Способ получения 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов Советский патент 1987 года по МПК C07D401/04 C07D401/14 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в часности к способу получения новых 2- -(4-замещенных пиперазино-4-амино- -6,7-диметокси)хинолинов общей формулыvr f-

СНзО

K.-N -Y

NHr

fj;

где Y - тиазолил-2; шестичленный гетероцикл, содержащий два атома азота и однозамещенньй С -С4-алки- лом, С -С -алкоксилом, хлором или диалкиламином; триазин, дизамещен- ный С -С4-алкоксилом или киламином; бензоксазолил-2 или бензимидазолил-2, замещенный в положении 1 С -Сф-алкилом, или Y - радикал COR, где С -алкил, циклопентил, незамещенный или 4-га- логензамещенный фенил, фурил-2, цин- намил, нафтил-2, хинолил-2, пиперо- нил или хромил-2, бензодиоксанил-2, или Y - радикал COOR, где R,, - С -С -алкил, 2-метилаллил, 4-фторфе- нил или бензил, или их гидрохлоридов, которые обладают антигипертен- сивной активностью и могут найти применение р медидине.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами.

Пример 1. Раствор 1,4-бен- зодиокси-2-карбонилхлорида (0,75 г) в хлороформе (10 мл) добавляют по каплям к перемещиваемому раствору 4-амино-6,7-диметокси-2-(пиперазин- -1-ил)хинолина (1,0 г) в хлороформе (50 мл) с триэтиламином (1,06 г) при 5-10 С, Реакционную смесь перемешивают при 5-10 С в течение одного часа, затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь затем упаривают в вакууме, остаток обрабатывают хлороформом (50 мл) и раствором карбонат натрия (10%-ный, 50 мл). Хлороформный слой отделяют, водную фазу экстрагируют хлороформом (2x50 мл), экстракты объединяют, промьшают солевым раствором, сушат (сульфатом натрия) и упаривают в вакууме. Остаток затем растворяют в хлороформе и хроматографируют на двуокиси кремния (Мр.рк 9385,60 г) с злюированием

смесью хлороформа и метанола (100:0 - 97:8). Раствор очищенного продукта в хлороформе обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода, упаривают в вакууме, а остаток пере- кристаллизовывают на изопропаноле , выделяя 4-амино-2- 4-(1,4-бензодиок- сан-2-карбонил)пиперазин-1-ил -6,7- -диметоксихинолин в виде гидрата гидрохлорида (0,26 г), т.пл. 201°С. Найдено,5: С 56,7; Н 5,4; N 11,0. С,Н 2 N OyHCl HjO

Вычислено,%: С 57 ,1 ; Н 5,8; N11,1.

Примеры 2-11. Следующие

соединения приготавливают аналогично- примеру 1, исходя из того же хиноли- на и соответствующего хлорангидрида кислоты. После хроматографии продукт

кристаллизуют из растворителя, показанного в каждом случае. Результаты исследований приведены в табл.1.

Пример 12. 4-амино-6,7-диметокси-2-(пиперазин-1-ил)хинолин (1,26 г) и 2-хлор-4-диметиламинопи- римидин (0,76 г) в н-бутаноле (60мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь

затем упаривают в вакууме, остаток обрабатывают хлороформом и раствором карбоната натрия (10%-ным), а водную фазу экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой,

сушат (), упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на сили- кагеле (Мерк 9385) . Элюирование смесью хлороформа и метанола (100:0 - 95:5) с посдедующей обработкой продукта эфирным раствором хлористого водорода и перекристаллизацией из метанола дает 4-амино-6,7-диметокси- (4-диметиламинопиримидин-2- -ил)пиперазин-1-ил хинолин в виде

дигидрата дигидрохлорида (0,19 г), т.пл. 260-263°С.

Найдено,%: С 48,4; Н 5,8; N 18,9.

.,0,- 2НС1-2Н20 Вычислено,%: С 48,7; Н6,4; N 18,9.

Примеры 13-21. Следующие соединения получают аналогично примеру 12 с использованием соответствующего галОидированного гетероцикли- ческого соединения, а продукт кристаллизуют из растворителя, показанного в каждом случае. В примере 15 хроматография не бьта необходимой. Данные приведены в табл.2.

3

Приме р 22. Раствор нзобутил хлорформата (0,11 г) в хлороформе (5 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 4-амино-6,7- -диметокси-2-(пиперазин-1-ил)хино- лина (0,21 г) в хлороформе (15 мл) с триэтиламином (0,22 г) при , Раствор затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляют раствор карбоната натрия (10%-ный, 10 мл). Органическую фазу отделяют, водный раствор экстрагируют хлороформом (2x15 мл), а общие объединенные экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очиш;ают с помощью хроматографии на силикагеле (Мерк 9385, 25 г) при элюировании смесью метиленхлорида и метанола; (100:0 93,7) с последующей обработкой продукта эфирным раствором хлористого водорода и перекристаллизацией из изопропанола, получая полутора- гидрат гидрохлорида 4-амино-6,

Oj (061з

2-Циано-4,5-диметоксианилин (20 г), следы соответствующей хлористоводородной соли (200 мг) и триэти- лортоацетат (40 мл) перемешивают при 150 С в течение 1 ч с удалением этанола с помощью перегонки. Смесь

12,2. 12,4

Д0589

-диметокси-2-(4-)изобутоксикарбо- нил(пиперазин-1-ил)хинолина, т.кип. 254-256 С (0,065 г) .

