Целью изобретения является получение новых соединений общей формулы I,которые расширяют дрсенал средств воздействия на живой организм.
Цель достигается тем, что согласно способу получения соединения общей формулы I или их солей соединение общей (формулы
Т V t
(0)п
Ae.TSi, ,.
Aft
где Ar, Arjj., n и Alk имеют указанные значения;
Х-реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, подвергают циклизации в среде низкокипящетр органического растворителя в присутствии основания и конечный продукт выделяют в свободном виде или в виде соли и/или в виде изомеровсмеси или в виде отдельных изомеров.
Соединения общей формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности противовоспалительной активностью и противоревматическим действием, как это может быть показано в опытах на животных. Например, в КаоН n-pfotenoedem-тесте на крысах при введении ерез рот дозы менее, приблизительно, 10 мг/кг или в Terpent 5 п-Р 1 eur 1 11 S-тесте на крысах при введении через рот дозы от 30 до 100 мг/кг, соответствующие соединения общей формулы I проявляют противовоспалительную, соответственно, эксудативную активность. В частности, ненасыщенные соединения в Adjurans-Arthritiс -тесте на кры-. сах-при введении через рот дозы от 10 до 30 мг/кг также показывают прекрасную активность.
Пример 1. Суспензию, приготовленную из 7 мл 1,2-дибромэтана, 7 г углекислого натрия и 55 мл изопропилового спирта, перемешивают при комнатной температуре и в течение часа производят смешение с суспензией 4,7 г 4,5-дифeнилимидaзoлидин-2тиoнa в 110 мл 1,5%-ного раствора гидроокиси иатрия. Реакционную смесь нагревают 7 ч при температуре , ее кипения с обратным холодильником,после чего удаляют изопропиловый спирт и дибромэтан на роторном испарителе. Оставшуюся суспензию экстрагируют толуолом. Толуольный экстракт промывают раствором соли, сушат сернокислым натрием и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле. После удаления неполярных прикюсей этиловы эфиром уксусной кислоты элюируют смесью этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта, взятых в соотношении 99:1, 5,б-дифенил-2,3,5, б-тетрагидроимидазо 2,1-Ь тиазол в виде бесцветного маслообразного вещества, которое самопроизвольно кристаллизуется с образованием белого кристаллического продукта с температурой плавления ИО-ИЗ С (температура спекания 103°С). После перекристаллизации из метиленхлорида/этилового эфира температура плавления 132135°С.
П р и м е р 2. Суспензию, содержащую 3,5 мл 1,2-дибромэтана, 3,5 г углекислрго натрия в 30 мл изопропи-т
лового спирта, при перемешивании и комнатной температуре смешивают в течение одного часа с суспензией 3 г 4,5-дианизил-2-меркаптоимидазола в 50 мл 1,5 %-ного раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь нагревают б ч при температуре ее кипения с обратным холодильником. После этого на роторном испарителе производят удаление изопропидового спирта и дйбромэтана, остёшшуюся суспензию смешиваю с 10 мл 20 %-ного раствора гидроокиси к гшия-, после чего производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают раствором соли, сушат сернокислым натрием и затем упаривают. Из полученного остатка прсле перекристаллизации из смеси толуола и петролейного эфира выделяют 5,6-ди-(п-метоксифенил)-2,3-дигидроимидазоГ2,1-Ь1тиазол, температура плавления которого 152-154С. Его гидробромид плавится при 200-206 С. Диалогичным образом посредством взаимодействия с 2-бромвтор-бутанолом получают .5,б-ди-(п метокси-фенил)-2,З-диметил-2,3-дигидроимидазоГ2 ,1-Ь тиаэол с т.пл. 120121 С.
