н, d, J 13HZ), m 4,36 (IH, d, J 13HZ); 5,07 (IH, S), 5,64 (IH, d, J 7,5HZ); 6.75(2H, d, J 8,5HZ), 7,08 (IH d, J 8HZ) ; 7,20 (IH, d, J 8HZ), 7,30 (2H, d, J 8,5HZ); 7.76(IH, t, J 8HZ), «,85 (IH, Пример 9. Натриевая соль 7 Д -{D-2-(5-метоксихромон-3-карбокс амндо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7с1 метокси-3-(1-метш1-5-тетразолил)тио метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход 88%, Т.пл. 200-230°С (разло жение;.. Элементный анализ: Вычислено, %: С 49,24; Н 3,58; N 13,40. СзоНр бМ7КаО,52. Найдено, %: С 49,01; Н 3,64; N 12,56. ИК-спектр поглощения, (см иуджол): 1760, 1670, 1610. ЯМР-спектр, (млн,доли),DMCO-d.: 3,41 (ЗН, S), 3-89 .(ЗН, S); 3,91 (3H, S), 4,25 (2H, br, S); 4,88 (IH, S), 5,68 (IH, d, J 7HZ); 6,75 (2H, d, J 8,5HZ); 7,09 (I d, J 8HZ);.. 7,21 (IH, d, J 8HZ),. 7,30 (2H, d, J 0,5HZ); 7 77 (IH t J 8HZ) 8 85 (Ш пример 10. 7 (XpoM -3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил) ацетамидоЗ-7о(-метокси-3-(1-метил-З-тетразолилутиометил-3-цефем-4-кабоковая кислота. Выход 34%, Т.пл. 175 200С (разложение). . Элементный анализ: Вычислено, %: С 51,24; Н 3,71; N 14,43. С 9Н25М709 г 918 Найдено5 %: С 49,12; Н 3,90; N 11 ,62. ИК-спектр поглощения-j (см ., нуджол) : 1770-1790, 1710-, 1665, 1615. ЯМР-спектр., (млн,доли, UMCO-d,) : 3,40 (ЗН, S), 3,90 (ЗН, S); 4,13 (1Н, d, j 13HZ), 4,36 (ГН, d, J 3KZ); 5,06 (1Ы, S), 5.,68 (H, d, J 7HZ); 6,75 (2H, d, J 8,5HZ), 7,31 (2H, d, J 8,5HZ); 7,4-8,1 (ЗН; m), 7,13 (IH, br. d. a ,8HZ)i 9,-9,04. (4н, S). Пример 1 i . 7 )-2--(6-Нктро хромой-3-карбоксамидо)-2-фенилацетам.щдоЗ -7оС-метокси-3--ацетоксиметил-3-дефем-4-карбонова.я. к.ислота,. Выход 56%, Т.пл, 140 (разложение) . Элементньш анализ; Вьмислено, %; С 52,50 Н N 8,75, . Найдено, %: С 52, Н 3,92; N 8,62. ИК-спектр поглощения5 (см uyfi-- жол): 1775, 1740, 1720 1670, 1620, ЯМР-спектр, (млн,доли, ) ; . . 2,00 (ЗН, S), 3,21 (Ш, d, J 18HZ); 3,43 (ЗН, S), 3,54 (IH, d, J 18HZ); . 4,63 (1Н, d, J 13HZ); 4,92 (Ш, d, J - 13HZ); .5,14 (IH, S), 5,86 (H, d, J 7,5HZ)| 7,2-7,7 (5H, m), 18,05 (IH, d, J, 9HZ); 866 (IH, dd, J - 9HZ, 2,5HZ); 8,87 (IH, d, J 2,5HZ), 9,13 (IH, p и M e p 12. (7 Хлорхромон-3-карбоксиамидо)-2-феш-шацетамидоЗ-7 х. -метоксй-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновая кислота, .Выход 41%, Т.пл. 150-165 С (разложение). Элементный анал.из: Вычислено, : С 54,25; Н 3,77; N 6,55. С2дН2/,С1КзО,,о S Найдено, %: С 53,63; Н 3,73; N 6,53. .. ИК-спектр-поглощения, (, нуджол): 1770-1790, 1730, 1710, 1700, 1670, 1605.

ЯМР-спектр, (.млн, доли, DMCO-d) : 2,01 (ЗН, S), 3,21 (1Н, d, J

18HZ);

3,44 (ЗН, S), 3,53 (1Н, d, J I8HZ);

4,64 (1Н, d, J 13HZ), 4,92 (Ш,

d, J 13HZ);

5,13 (IH, S). 5,84 (IH, d, J

7,5KZ);

7,1-7,9 (6H,.m), 8,02 {IH, d, J

2HZ);

Пример 13. 7;8- D-2-(7-Бeнзилoкcи-8-мeтилxpoмoн-3-кapбoкcaмидo

-2-фенилацетамидоД-7с.-метокси-ацетосиметил-З-цефем-4-карбоновая кислота Выход 46%, Т.пл. 145-170 0 (разложение) .

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 61,06; и 4,57; N 5,77.

СзтНзз гО S

Найдено, %: С 60,28; И 2,48;

N 5,70.

ИК-спектр поглощения, (см , нуджол).: 1780, 1740, 1725, 1705, 1665,

1615

ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 2,01 (ЗН, S), 2,34 (ЗН, S);

S);

3,54 (IH, d, J 18HZ), 4,64 (IH, d, J. 13HZ);

4,92 (IH, d, J I3HZ), 5,13 (IH,

S);

5,36 (2H, S), 5,84 (IH, d, J 7,5 HZ);

7,2-7,7 (ПН, m), 9,03 (IH, S).

Пример 14. (6,7Диоксихромон-3 кар6оксамидо-2-(4-оксифенил)-ацетамидо -7 oC-метокси-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоноваякислота.

Соль . 7-0- в 2-амино-2-(4-оксифенил) ацетамидо 7вС-метокси- 3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и тpифтopyкcycIfoй кислоты (680 мг) суспендируют в тетрагидрофуране (25 мл). В эту суспензию добавляют 1,33 мл N,0-биc(тpимeтшICилил)aцeтамида, и смесь перемешивают при О С. Спустя 10 мин в суспензию добавляют 289 мг 6,7-диоксихромон-З-карбонилхлорйда, как в п. С1 , к суспензию Дополнительно перемешивают в течение . двух часов при той же температуре. Реакционную смесь концентрируют приблизительно до объема 10 мл, и концентрат вьтивают в 100 мл 0,5 н.соляной кислоты при О С. Образовавшийся при этом осадок собирают фильтрацией и промывают водой. Его растворяют в 100 МП тетрагидрофурана, и раствор высушивают над сульфатом мания. Затем раствор концентрируют прлизительно до 10 мл и выливают его в 100 мл этилового эфира. Образовавшийся при этом осадок собирают филь трацией и высушивают, получая 294 м целевого продукта. Из фильтрата перегонкой удаляют растворитель и добавляют к остатку смесь тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2:9,8) для растирания в порошок, посредств чего получают 102 мг целевого продута. В целом при этом получают 396 м целевого продукта.