Найдено,%: С 52,8; Н 6,9; N Сгс Hj N404- НС1 -1,5 HjO

Вычислено,%: С 53,2; Н 7, 1 ; N Примеры 23-26. Следующие соединения получают аналогично приме 1Q ру 22 с использованием соответствующего хлорформата формулы C1COOR, про дукт кристаллизуют из растворителя, показанного в каждом случае. Соединение примера 38 получается в качест 15 ве побочного продукта примера 37, при этом этилхлорформат образуется вследствие присутствия следов этанола и хлороформном растворителе для реакции. Данные для соединений общей 2Q формулы приведены в табл.3.

Следующие методы приготовления иллюстрируют получение исходных веществ формулы (IA) 25 Приготовление 1

снзО. IT

ОН - CN СПзUN

затем упаривают в вакууме, а неочищенный остаток этил-К-(2-циано-4,5- -диметоксифенил)ацетимидата (27,95 г) используют непосредственно.

35

Приготовление 2

ОС,Н:

о

-1-НК i CH CeHsСПъ Т О е 5

Неочищенный продукт. (26,7 г) от предыдущего приготовления N-бензил- пиперазин (21 г) и п-толуолсульфо- киспоту (100 мг) перемешивают вместе при в течение 2 ч при небольшом понижении давления. После охлаждения остаток обрабатывают метиленхлоридом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой (2 норм. 2x200 мл). Кислый слой доводят до рН 4 (5 норм. NaOH), экстрагируют метиленхлоридом (2x200 мл) и объединенные экстракты отбрасывают. Водную фазу затем подщелачивают до рН 9, экстрагируют метиленхлоридом (3x200 мл), объединенные экстраты промывают солевым раствором, сушат сульфат натрия и упаривают Е

5

0

5

вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (Мерк 9385, кремнезем, 400 г) при элюировании смесью метиленхлорид/метанол (100:0 - 98:2), образец продукта (11,68 г) растворяют в смеси этила- цетат-метанол и высаживают эфирным раствором хлористого водорода. Твердое вещество промывают эфиром и сушат, получая (4-бeнзилпипepa- зин-1-ил)этилидeн -2-циaнo-4,5-ди- мeтoкcиaнилин в виде гидрата ди- гидрохлорида, т.пл. 181-182 С.

Найдено,%: С 56,6; Н 6,7; N 11,9. Cj, 2НС1 Н,0

Вычислено,%: С 56,1; Н 6,4; N 11,9. Приготовление 3

N-С1(4 бензилпиперазин-1-ил)эти лиден 2-циано-4,5-диметоксианалин (13,5 г) и хлористый цинк (4,86 г) в диметилацетамиде (90 мл) перемешивают при нагревании с обратным холодил-ьником в течение 2,5 ч, зате соответственно через 0,5 ч и 1,5 ч добавляют дополнительно хлористый цинк (0,5; 0,2 г). Смесь охлаждают, обрабатывают простым эфиром (700 мл 2x100 мл), поверхностный слой каждый раз отбрасывают. Остаточный деготь затем обрабатывают раствором гидроокиси натрия (2 норм. ,100 мл) и метиленхлоридом (100 мл) , а смесь перемешивают при комнатной т емпера- туре в течение 5 мин. Органический слой отделяют, водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, общие органические экстракты промывают водо

снз0.

CH-iCe

Высушенные сульфатом натрия экстракты упаривают в вакууме,а коричневый остаток (примерно 13 г) очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Мерк 9385, 250 г) с элюированием смесью хлороформа и метанола (100:0 - 88:12). Образец чистого продукта (6,95 г) растворяют.в этаноле, обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола, давая сесквигидрат дигидро- хлорида4-амино-6,7-диметокси-2- -(4-бензил-пиперазин-1-ил)-хиноли- на, т.пл. 260-263 С.

Найдено,%: С 54,9; Н 5,9; N 11,5.

11,7.

( 2НС1 1,5 Вычислено,%: С 55,2; Н 6,5; Приготовление 4

N

си,о

н,

,

Pd/C СНзО

4-Амино-б,7-диметокси-2-(4-бен- зилпиперазин-1-ил)хинолин (6,2 г) в этаноле (300 мл) с катализатором палладий на угле (Pd/C) перемешивают при в атмосфере водорода (50 фунт, на кв. дюйм 3,515 кг/ /кв.см) в течение 20 ч. Смесь охлаждают, добавляют хлороформ (100мл раствор отфильтровьшают через Сол- кафлок, твердое вещество промывают смесью хлороформа и метанола (1:1, 4x100 мл) , а объединенные фильтраты упаривают в вакууме. Остаток распределяют между хлороформ-натрий- -карбонатным раствором (10%-ный), органический слой удаляют, водную фазу насыщают солью и далее экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат сульфатом натрия и упаривают, получая 4-ами- но-6,7-диметокси-2-(пиперазин-1- -ил)хинолин (2,42 г). I