Пример 3. 14,8 г 4,5-ди(п-метоксифенил)-2-бета-оксиэтилмеркаптоимидазола растворяют в 50 мл абсолютного пиридина и при перемешивании и температуре приблизительно внутри реакционного сосуда KI раствору прибавляют по каплям 15,8 г бензолсульфохлорида в 60 мл абсолютного пиридина. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешивают 60 ч при . Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом и производят экстрагирование дихлорметаном. Объединенные и промытые водой три раза дихлорметаиовыё экстракты сушат сернокислым натрием и затем упаривают досуха. Вязкий маслообразный продукт кристаллизуют из смеси толуола и петролейного эфира. Полученный указанным способом 5,б-ди-(п-метоксифенил)-2,3-дигидро t2,1-Ь тиазол имеет температуру плавления 152-154 С.
Исходный материал может быть получен , например, следующим образом.
2,5 г натрия растворяют в 220 мл этилового сгпирта. К полученному раствору прибавляют 35 г 4,5-дианизилимидазолин-2-тиона. Получают суспензию. В течение 2 мин к этой суспензии
.прибавляют по каплям при комнатной температуре (перемешивают) 15,7 мл 2-хлорэтанола, Реакционную смесь перемешивают 1 ч при и затем 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Непосредственно после этого полученную суспензию упаривают досуха. Остаток подвергают очистке при использовании смеси, состоящей из ацетона и воды,
П р и м е р 4. К раствору 23 г паратолуолсульфохлорида в 80 мл пиридина при перемешивании и температуре прибавляют раствор 20 г 2-2оксиэтилтио-4(5)-З-пиридил-5(4)-фенилимидазола. Реакционную смесь перемешивают 16 ч при , затем выливают ее в воду со льдом и производят экстрагирование диэтиловым эфиром. После промывки эфирного экстракта водой и сушки сернокислым натрием производят упаривание, в резульате Чего получают остаток, из которого после хроматографированйя на силикагеле толуолом и этиловым эфиром уксусной кислоты и после перекристаллизации соответствующей фракции из этилового эфира уксусной кислоты получают изомерную смесь 5(б)-(3-пиридил)-6(5)фенйл-2,3-дигидро-имидазо С2 Д-Ь тиаэол в виде белого кристаллического продукта с температурой плавления ISO-lSl C.
Исходный материал может быть получен следагющим образом.
10,8 г бензилпиридин-(3)-кетона совместно с 40 мл пиридина и растворОм 8 F оксиамингйдрохлорида в 15 мл пиридина перемешивают 6 ч при . Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом и перемешивают 15 мин. Выделившийся в осадок кристаллически продукт отфильтровывают на иутч-филгь тре, промывают его водой и сушат в высоком вакууме. В результате получают бензиЛпиридил-(3)-кетоноксим с темпергирурой плавления 122-12б С.
К перемешиваемому при раствору 8,5 г бензилпиридил-(3)-етоноксима в 20 МП пиридина прибавляют по. каплям 5 мин раствор, содержагдий 7, 7 г паратолуолсульфохлорида в 15 МП пиридина. Реакционную смесь выдерживают 24 ,ч в холодильнике и затем выливают в воду со льдом. После продолжительного пёремешивш1И образовавшийся маслообразный продукт отвердевает с образованием кристалли ческого продукта. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают на нутч-фильтре, промывают водой и сушат в BHcoKQM вакууме, В результате получают 11,б г неочищенного продукта с температурой плавления 87-92 Сг который по данным хроматографии в тонком слое еще содержит, однако, ащдукт. „Полученный продукт непосредственно используют ра следукицей стадни.,
11,6 г неочищенного продукта бензиЛпиридил- (3) -кето.ноксим-п -толублсульфоэфира сус11ензируют в 90 мл абсолютного этилового спирта и при перемешивании и температуре к приготовленной суспензии прибавляют по каплям раствор 3,7 г трет-бутилата калия в 30 мл абсолютного
этилового спирта. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при . Затем суспензию фильтруют через нутч-фильтр и фильтрат.тотчас используют на последующей СТсЩИИ.