Т.пл. приблизительно 250 С (разложение) .

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 56,33; Н 3,58; N 5,97

Сз}Н25КзО,зЗ

Найдено, %: С 51,78; Н 3,90; N 6,22.

Ж-спектр поглощения, ( , нуджол): 1770, 1720, 1710, I6I5-I650.

ЯМР-спектр, (млн.доли. DMCO-d):

2,01 (ЗН, S), 3,21 (1Н, Ьг, d, J 18HZ);

3,42 (ЗН, S); 3,54 (Ш, br, d, J 18HZ);

4,62 (IH, d, J 13HZ), 4,90 (IH dj J 13HZ);

5,10 (IH, S), 5,67 (IH, d, J . 7,5HZ);

6,74 (2H, d, J 9HZ), 6,98 (IH, S);

7,31 (2H, d, J 9HZ), 7,40 (IH, S);

8,86 (IH, S).

Пример 15. 7 (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -1 oL -метокси-3- 1-карбоксиметил- -тетразолил)тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота.

Соединение (250 мг), полученное Kale описано в примере 14, и 85,3 мг 5-меркапто-1-карбоксиметилтетразола .растворяют в 5 мл дийетилформамида. Бика рбонат натрия (149 мг) растворяют в 10 мл калин-фосфатного буферного раствора (0,1 М, рН 6,4), и полученный раствор по каплям добавляют в указанный раствор при 70°С в темение 45 мин при перемешивании. Смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 4,5 ч. Затем реакционную смесь охлаз1одают до комнатной температуры и добавляют в разбавленную соляиую кислоту ( 5 мл 1 н.соляной кислоты + 100 мл воды) при О С и перемешивании. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией, и после его промывают этиловым эфиром, растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и высушивают над сульфатом магния. Затем раствор концентрируют приблизительно до 6 мл, и концентрат добавляют в 100 мл этилового эфира при перемешивании. Образовавшийся осадок собирают фШ1ьтрацией, промывают этиловым эфиром и высушивают получая 124 мл целевого продукта.

Т.пл. 230-250°С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 47,68; Н 3,33; N 12,98.

C3oH2.5N,0,3 Si

Найдено, %: С 46,52; Н 3,27;

N 11,07.

ИК-спектр поглош;ёния, ( , нуджол): 1.765-1775, 1730, 1660, 1610.

5ШР-спектр, (млн.доли, DMCO-dg,) ;

3,42 (ЗН, S), 3,6 (2Н, Gr); ,

4,10 (Ш, d, J 14HZ), 4,50 (1Н, d, J 14HZ);

5,01 (1Н, S), 5,29 (2Н, Ьг, S);

5,68 (1Н, d, J 8HZ), 6,74 (2Н, d, J 8HZ);.

6,99 (IH, S), 7,31 (2H, d, J 8HZ);

7,40 (IH, S), 8,87 (IH, S).

Пример 16. (6, -Диоксйхромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидоЗ 7 oL -метокси-3-1-карбоксиметил-5-тетразолил)тиометил-З-цефем-4-карбоновая кцслота.

Соединение (26,6 мг), пол1К1енное в примере 15, растворяют в 0,6 мл смеси метанола и тетрагидрофурана (1:1), и добавляют 70,2 мкл 0,5 М метанольного раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты при перемешивании смеси. Затем к реакционной смеси добавляют 6 мл этилацетата, и образовавшийся осадок собирают фильтрацией. Осадок промывают этилацетатом и затем этиловым эфиром и высуши вают, получая 19 мг целевого продукта.

Т.пл. около 250°С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 45,05; Н 2,90; N 12,26,

Найдено, %: С 44,55; Н 2,86; Ы 11 ,88.

ИК-спектр поглош;ения, (см , нуджол): 1750-1775, 1660, 1600-1625,

ЯМР-спектр (млн.доли, DMCO-dg):

7,03 (IH, S), 7,30 (2H, d, J 8,5HZ);

Соль 7 - D-2-aминo-2-|4-oкcифeншI aцeтaмидoJ -7а-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кисдоты (230 мг) суспендируют в 7 мг тетрагидрофурана, и к этой суспензии добавляют 454 мкл N,0-биc(тpимeтилcилил)aцeтaмидa при О С и перемешивании. Спустя 10 мин добавляют 98 мг хлорангидрида кислоты, полученного в П.и примера 4, и перемешивание продолжают дополнительно в течение двух часов при той же температуре. Реакционную смесь концентрируют приблизительно до 3 мл, и концентрат добавляют к 0,5 н.соляной кислоте (30 мл) при О С. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают. Полученный таким образом порошок промывают смесью тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2:9,8) и затем этиловьМ эфиром, и высушивают, получая 153 мг :целевого продукта,

Т.пл. 220-260 0- (разложение) .

Элементный анализ:

вычислено, %: С 56,33; Н 3,58; N 5,97.

CjjHzsN O S

Найдено, %: С 55,91; Н 3,52; N 5,67.

ИК-спектр поглощения, (см , нуджол): 1770, 1725,, 1710, 1660, 1б15.

ЯМР-спектр, (млн.доли DMCO-dg):

2,00 (ЗН, S), 3,42 .ЗН, S);

4,61. (Ш, d, J 13HZ); 4,90 (IH,. d, J 13HZ);

5,09 (IH, S), 5,66 (IH, d, J 7,5HZ);

6,73 (2H, d, J 8,5HZ), 7,04 (IH, d, J 8,5HZ);

7,30 (2H, d, J - 8,5HZ); 7,51 (IH, d, J 8,5HZ).

Пример 18. 7J5 D-2(7,8-Диоксихромон-З-карбоксамидо) 2 (4-оксифенил)ацетамидоЗ-7 oi-метокси-3-(1 -карбоксиметил-5-тетразолил) тиометил-3-цефем 4-карбоновая кислота.

Соединение (100 мг), полученное в примере 17, и 5-меркапто-1 карбоксиметилтетразол (34 мг) суспендируют в 2 мл диметилформамида. Раствор, полученный растворением бикарбоната натрия (60 мл) в 4 мл калий-фосфатного буферного раствора (0,1 М, рН 6,4) по каплям добавляют к указанному раствору при в течение 30 мин при перемешивании. Дополнительно продолжают перемешивание в течение 5 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют ее к разбавленной соляной кислоте (2 мл)1 н.соляной кислоты + + 40 мл вoдыJ при 0°С и перемешивании. Полученный осадок собирают фильтрацией и промывают водой. Осадок растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и высушивают над сульфатом магния. Затем раствор концентрируют приблизительно до 3. мл и концентрат добавляют к 30 мл этилового эфира при перемешивании. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и высушивают, получая 16 мл целевого продукта.