Испытания на противогипертониче- скую активность проводят на группах из пяти крыс самцов Okamoto со спон

анной гипертонией, с систолическим ровяным давлением более 200 мм рт. ст. (по сравнению с 130 мм рт.ст. у нормальных крыс).Кровяное.давление змеряют посредством манжеты для накачивания, надеваемой на хвост животного, и преобразователя переменной емкости для определения пульса систолического давления. Животных помещают в нагретый ящик при 33 С в течение 20-30 мин перед измерением кровяного давления с целью облегчения точного определения пульса. После контрольной регистрации кровяного давления и сердечного ритма животным дают орально испытуемые соединения в дозах 3 мг/кг и определяют кровяное давление через 1,5 и 4 ч после приема испытуемого соединения.

Результаты выражены в виде мак- симального зарегистрированного падения кровяного давления в % от среднего кровяного давления у пяти крыс до приема испытуемого соединения и сведены в табл.4.

Соединения общей формулы (I) и их соли могут назначаться сами по себе, но обычно они назначаются в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от предназначаемого способа применения и стандартной фармацевтической практики. Например, они могут назначаться орально в виде таблеток, содержащих такие эксципиенты, как крахмал или лактоза, или в виде капсул или по одному, или в смеси с эксципиентами, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих ароматизирующие или вкусовые, или красящие агенты. Они могут инъецироваться парантерально, например внутримыщечно, внутривенно или подкожно. Для парантерального назначения они наилучшим образом используются в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие растворенные вещества, например достаточн ое количество соли или глюкозы для того, чтобы сделать раствор изотоническим.

Соединения формулы (I) и их соли могут назначаться людям для лечения гипертонии или оральным путем, или парентеральным путем, обычно они назначаются орально в дозах в интервале 1-50 мг/день дпя среднего взрослого пациента (70 кг весом), и даются в виде одиночной дозы до трех- раздельных доз. Внутривенные дозировочные уровни составляют 1/5-1/10 суточной оральной дозы. Для среднего взрослого пациента индивидуальные оральные дозы в виде таблеток или капсул находятся приблизительно в интервале 1 - 25 мг активного соединения. Однако обязательно имеют место отклонения или варьирование в зависимости от веса и состояния субъекта,подвергаемого лечению, а т акже от конкретного выбранного метода назначения.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать соединения об3405898

щей формулы I, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Формула изобретения

Способ получения 2-(4-замещенных пиперазино -4-амино-6,7-диметокси J хинолинов общей формулы

г-

-N/ -Y

НзС-0

/

NH.

где Y-,- тиазолил-2; шестичленный

гетероцикл, содержащий два атома азота и однозамещен- ньш С -С -алкилом, С-,- -алкоксилом, хлором или ди- алкиламином триазин, диза- мещенный С4-алкоксилом или С -алкиламином, бен- зоксазолил-2 или бензимида- золил-2, замещенный в положении 1 С -С4-алкилом, или Y - радикал COR, где R, - С -С -алкил, циклопентил, незамещенный или 4-галоген- замещенный фенил, фурил-2, циннамил, нафтил-2, хино- лил-2, пиперонил или хро- мил-2, бензодиоксанил-2, или Y - радикал COOR, где С -С -алкил, 2-метил- аллил, 4-фторфенил или бензил,

или их гидрохлоридов, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы

N

45

;NH (Ь)

с соединением общей формулы

Y-C1, (II) где Y имеют указанные значения,

с выделением целевого продукта в свободном виде или в. виде гидрохлоридов.

Таблица 1

Осуществляют в этаноле при комнатной тe mepaтype в присутствии триэтиламина.

Тябляц 2

.А,

at,( cHjOТаблица 3

.А,

(J

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 2-(4-заме1ценных пиперазино-4-ами- но-6,7-диметокси)ХИНОЛИНОВ общей формулы I . ОМ-У где Y-a) тиазолил-2; б) шестичлен- ньй двухазотный гетероцикл, моноза- мещенный С -С -алкилом, С, коксилом, хлором или диалкилами- ном; в) триазин,дизамещенный С,-С4- -алкоксилом или С,-С -алкиламином; г) бензоксазолил-2; д) бензимидаэо- лИл-2, замещенный в положении 1 С -С -алкилом; д) C(0)R, при R С -Сц-алкил, циклопентил, не- или 4-галогенфенил, фурил-2, циннамил, нафтил-2, хинолил-2, пиперонил, хромил-2, бензодиоксанил-2; е) C(0)OR2 при R C -Ci -алкил, 2-метилаллил, 4-Р-фенил, бензил, или их гидрохлоридов, которые обладают физиологической антигипертен- сивной активностью и которые могут найти применение в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение соединений I ведут из 4-амино-6,7-диметокси-2- -(пиперазин-1-ил)хинолина и соединения формулы Y-C1, где У указаны вьше. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или в виде гидрохлорида. Испытания соединений I показывают снижение кровяного давления. 4 табл. СО со й о СП 00 со