или окисного лотно-аддитивнои производного. в качестве дигалогенэтана используют, предпочтительно, 1 ,2-бромэтан или 1 бром-2-хлорэтан. При этом процесс ведут в среде ледяной уксусной кислоты или в сред диметилформамида в присутствии гидрида натрия. Физиологическую активность соеди нения формулы (Г) определяют следующим образом. Ингибитирование артрита у крыс, определяемое как уменьшение отека л пы, вызывается соединением формулы (1 ) при дневных оральных дозах 3,12 50 мг/кг, при контроле индометацино и метотрексатом. При этом методе ар трит у крыс вызывается однократным подкожным впрыскиванием в левую заднюю лапу 0,75 мг Mycobacterium but., суспендированным в парафиновом масле. Лапа воспаляется (увеличение объема) и достигает максималь ного размера в течение от трех до пяти дней (первичное повреждение). В начальный период животные теряют в весе. Вторичное повреждение происходит приблизительно через 10 дней и характеризуется воспалением правой задней лапы, в которую впрыс кивание не производилось, потерей в весе и дальнейшим увеличением объ ема левой лапы, в которую производилось впрыскивание. Соединение назначается ежедневно, начиная со дня впрыскивания в течение 17 дней, за исключением дней k, 5, 11 и 12 Антиартритная активность характеризуется способностью защищать животных от развития первичного и вторич ного повреждения. Э , п-, При этом испытании 5-(+ пиридил;-6- (+-фторфенил) -2, 3-Ди гидроймида30 -{2,1-в -тиазол демонстрирует положительную активность при оральных дозах 6,25; 12,5; 25 и 50 мг/кг и дает ЭД 26, (15,) мг/кг в день для объема левой лапы на 3 день., Q, (5,3-10,19) мг/кг в день для объема левой лапы на 16 день и 7,5 (2,7-15,6) мг/кг в день для правой лапы на 16 день. ЭД - вычисленная доза, которая дает 25%-ное снижение против контрольной величины (см. таблицу). Противоположный изомер 6-(4-пиридил)-5-( -фторфенил)-2,3-дигидроимидазо-С2,1-в1-тиазола не демонстрирует никакой активности при дозе 50 мг/кг в день. Не проявляет активности и 5,6-бис-(-пиридил)-2,3-дигидроимидазо- 2,1-в -тиазол (50 мг/кг в день). При стеке лап крыс, вызываемом карагиненом, антивоспалительная активность проявляется при оральных дозах 50 и 100 мг/кг. Соеди1 ения, имеющие иммунно регулирующую активность, благоприятно действуют при лечении ревматоидного артрита. Соединение формулы С1) проявляет способность регулировать клеточную иммунность, что подтверждается при стандартных методах испытания, например контактной чувствительности, вызванной оксазолоном при испытании на лапах мышей. При испытании чувствительности к оксазолону 5-( -пиридил)-6-( -фторфенил)-2-3-Ди гидроимидазо- 2,1-в -тиазол значительно активен после орального назначения.
2t,2+7,8
1+,3+2,4
оль
25,3+5,9
27,2+Й,3
18,5+1,9
+б9Значительно
+86Значительно
+100Значительно
+36Незначительно
Примечание: Противоположный изомер Противоположный изомер обнаруживал незначительную активность при назначении 25 мг/кг орально. 5,6-ди( -пиридил ) также не обнаруживал значи тельной активности при назначении 25 иг/кг орально. Соединение формулы (1 ) имеет ЛД 2Й,2 мг/кг для мышей через И дней, Пример 1. К водному раствору (75 мл) цианистого натрия (19,6 г, АОО мМ) и хлористого бензилтриэтилам мония (3,0 г, 13 мМ) добавляют изоникотинальдегид (10 г, 93 мМ) в 100 мл хлористого метилена при О С. При сильном перемешивании в течение 15 мин медленно добавляют раствор хлористого бензоила в хлористом метилене (,0,100 мМ, 50 мл). После получасового реагирования охлаждение прекращают и смеси дают достичь комнатной температуры. Органический сло отделяют, промывают 5%-ным углекислым натрием и солевым раствором, сушат, выпаривают, и получают масло, которое тщательно экстрагируют эфиро (4 л). Эфирный раствор концентрируют до 500 мл, кристаллизуют и получают 5,0 г изоникотинальдегид-0-бензоилцианогидрина. Цианогидрин (3,0 г 12 мМ) перемешивают в 50 мл трет-бутилового спирта с пара-фторбензальдегидом (12 мМ) и гидридом натрия (12 мМ). Перемешивание продолжают еще 1-1/2 ч при комнатной температуре и осторожно добавляют суспензию гидрида натрия в минеральном масле ( я суспензия, 4 мл). Испытание с помощью хроматографии в тонком слое аликвотного количества реакционной смеси после 11/2 ч показывает образование единого продукта. Его обрабатывают охПродолжение таблицы
5,6-ди(2-пиридил)-аналог лаждением суспензии в 200 мл смеси воды со льдом и затем экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт выпаривают до кристаллического остатка, который затем кристаллизуют из эфира. Полученный кристаллический продукт по желанию очищают кристаллизацией из смеси хлористый метилен-эфир о 9,0 г (37 мл) гидроксикетон-а кипятят k г с обратным холодильником в мл диметилформамида с 5,3 г (70 мМ) тиомочевины. Раствор концентрируют до половины первоначального объема, до начала осаждения кристаллического 2-меркаптоимидазола, Кристаллизацию заканчивают в течение ночи в холодильнике. Соединение очищают кристаллизацией из этанола. j- (4-пиридил)-5-(-фторфенил)-2-меркаптоимидазол получают с общим выходом неочищенного материала 0%, считая на конденсацию бензоилциангидрина, т.пл 386-388°Со, Найдено, %: С 61,58; Н ,21; N 15,11. Вычислено для 1/8 НпО, I: С 61,46; Н t,37,- N 15.39. 2-меркаптоимидазол (12,5 мл) суспендируют в 100 мл диметилформамида и добавляют гидрид натрия. Соль образуют 1/2 ч при комнатной температуре и в это время пипеткой добавляют 1-бром-2-хлорэтан и раствор перемешивают ночь под атмосферой аргона, К реакционной смеси добавляют твердый безводный карбонат натрия.и смесь кипятят с обратным холодильником 2,5 и. Разбавление диметилформамидного раствора смесью лед-вода до 300 мл вызывает осаждение маслянис