Т;пл. 220-240°С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 47,68; Н 3,33; N 12,98.

Найдено, %: С 46,89; Н 3,29;

N 12,26.

ИК-спектр поглощения, (см , нуджол): 1770, 1725, 1710, 1660, 1610.

.ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 3,2 (ЗН, S), 5,01 (1Н, S);

5,28 (2Н, Ьг, S), 5,68 (Ш, .d, J 7,5HZ);

6,74 (2Н, d, J 8,5HZ), 7,04 (IH d, J 8,5HZ);.

7,30 2H, d, J 8,5HZ), 7,52 (IH, .d, J 8,5HZ);,8,91 (IH,S).

Пример 19. 7 -10-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)-д.цетамидо -7о(.-метокси-3(1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоноБая кислота.

а) 7 Э (трет-Бутоксикарбоксамидо)(2-тетрагидропиранил)оксифенил ацетамидо}-3-(1-метоксикарбонш1-метил-5-тетразолш1)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота, бензгидрильный эфир.

Метоксид лития (133 мг) растворяют в 4 мл метанола и 14 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере аргона, и полученный раствор охлаждают до -74 С. 7JB-{D-2- трет-Бутоксикарбоксамид)(2-тетрагидропиранил )оксифенил1 -ацетамид --3J- (1-карбоксиметил-5-тетразолил тиометил-З-цефем-4-кар бонов ая кислота, дибензгидрильный эфир (1,009 г растворяют в 3,5 мл тетрагидрофурана, и полученный раствор добавляют к раствору метоксида лития под аргоном при перемешивании. Компоненты реагируют в течение 15 , в это время температура поддерживается -74°С, затем добавляют 1 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь добавляют к 200 мл хлороформа и 50 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия, и все это перемешивают. Органический слой промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната-натрия, затем водой и насьш;енным водным раствором хлористого натрия. Этот слой высушивают над сульфатом магния, и растворитель удаляют перегонкой. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя элюирующий раство-ритель, включающий этилацетат и бен зол в отношении 15:85, посредством чего получают 549 мг целевого продукта.

ИК-спектр поглощения, (см нуджол) : 4780, 1750, 1660-1720.

S) Бензгидрильный эфир 7ji-{D-2(трет-бутоксикарбоксамидо)--2- 4-(2-тетрагидропиранил)оксифенил ацетамидо}-7 о{-метокси-3- (1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-каобоновой кислоты.

Растворяют 7 мл .метанола и 14 мл тетрагидрофурана 239 мг метоксида лития при комнатной температуре в атмосфере аргона.