3,6 г тиоцИаната натрия растворяют в 60 мл этилового спирта и приготовленный раствор смеишвают с 4,5 мл концентрированной соляной кислоты. Суспензию подвергают фильтрований через нутчгфильтр и фильтрат совместно со спиртовым раствором полученного альфа-аминобензилпиридил-(3)-кетона выдерживают 18 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. После охлаждения из реакционной смеси получают посредством фильтрования на нутч-фильтре 2,8 г неочищенного 4-фенил-5-пиридил(3)-2-меркаптоимидазола. В фильтрате содержится еще некоторое количество продукта. После перекристаллизации из смеси диметилформамида и воды получают продукт с теитературой плавления 290-300 С.
0,8 г натрия растворяют в 200 мл этанола. Приготовленный раствор смешивают с 8 г 4-фенил-5-пиридил(3)-2меркаптоимидазола и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником. После образования прозрачного раствора, к нему прибавляют по каплям .2,3 мш 2-хлорэтанола и реакционную смесь нагревают 16 Ч с обратным холояильником при температуре кипения. После-этого из реакционной смеси отгоняют в вакууме растворитель и полученный остаток распре1деляют между водой и этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промьшают водой и раствором соли, высушивают сульфатом натрия и. затем упаривгиот. В виде остатка получают кристаллический 2-(2-оксиэтилтио)-4(5)-3-пяридил5(4)-фенилимияаэол. После перекристаллизации из смеси этилового эфира уксусной кислоты и этилового спирта продукт температуру плавления 157-159С. Й1алогично получают 5,6ди-(п-метилфениЛ)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо Г2,1-Ь тиазол, т.пл.. 128130С, 5,б-дй-(п-хлорфёнил)-2,3,5,6тетрагидрою«идаэо-Г2,.1-ЬЗ тиазол, т. пл. l2B-l3(fC.
П р и мер 5. 0,69 г натрия растворяют в 60 мл этилового спирта и проготовленный раствор смешивают с 9,36 г 2-меркапто-4,5-ди-п-метоксифенилимидазола. Реакционную смесь перемешивают 30 мин, после чего ее смешивают с 3,1 г З-хлор-1-пропаяола,
выдерживают массу 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником,производят охлаждб1ние, фильтруют реакционную смесь до получения прозрачного раствора и раствор упаривают досуха. Полученный остаток, представляю-.; щий собой неочищенный 2-(3-оксипро- 5 пилтио)-4, 5-ди-п - метоксифенилимидазол, выдерживают 30 мин в 50 мл хлористого тионила при температуре кидения реакционной смеси с обратным холодильником. Затем производят от- 10 гонку избыточного количества хлористого тионила, посредством- отгонки удаляют 100 мл дополнительно прибавленного хлорофО1 ма и остаток совместно с 100 мл этилового спирта и 50 мл 5 -40%-ного раствора гидроокиси калия выдерживают 4 ч с обратным холодильником при температуре кипения реакционной смеси. После этого реакционную смесь упаривают на роторном ис- 2о парителе, остаток смешивают со смесью воды и льда и проводят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты.
Органическую фазу промывают водОй, 25 сушат и упаривдют. Полученный остаток хроматографируют на силйкагеле смесью толуола и этилового эфира уксусной кислоты, взятых в соотношении 1:1. В результате перекристаллизации 30 соответствующих фракций из ацетона получают б,7-ди-п-метоксифенил-2,3f 4,5-тетрагидроимидазо- 2 ,1-Ь (1, 3)тиазин, т.пл. 189-191 С.
. Аналогично получают 5,6-ди-(п- 35 метоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо Г2,1-ЬЗ тиазол с точкой плавления 125-12бС.П р и м ер 6. По аналогии с, описанным в примере 5 из 2-меркапто- 4,5-ди п-хлорфенилимидазола и 2 хлорэтанола получают 2-(2-оксиэтилтио) 4,5-ду-п-хлорфенйлимидазол с т.пл. 197-199с, из которого в результате циклизации в присутствии хлористого 45 тионила получают 5,5-ди-п-хлорфенилимидазо Г2,1-Ы -дигидротиазол, т.пл. 199-204°С.