В 4,8 мл тетрагидрофурана растворяют 1,595 г соед шения, полученного в п.с , и раствор добавляют в тече251ннё одной минуты под аргоном в раст; вор метоксида лития, охлажденный до -75°С, при перемешивании. Затем по каплям при перемешивании в раствор добавляют 279 мкл трет-бутилгипохлор да. Продолжают перемешивание в течение 15 мин при и затем добавля ют 1,5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь добавляют к 200 мл хло роформа и 50 мл 5%-ного водного раст вора бикарбоната натрия. Органический слой промьюают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия. Этот слой высушивают на сульфатом магния и удаляют растворитель при перегонке. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикаге.лем, используя элюирующий раствор, включающий этилацетат и бензол в соотношении 20:80, посредством чего получают 872 мг целевого продукта. ИК-спектр поглощения, (см , нуджол): 1780, 1750, 1670-1720. ) Соль 7 - Ги-2-амкно-2-(4-оксифенил} aцeтaмидoJ-7o(.-мeтoкcи-3- (1-ме- токсикарбонилметил-5-тетразолил тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты. 150 мг соединения, полученного в п. S , добавляют к смеси 2,5 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл анизола, охлажденной до О С при перемешивании Продолжают перемешивание при О С в течение 4 ч, и реакционную смесь добавляют к 50 мл смеси этилового эфи-ра и н-гексана (1:1) при перемешивании. Образовавшийся осадок собирают (ильтрацией, промывают этиловым эфиром и высушивают, получая 118 мг целевого продукта. ИК-спектр поглощения, (см , нуджол): 1760, 170:;, 1690, 1675, 1640, 1610. 2) 7 -Гв-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)-ацетамидо7-7 оС-метокси-3-(1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. Полученное в п. Ь соединение (21 мг) суспендируют в 1 мл тетраги рофурана, и к суспензии добавляют при перемешивании Ы,0-бис(триметилсипил)ацетамид. После 10 мин перемешивания добавляют 7,5 мг хлорангидрлда кислоты, полученного в примере 3, (n.d), и перемешивание продолжа926ют еще в течение 2 ч при 0С. Затем реакционную смесь добавляют к 10 мл 0,5 н.соляной кислоты при О С. Образовавшийся осадок промывают водой и высушивают. Образовавшийся порошок промывают смесью тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2:9,8) и затем этиловым эфиром и высушивают, получая 20 мг целевого продукта. Т.пл. 200-230 С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 48,37; Н 3,54; N 12,74. C31H27N70,,, S Найдено, %: С 48,42; Н 3,48; N 12.56. ИК-спектр поглощения, (см , нуджол): 1765, 1720, 1705, 1666, 1615, 1609. ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 3,40 (ЗН, S), 3,71 (ЗН, S); 4,14 (IH, d, J 12HZ), 4,42 (1Н, d, J 12HZ); 5,01 (IH, S), 5,44 (2Н, br,. S); 5,65 (IH, d, J 8HZ), 6,72 (2H, d, J 8HZ); 6,97 (IH, S), 7,28 (2H, d, J 8HZ); 7,39 (IH, S), 8,85 (IH, S). Пример 20. 7 (6,7-бис(этоксикарбонилокси)хромон-З-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7 (X. -метокси-3- (1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил)-тиометил-3-цефем-4-карбоноБая кислота. () 6,7-Бис(этоксикарбонилокси) хромон -3-карбонилхлорид. 6,7-Бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбоновую кислоту (1,1 г) раство-ряют в 20 мл бензола и добавляют 2 мл хлористого тионила по каплям при комнатной температуре и перемешивании. Затем смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют, и н-гексан добавляют к концентрату для того, чтобы вызвать его кристаллизацию. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией, промывают н-гексаном и высушивают, получая 980 .мг целевого продукта. Т.пл. 89-92с. S) 7 (6,7-бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7о( -метокси-3-(I-метоксикарбонилметил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. Полученное в п, 8 примера 19 соединение (34 мг) суспендируют в 1 мл тетрагидрофурана и добавляют 56 мкл N.. (триметшгсилил) ацетамида при ОС при перемешивании.. После 10 мин переме.шивания при О С 19.2 мг хлор-ангидрида кислоты, полученного в n.c растворяют в 1 г-ш тетрагид.трофура.на и прод.олл;ают перемешивание еще в течение двух часов при О С, Затем .р акционную смесь концентрируют до 0,5 мл, и корцентрированный раствор выливают в Oj5. н.охлалсденную льдом соляную кислоту (0 мл). Образовавшийся осадок вьщеляют фильтрацией, промывают во.дой и высушивают. Образ вавшийся материал растворяют в тетр гидрофуране (0,5 мл). Этот раствор добав.кшют к 20 мт; эт.шового эфи ра при IIepeмeп ИEaн и;, Образовавшийс осадок одДЭ.хягат фильтрацией и промь вают смесью 2%-ный те иагидрофур-ан этиловый зфир и затем этиловым эфиром с последующей сушкой, получа.я 32 мг (выход 73%) целевого продукта. Т, пл. lAO-iyO C (разложепне). ИК спектр поглощения, (см , нуд кол): 1750-1790, 1665-1610. ЯМР спектр,( млк.доли, DMCO-d) : I,34 (6Н, t, J 7HZ), 3,42 (ЗН, S), 4,1-4,5 (6H, m); 5,00 (IH. S), 5,4.0 (2H, br, S) ; 5,66 (IH, d, J 6,5HZ),, 6,72 (2H, d, J 8HZ); . 7,29 (2H, d, J 8HZ), 7,99 (IH, 8,14 (IH, S), 9,03 (IH, S), Пример 21. Натриевая соль 7 (6,(этоксикарбонилокси)хромон-3 карбоксиамидо)2-(4-оксифенил)ацетамидоЗ 7о(.-мс;токси-3 -(1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Соед 1нение (l3 мг, полученное в примере 20, растворяют в смеси (0,4 мл тетрагидрофурана и.этилаце I тата в объемном соотношении 1:1, К этому раствору добав.ляют -28 мкл 0,5 раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в тетрагндрофур-ане и затем 2 мл этилового эфира. Образова шийся, таким, образом осадок вьщеляют фильтрацией и промывают смесью этилацетата и этиловог.о эфира в соотноше нии 1:1 по объему, и этиловым эфиром После высупиивания получают 12 мг. нслев ого продукта. ТЛ1л, 170-21 С (разложение), НК-спектр поглощения, (см , нуджол): 730т1790, 1660, 1615. ЯМР-спектр, (млн,доли5 DMCQ-d): 1,31 (6Н, t, J 7HZ), 3,42-(ЗН, 3,71 (ЗН, S), 4,1-4,5 (6Н, т); 4,84 (1Н, S), 5,35 (2Н, Ьг, S); 5,68 (Н, d, J 7HZ), 6,71 (211, J -- 8,,5HZ); , 7.30 (2H, d, J 8,5HZ); 7,97 (IH, 8, 14 (Ш, S), 9,02 (Н, S). П Р и мер 22, 7 -fD-2-(6,7бис(этоксикарбо илокси)хромон-3-карбoкca iидo)2- (4-оксифенил) ацетамг-що -7 ос -мeтoкc.и-3-aцeтoкcи ieтил-3- цефем-4 карбон.овая кислота.. Co.ib 7 .В - и--2-амяко-2-(4-оксифе.ни.л )е.г.;,е таг-пуд о j - 7ci -метокси-3-aцeтoк- cнмeтILЛ-3 Iт,eфeм-4-кapбoнoвoй кислоты и трифторуксусной кислоты (226 мг) суспендируют в 7-мл тетрагидрофурана, К суспенаии при перемешивании добавляют при 445 мкл К,0-бис(тримеТ1тс1шил) ацетамида. После перемешиваiniH Б течение дополнительных 10 мин при О С к смесрТ добавляют 154 мг 6,7-бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбонилхлоргща, растворенного в 4 М.П тетрападрофурана, и весь объем перемешивают в. течение двух часов при комнатной теьшературе, РеакционНЫ.Й раствор концентрируют до 3 мл, и концентрат выпивают в 30 мл 0,5 н, раствора охлаладенной льдом соляной кислоты, Выделивцшйся осадок отделяют фильтрацией, промывают водой, высушивают и прОьывают посочедовательно этиловьи-1 эфиром, двухпроцентным раствором тетрагидрофурана в этиловом эфире и снова эфиром, с последующей суижой. Таким образом, получают 261 мг продукта (выход 82%), Т,пл. 220 С (разложение), ИК--спектр поглощения, (см нуд жол); 1760-1780, 1660-1680 и I615v ЯМР-спектр, (млн.доли, )J i,30 (6Н, t, J 7HZ); 2,00 (ЗН, 3,42 (ЗН, S) 4,3 (2H, q, J 7ilZ): 4,32 (2Н, q, J 7HZ), 4,62 (IH, d, J - 13HZ); 4,90 (H, d, J 13HZ), 5, 10 (H, 5,70 (IH, d, J 7HZ), 6,74 (2H,, d, J 7,5HZ); 7,31 (2H, d, J 7,5HZ); 8,04 (IH S); 8,17 (IH, S), 9,05 (IH, S), Пример 23. (6,7Вис(2,2,2-трих,порэтоксикарбонилокси) хромон-З-карбоксамидо) -2.- (4-оксифенил)ацетамидоЗ-7с. -метокси 3-(1-мети -5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. а) 6,7-Бис(2,2,2-трихлорэтоксикар бонилокси)-хромон-3-карбонилхлорид. 57,3 мг 6,7-бис(2,2,2-трихлорэток сикарбонилокси) - хсомон-З-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл- бензола. К этому-раствору добавляют при комнатной температуре и перемешивании 0,5 мл хлористого тионила. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч, и концентрируют реакционный раствор, К концентрату добавляют 5 мл н-гёксана для того, чтобы вызвать кристалли зацию продукта реакции. Образовавший ся продукт выделяют фильтрацией и промывают н-гексаном, затем высушивают. Таким образом, получают 34,8 м целевого продукта. Т.пл. .140-142°С. 8) 7Д (6,7-Бис(2,2,2-трихло этоксикарбон шокси)хромон-З-карбоксамидо) -2-(4-оксифенил)ацетамидо -7оС-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)тио метил-З-цефем-4-карбоновая кислота. Соль 7-3 - В-2-амино-2-(4-оксифенил ацетамидо} -7oL -метокси-3-(1 -метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбо новой кислоты и трифторуксусной кислоты (62 мг) суспендируют в 2 мл тет рагидрофурана. К полученной Таки(« об разом суспензии добавляют при ОС и перемешивании 111 мклN,0-биc(триметил силил)ацетамида. Смесь перемешивают при еще 10 мин. К указанной смеси добавляют раствор хлоранги рида кислоты (59,1 мг), полученного в п.Л , в Г мл тетратидрофурана, и все количество перемешивают при О .С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют до 1 мл и выливают в 20 мл охлажденной льдом 0,5 н.соляно кислоты. Выпавший осадок выделяют фильтрацией, промывают водой и высушивают. Сухое веш;ество промывают дву процентным раствором тетрагидрофурана в этиловом эфире, затем этиловым эфиром и снова высушивают. Получают 100 мг целевого продукта (выход 94%). Т.пл. 170-190°С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 39,56; Н 2,56; N 9,23. (53г Наедено, С 39,35; Н 2,50; N 8,24. ЙК-спектр поглощения, (см , нуджол): 1740-1790, 1710, 1670, 1660, 1610. ЯМР-спектр (млн.доли, DMCO--d) ; 3,41 (ЗН, S), 3,89 (ЗН, S); 4.12(1Н, d, J 14HZ), 4,36 (Ш, d, J 14HZ); 5,03 (IH, S), 5,07 (2H, S) ; 5,09 (2H, S), 5,67 (IH, d, J 7HZ); 6,72 (2H, d, J 8,5HZ), 7,29 (2H, d, J 8,5HZ); 8.13(iH,, S), 8,28 (IH, S); 9,05 (IH, S). Пример 24. 7 -tD-2-(6,7-БИС(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси) хромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -7о -метокси-З-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота. Соль 7J&-(D-2-aминo-2-фeнилaцeтaмидo)-7oC eтoкcи-3-aцeтoкcимeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты и трифторуксусной кислоты (22 нг) суспендируют в 1 мл тетрагидрофурана. К этой суспензии при О С добавляют 43 мкл N,0-бис(триметилсилил)ацетамида при перемешивании, которое продолжают еще в течение 2 мин. Далее к этой смеси добавляют 23,7 мкл 6,7-бис(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси) хромон-3-карбонилхлорида, растворенного в 0,5 мл тетрагидрофурана, и все количество дополнительно перемешивают 2 ч при ОС. Реакционный раствор концентрируют до 0,5 мл и вьшивают в 10 мл охлажденной льдом 0,5 н.соляной кислоты. Выпавший осадок вьщеляют фильтрацией, промывают водой и высушивают. Сухой осадок промывают 2%-ным раствором тетрагидрофурана в этиловом эфире, затем этиловым эфиром и высушивают. Таким образом, получают 7 мг целевого продукта. Т.пл. 160-240 С .(разложение). ИК-спектр, (см нуджол): 1780, 1710-1740, 1660, 1610. ЯМР-спектр, (млн.доли): DMCO-d 2,00 (ЗН, S), 3,41 (ЗН. S); 4,62 (IH, d, J 13HZ), 4,90 (IH d, J 13HZ); 5,09(5H, br, S), 5,84 (IH, d, J 7,$HZ); 7,2-75 (5H, m), 8,15 (IH, S); 8,30 (IH, S), 9,06 (Ш, S). Дополнительные соединения, приве денные в примерах 25-27 также бьти получены в соответствии с методами, аналогичными указанным в примерах 2 24. П р и м е р : 25. 7 -fD-2-(6,7-Бис(2,2,2-трихлорэтоксикарбонш1Окс хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил) ацегамрздо -7 oi -метокси-3-ацеток симетио-З-цефем-4-карбоновая кислот Т.шт. 210-230с (разложение). Элементный анализ; Вычислено, %: С 41,77; Н 2,70; N 4,18. Сз5Н27СЕбКз OfrS Найдено, %: С 41,72; Н 2,70; N 4,36. Ж-спе,ктр поглощения, (, нуд жол/: 1780, 1765, 1660-1680, 1615, ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-dg): 2.00(ЗН, S ; 3,41 (ЗН, S); 4,62 (1Н, d, J 13HZ), 4,90 (IH d, J 13HZ); 5.1(5H, br, S), 5,70 (IH, d, J 7HZ); 6,73 (2H, d, J 8,5HZ), 7,31 (2 d, J 8,5HZ); 8,16 (IH, S), 8,30 (IH, S)j 9.07(IH, S). Пример 26. (6- 7-БИС(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокс хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифен ацетамид -7оС -метокси-3-(1-метокси карбонилметил-5-тетразолил) тиометил -З-цефем-4-карбоновая кислота. Т.пл. 155-180 С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 39,66; Н 2,61; N 8,75. 37 %Э 6% 17 2. Навдено, %: С 38,91; Н 2,39; N 8,17. , ИК-спектр поглощения, (см , нуд жол): .1780, 1765, 1750, 1660. ЯМР-спектр,(млн.доли, DMCO-dg): 3,42 (ЗН, S), 3,72 (ЗН, S); 4,15 (1Н, d, J 14HZ), 4,43 (IH d, J 14HZ); (IH, S), 5,06 (2H, S); 5.08(2H, S), 5,39 (2H, br, S); 5,67 (IH, d, ,J - 7HZ), 6,72 (2H, d, J 8,5HZ); 932 7,30 (2H, d, J 8,5HZ), 8,12 (IH, 8,27 (Ш, S), 9,05 (IH, S). Пример 27. (6,7БИС(этоксикарОонилокси)хромон-3-карбксамидо)-2-(4-оксифенил ацетамидо -7 oL -метокси-J-(1-карбоксиметил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. Т.пл. 155-230°С (разложение). ИК-спектр поглощения, (см , нуджол): 1470-1790, 1665; 1610. ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 1,32 (6Н, t, J 7HZ), 3,42 (ЗН, S); 4,05-4,55 (6Н, m), 5,00.(1Н, S); 5,28 (2Н, br, S), 5,67 (IH, d, J 6,5HZ); 6,71 (2H, d, J 8HZ), 7,29 (2H, d, J 8HZ); 7,99 (IH, S), 8,15 (IH, S); 9,03 (IH, S). Пример 28. 7Д (б,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)-ацетамидо}-7о(. -метокси-3- 5-кэ.рбоксиметил-2- (l,3,4-тиaдиaзoлилjj тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота. д б,7-Диоксихромон-З-карбонилхлорид. 888 мг 6,7-диоксихромон-З-карбоновой кислоты и 25 мл хлористого тионила кипятят с обратным холодильником в течение I ч. Затем хлористый тионил удаляют при перегонке, после этого добавляют к смеси бензол и проводят дальнейшую перегонку. К остатку для его затвердевания добавляют дихлорметан, в результате чего получают 719 мг делевого продукта. ИК-спектр поглощения, (см , нуджолЬ 1780, 1765, 1645, 1625. SJ (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидоЛ-7о(, -метокси-3-ацетоксиметил- -З-цефем-4-карбоновая кислота. Соль 7 j3- и-2-амино-2-(4-оксифенил ацетамидоЗ-7с 1 -метокси-3-ацетоксимеТил-З-дефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (680 мг) суспендируют в тетрагидрофуране (25 мл). В суспензию вводят 1,33 мл Ы,0-бис(триметилсилил)ацетамида, и смесь перемешивают при О С. Через 10 мин в суспензию добавляют, 289 г Ь,7-диоксихромон-3-карбон1ШКлорида, как указано в п. Л, и смесь перемешивают еще в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь концентрируют приблизительно до объема 10 мл, и концентрат выливают в 100 мл 0,5 н.