П р и м е р 7. К суспензии 11,8 г 5,6-ди-п-анизил-2,,3,5,6-тетра- 50
гидро-4Н-имидазоС2,1-Ь тиазол.а в 30 мл воды приба:вляют 17 мл 1н. соляной кислоты и 5 г М-бенэолсульфонил
L-(+)-глутаминЬвой кислоты. При нагевании смесь растворяется, после ее его в результате охлаждения происхоит кристаллизация. 1-5,6-Ди-п-аниэил-2,3,5,б-тетрагидро-4Н-имидазо
2,1-Ь тиазол-М-бензолсульфонил-1(4-)-глутамат отфильтровывают, промыают водой и обрабатывают раствором 6Q гидроокиси натрия. Из полученной смеи экстрагируют этиловым эфиром укусной кислоты L-5,б-ди-п-анизил2,3,5,6-тетрагидро-4Н-имидазо 2 ,1-Ь иазол.
Пример 8. 4,4г 4,5-ди{п-метоксифенил)-2- Ь-оксиэтилмеркапто-имидазола растворяют в 1 л хлористого метилена, затем медленно прибав 1яют раствор из 2,82 г м-хлорпербен зойной кислоты в 125 мл хлористого метилена и перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смес охлаждают и промьшают насьпценным содовым раствором. Из органических фаз получают после промывания рассолом и высушивания сульфатом натрия 4,5ди-(п-метоксифенил) -2- (-оксиэтилсульфонил-.имидазол с т.пл. 184°С. Это растворяют в 15 мл абсолютного пиридина и при перемешивании при -5°С прибавляют по каплям к раствору из 4,.2 г бензолсульфохлорида в 15 мл пиридина. Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 60 ч при 0°С, вливают в ледяную воду, и экстрагируют сложным уксусным эфиром. Органические фазы промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Из остатка получают посредством перекристаллизации из этанола 5,б-ди-(пметоксифенил)-2,3-дигияро-имидазол Г2 ,1-Ь тиаэолсульфоксид с ,т.пл. 176т с. ,,
Пример 9. 4,5 г 4,5-ди-(пметоксифенил)-2-р)-оксиэтилмеркаптоимидазола описанным в примере 3 методом суль фон ил ируют 15,8 г бензолсульфохлорида. К раствору дихлорметана, содержащего 4,5-ди-(п-метоксифенил)2- Ъ-бензолсульфонилоксиэтилмеркаптоимидазол, прибавляют 5 г м-хлорпербензойной кислоты и перемешивают 2 ч |сначала при , потом при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в ледяную воду, и полученный при этом 4,5-ди-(п-метоксифенил)-2fii-бензолсульфонил-оксиэтилсульфонилимидазол высушивают досуха, затем растворяют вЮО мл и перемешивают 60 ч. После обработки аналогично примеру 10 получают 5-6-ди-(п-метоксифенил) -2, 3-дигидро-имидазо 2,1-Ь тиазолсульфон с т.пл. 186-187°С.
Пример 10. 25 м моль 4-(пметоксифенил) -5 - (4 -пиридил) - й-меркапто-имидазола суспендируют в 200 мл диметилформамида и-прибавляют.26 мол гидрида натрия и затем перемешивают 30 мин при комнатной температуре.После этого прибавляют 25 моль 1-бром2-хлорэтана, перемешивают в течение ночи при пропускании инертного газа, затем прибавляют 20 моль карбоната калия, кипятят с обратным холодильником, охлаждают, прибавляют 600 мл ледяной воды, -декантируют от выпавших осадков и промывают тщательно водой. Получают сырой 5(6)-(п-метоксифенил;-6(5)-(4-пиридил)-2,3-дигидроимидаэо 2 t Зг-Ь тиазол. Сырой продукт растворяют в теплом изопропаноле и медленно охлаждают. Выпавшие кристаллы собирают и перекристаллизовывают