соляной кислоты при Образовавшийся осадок собирают фильт рацией и промывают водой.. Его раствр ряют в 100 мл тетрагидрофурана, и ра створ высушивают над сульфатом магния. Затем раствор концентрирзгрэт приблизительно до 10 мл, после чего его выливают в 100 мл этилового эфиpa. Образующийся при этом осадок собирают фильтрацией и высушивают, получая 294 мг целевого продукта. Ра створитель удаляют из фильтрата при перегонке, и к осадку для его затвер девания добавляют смесь тетрагидрофу рана и этилового эфира (0,2:9,8)5110средством чего получают 102 мг целевого продукта, причем выход продукта составляет 396 мг, Т.пл. около 250 С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 56,33; Н 3,58; N 5,97. Сз НгзМэО З S Найдено, %: С 51,78; Н 3,90; N 6,22.. ИК-спектр поглощения, (см , нуд жол): 1770, 1720, 1710, 1615-1650. ЯМР-спектр, .(млн.доли, DMCO-dg): 2,01 (ЗН, S), 3,21 (Ш, Ьг, d, J 18HZ); 3,42 (ЗН, S), 3,5А (1Н, Ьг, d, J 18HZ); 4,62 (Ш, d, J 13HZ), 4,90 (IH d, J 13HZ); 5,10 (IH, S), 5,67 (IH, d, J - 7,5HZ); 6,74 (2H, d, J 9HZ), 6,98 (IH, S); . 7,31 (2H, d, J 9HZ), 7,40 (IH, 8,86 (IH, S). 8) 7jB- ;D-2-(6,7-Диoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo)-2-(4-oкcифeнlш) амидоЗ-7р( -метокси-3- 5-карбоксиметил -2-(l,3,4-тиадиазолил5 тиометил-З-р-карбоксиметил- -(1,3,4-тиадиазол тиометил-3-цефем 4-карбоновая кисло та. Соединение (131 мг)по n.S и мер капто-5-карбоксиметил-.1,3,4-тиазол (7и,4 мг)-растворяют в. 2,5 мл диметилформамида. К этому раствору по каплям добавляют раствор фосфатного буфера (5 млн. рН 6,4), в котором растворено 110 мг бикарбоната натри Полученный раствор после этого перем шивают при 70с в течение 5 ч. Реакционный раствор охлаждают, затем подкисляют разбавленной соляной кислотой, Осадок, кристаллизующийся из раствора,, выделяют фильтралдией, получая 49 мг целевого продукта, Т.пл, 208-220°С (разложение). ИК-спектр поглощения, (см . нуджол) : 1760, 1650, 161.0. ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 3,42 (ЗН, S), 4,18 (2Н, S); 5,03 (Ш, S), 5,66 (1Н. d, J . 8HZ); 6,71 (2Н5 d, J. - 8HZ) 7,30 (2H, d, J -- 8HZ); 7,39 (Hi, 8,82 (IH, S), Пример 29/ 0-2(б,7 Диоксихромон -3-:f 51рбоксг1м,)-2- (4--о -сифе нил)ацетем11Д :г j-7ct -метокси-3 Г5- карбоксимети. - . i , 3., - оксадиазоят-сп) --ч-иометил-3--Цьфл;.-4 карбокозая ки;лога. Соединение (31 a, по п. В примера 1 и 64 кг 2-керкапто-5-карбоксиметил- 5354--оксидиазола (64 мг) раст-ворягот в 2.;; МП диметилформамида, К этому pacTBOjpy по каплям добавляют фосфатный, буферный раствор f5 мл., рН b;4j, Е котором растворено ПО мг бика.рбоната натрия.. Раствор перемешивают 6 ч при . Реакционный раствор охлаладают и затем выпивают в разбавленну о соляную кислоту. Вьшавший осадок выделяют фильтрацией, получая 64 мг целевого продукта. Т.пл. 192-195°С (разложение). ИК-спектр поглощения, (см, нуд жол): 1760,. 1655, 1610. ЯМР-спектр-j (млн. доли, DMCO-d,) : 3,4.1 (ЗН, S), 4,01 (2Н, S); 5,07 (1Н, S), 5,67 (Ш, d, 8HZ); 6,72 (2Н, d, J 9HZ), 6,98 (Ш, S); 7,25 (2Н, d, J 9HZ); 7,40 (IH, 8,85 (IH, S.). Пример 30. (7,8-Диoкcиxpoмoн 3-кapбoкcaмидo)-2-фeнIшaцeтaмидoЗ-7o -метокси-3- 5-карбоксиметил-2-(1,3,4-тиадиазолил)} тиометил 3-цефем-4-карбоновая кислота, i та. ) 7,8-Диоксикромон-З-карбонилхлорид. 7,8-Диоксихромон-З-карбоновую кислоту (б.,6 rj кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч вместе 33, с 25 мл хлористого тионила. Некоторо количество непрореагировавшего хлори стого тионила, оставшегося в реакционной смеси, отгоняют, и после добав ления к остатку бензола смесь снова подвергают перегонке. К остатку до. бавляжэт н-гексан, чтобы вызвать его затвердевание. Образовавшееся таким образом твердое вещество вьщеляют фильтрацией. Так получают 7,2 г целевого продукта. ИК-спектр поглощения, ( см , иуд- жол|: 1775, 1660, 1620. S/ lf -fi)-2-(7,8 -Диоксихромон-3-ка боксамидо)-2-феиилацетамидо/-7оС -метокси-3-ацетоксиметш1-3-цефем-4- . -карбоновая кислота. 700 мг соли 7JJ-(D-2-aминo-2-фeнилaцeтaмидo)-7oC.-мeтoкcи-3-aцeтoкcимeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты и трифторуксусной кислоты суспендируют в 35 мл этилацетата. К этой суспензии при О С и перемешивании добавляют2,2 мл Н,0-бис(триметилсш1ил)-ацеГамида. Спустя 10 мин добавляют 6,7-диоксихромон-З-карбонил хлорид (305,5 мг), полученный в п.Д. Смесь перемешивают 1 ч при О С и затем 2 ч при 15 С. К реакционной смеси добавляют 700 мл 31тилацетата, и все количество последовательно про мывают порциями по 140 NUI 0,5 н.соля нoй кислотой, дистихшированной водой (двавды) и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Разделившийся рганическии слои выделяют и высу|швают над сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют из этого слоя остаток растворяют в 70 мл ацетона, ц раствор оставляют выдерживаться в течение ночи при комнатной температу ре. Из раствора отгоняют растворител и остаток кристаллизуют при добавле,нии этилового эфира. Твердую массу промывают, смесью, состоящей из этило вого эфира, ацетона и метанола в соотношении 9:0,5:0,5 по объему. Так .получают 175 мг целевого продукта. Т.пл. 200-240°С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 54,46; Н 3,94; N6,57. гэ 25 S Найдено, %: С 53,-75; Н 4,01; N6,23. ЙК-спектр поглощения (см, нуджол): 1775, 1735, 1715, 1670, 1620. 569 36 ЯМР-спёктр (млн.доли, DMCO-dg); 2,00 (ЗН, S), 3,19 (1Н, d, J 18HZ); 3,42 (ЗН, S), 3,52 (1Н, d, J 18HZ); 4,61 (1Н, d, J 13HZ); 4,88 (Ш, d, J 18HZ); .5,11 (Ш, 5,81 (Ш, d, J 7,5HZ); 7,03 (IH, d, J 8,5HZ); 7,1-7,6 (6H, m), 8,93 (IH, S). 8) 7.6 (7,8-ДиoкiCиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo)-2-феиилацетамидоЗ-7 -метокси-3- 5-карбоксиметил-2-(1,3,4-тиадиазолил) тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота. Соединение (128 мг). .полученное анах.огично п. S и 2-меркапто-5-карбоксиметил-1-,3,4-тиадиазол (70,4 мг) взаимодействуют друг с другом с образованием 44 мг целевого продукта. ИК-спектр поглощения, (см , нуджол): 1760, 1650, 1610. ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 3,42 (ЗН, синглет), 4,18 (2Н,с1, 5,05 (Ш, с), 7,04 (IH, дуплет, J 8,5 Гц), 7,1-7,6 (611, мультиплет) 8,91 {1Н, с). Пример 31. lf (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-окси т г Фeнил)aцeтaмидoJ-7 o(-мeтoкcи-3-|l- 2-(,N-димeтилaминo)этилJ-5-тeтpaзoлил}-тиометил-3-цефем-4-карбоноваякислота. Соединение (131;1 мг), которое было получено в п.В примера I, и 5-каркапто-1- 2-(Ы,Ы-диметиламино) этил тетразол (52 мг) растворяют в 2,5 мл диметилформамида. В этот раствор вводят второй раствор, который получшот растворением бикарбоната натрия (58,8 мг) в 5 мл фосфатного буферного раствора при и пере- мешивании, и все количество перемешивают в течение семи часов при той же температуре. Реакционную жидкость охлаждают и выливают в 0,2 н.соляную кислоту (50 мл). Вьщелившийся осадок собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают. Таким образом, получают 35 мг целевого продукта. Т.пл. 223-225°С (разложение; . ИК-спектр поглошения, (смГ , нуджол): 1760, 1660, 1610, 1510. ЯКР-спектр, (млн.доли, DMCO-d); 2,57 (6Н, S), 3,28 (2Н, t, J 6hZ);

3,42 (ЗН, S), А,55 (2Н, t , J

-6HZ);

5,01 (2Н, S), 6,72 (2Н, t, J 8HZ);

6,96 (Ш, S), 7,30 (2Н, d, J

-8HZ).;

7,39 (1Н, S). 8,84 (1Н, S).

Примеры 32-35. Дополнительные соединения, приведенные в пмерах 32-35, также были получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в предьщущих примера 28-31.

Пример 32. 7/3 (6,7oкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo)-2(4-oкc фенил)ацетамидо7-7 с -метокси-З-(1-этил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Т.пл. 205-207°С (разложение).

ИК-спектр поглощения (см , иуд жолЬ 1760, 1660, 1610, 1515.

ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-dg):

4,27 (2Н, q, J 8HZ), 5,02 (Ш, S)

5,66 (Ш, d, J 8HZ), 6,75 (2Н, d, J 8HZ);

6,96 (Ш, S), 7,32 (2Н, d, J 8HZ);

t

П p и M e p 33. 7J5 (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-oкcифeнил)eтaмидoJ-7ot.-мeтoкcи-3

(1,3,4-тиадиазолил| тиометил-3-цфем-4-карбоновая кислота.

Т.пл. 207-209°С (разложение).

ИК-спектр поглощения, (см нуджол): 1760, 1650, 1605, 1505.

ЯМР-спектр,(млн.доли, DMCO-d):

3,41 (ЗН, S), 4,16 (1Н, d, J 13HZ);

4,56 (IH, d, J 13HZ), 505 (IH,

S);

5,66 (IH, d, J 7HZ); 6,72 (2H, d, J 8HZ);

6,96 (IH, S), 7,29 (2H, d, J 8HZ);

7,39 (Ш, S), 8,84 (Ш, S);

9,51 (IH, S).

Пример 34. 7 -LD-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенш1)ацетамидоЗ-7 -метокси-. -3- 5-метил-2-(,3,4-оксадиазолил) тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота.

Т.пл. 215-218°С (разложение).

ИК-спектр поглощения, (см , нуджол): 1770, 1660, 1610, 1520,

ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d)

2,45 (ЗН, S), 3,41 (ЗН, S);

4,07 (1Н, d, J 13HZ); 4,36 (IH, d, J I3HZ);

5,04 (IH, S), 5,66 (Ш, d, J 7HZ);

6,73 (2H, d, J BHZ), 6,96 (IH, S);

7,27 (2H, d, J 8HZ).; 7,39 (IH, S);

Пример 35. 7 (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)адетамидоЗ-7 оС-метокси-З-карбоксиметилтиометил-З-цефем-4-карбоноваякислота.

ИК-спектр поглощения, (см , нуджол): 174П-1780, 1660, 1610.

ЯМР-спектр, (мин.доли, DMCO-d):

3,2-3,85 (6Н, га), 3,41 (ЗН, S);

5,07 (1Н, S), 5,67 (Ш, d, J 7HZ);

6,75 (2Н, d, J B,5HZ), 6,99 (IH,

,s);

7,30 (2H, d, J 8,5HZ), 7,40 (IH, S);

Пример 36. 7 (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4 -оксифенил)адетамидо | -7 ot -метокси-(-этил-5-тетразолил)тиометил-3-цёфем-4-карбоновая кислота.

Соль 7J3 - Ь--2-амино(4-оксифеиил

адетамидо) -7о(. -метокси-3-( l-этил-5-тeтpaзoлил)тиoмeтил-3-цeфeм-4 кapбoнoвoй кислоты и трифторуксусной кислоты (127 мг) суспендируют в 7 мл этилацетата. К образовавшейся суспензии по каплям добавляют К,0-бис(триметилсилил)ацетамид (346 мкл) при О С и перемешивании, которое продолжают в течение 20 мин при О С. Добавляют 48 мг хлорангидрида карбоновой кислоты, ког торый был получен по,п. С примера 1, и все количество дополнительно переме шивают в течение 2 ч при .

В полученную таким образом реакдионную жидкость добавляют 150 мл этиладетата, и органический слой, выделившийся из жидкости, последовательно промывают пордиями по 30 мл 0,5 н. соляной кислоты и дистиллированной воды С 3 раза), высушивают над сульфатом магния, и растворитель удаляют из органического слоя перегонкой. Оставшееся вещество растворяют в 30 мл ацетона, и раствор оставляют выдерживаться в течение ночи. Отгоняют из него растворитель, и остаток отверждают добавлением этилового эфира. Твердое вщество собирают, промывают смесью, содержащей этиловый эфир, ацетон и метано (9:1:1/. При высушивании получают 41 мг целевого продукта. Продукт обладал той же Т,пл., имел те же ИК- и ЖРспектры, что Ипродукт, полученный/о в примере 32.

Пример 37. (6,7-Дирксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо7 -7о(-метокси-3-(1-карбоксиметил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4карбоновая кислота.

Соль 7 - и-2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидо}-7 оС-метокси-З-(1-карбоксиметил-5-тетразохшл)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (301,2 мг) суспендируют в 15 мл тетрагидрофурана. К этой суспензии добавляют 503 мкл Ы,0-бис(триметилсилил)ацетамида при 0.С .и перемешивании. Смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре с последующим охлаждение ее до О С. К этой смеси затем добавляют 109,1 мг хлорангидрида кислоты, полученного по п.сх примера 3, и все количество перемешивают при в течение 2ч. Реакционньв раствор концентрируют приблизительно -ДО 7 мл, и концентрат вьшивают в 50 мл 1 н.соляной кислоты в смеси со I00 мл охлажденной льдом воды. Образовавшийся осадок выделяют фильтрацией, за кото рой следует промывка водой. Продукт растворяют, в 100 мл тетрагидрофурана и раствор высушивают над сульфа:том магния.

Раствор концентрируют приблизително до 5 мл. Концентрат выливают в 100 мл этилового эфира. Образовавшнйся осадок выделяют фильтрацией, за : которой 1следует сушка, чтобы получит 203,6 мг целевого продукта. Кроме того, 40,6 мг целевого продукта выделяют из указанного фильтрата.

Т.пл.,ИК-спектр поглощения и ЯМРспектр этого соединения согласовалис с показателями для соединения, полученного в приборе 15.

П р.и м е р 38. 7 -LD-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-рксифенил)ацетамидо -7 оС -метокси-Зт -(1-карбоксиметил-5-тетразолш1)тио- метш1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Полученное в примере 19 соединение (35 мг) растворяют в 1 мл метанола. К этому раствору по каплям добавляют 1,37 мл водного раствора(1 н.) гидроокиси натрия. Спустя 20 мин в указанный раствор добавляют еще 40 мкл 0,1 н.раствора гидроокиси натрия. Значение рН реакционного раствора устанавливается приблизительно около 7 при добавлении 1 н.соляной кислоты. Большую часть метанола отгоняют при комнатной температуре и пониженном давлении. Затем значение рН раствора устанавливают около 2,5, добавляя 1н соляную кислоту. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией и промывают водой и затем этиловым эфиром, после чего следует сушка. Получают 25 мг целевохо продукта. ,

Т.пл., спектр ИК-поглощения,и ЯМРспектр того продукта согласовались с показателями для соединения, полученного в примере 15.

Полученные в этих примерах соединения были испытаны на противомикробную активность in vitro.

Согласно предлагаемому способу минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) определяли стандартным методом разбавления агара Японского общества хЁмотерапии. Соединения растворяли в подходящих растворителях ( стерилизованн-ая вода для натриевых солей и водо-ацетоновая смесь (1:1) для свободных кислот) и проводили двукратные разбавления.

Аликвоты (по 1 мл) от каждого разбавления смешивали с 9 мл агара Мюллер Хинтона в чашках Петри, чтобы получить пластинки агара, содержащие соединение в последовательно разбавленных концентрациях. После затвердевания агара пластинки помещали в инкубатор при 37С на 1,5-2 ч, причем крьш1ки слегка приоткрывали для. того, чтобы ацетон испарялся из пластинок.

Испытуемые организмы выращивали в течение 18 ч при 37с в. бульоне Trypticese Soy и разбавляли- в солевом раств.оре приблизительно до содерж;ания 10 образующих колонии частиц в 1 мл. Петлю каждой клеточной суспензии наносили на указанную пластинку агара, и пластинки выдерживали в течение 18 ч при 37°С, и презкде чем определять значение MIC.

Результаты приведены в таблице, в которой соединение примера 5 было -il1130569 выбрано и использовано в виде, свободной карбоновой кислоты, как изложено Б П.(. Пример 39, Рецептура таблет Ч, мг, следующая:5 Соединение примера 2 250 Кристаллическая целлншоза80. Кальциевая сольпре карбоксиметилцеллюлозы 38ю спо Стеарат кальция2 лет Одна таблетка 370 мг. Таблетки готовили, используя пред-t5 лагаемую рецептуру известными способами. Пример 40. Рецептура таблет-ки, нг: Соединение примера 15 250 20 Кристаллическая целлюлоза8042 Кальциевая соль карбоксиметилцелЛЮЛОЗЫ38Стеарат кальция2 Одна таблетка 3.70 мг Таблетки готовили, используй длагаемую рецептуру известными собами: Пример41. Рецептура .табг-... ки, мг: Соединение примера 28 250 Кристаллическая деллюлоза80Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы 33 Стеарат кальция2 . Одна таблетка 370 мг

1Л CN

fO

OO OO-

vD

(N

00

со

ч

«ч

ft

о

о

о

сосоГ1-)

00

со

со

л лл LTi

«ч

f

о сососо см

о

о

чО со со со го

ш - - - -

со

-.со

со

СО

-CNJ

Ш

in

vO

o in

00

OO

CM

00

in

о in

о

- о

о -in

со

1Лс

CM

IN

о«ъ

««

м

«ъ СП

-.соо

о

о

о

соin

00 о

-IN

00

со

f

ч

о

о

соvD

о

ш

о со

in м

ш

см

г

in -

CvJ

ш

«ч

о

см

-

«о

vO

rvl

го

00 JX о

со 1.М

la

- - . -,м 14

о о оа

л