Способ получения прозводных имидазо (2,1-в)тиазола или их солей в виде смеси изомеров или отдельных изомеров Советский патент 1981 года по МПК C07D513/04 A61K31/4188 A61K31/429 A61P29/00 

Описание патента на изобретение SU873886A3

Целью изобретения является получение новых соединений общей формулы I,которые расширяют дрсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается тем, что согласно способу получения соединения общей формулы I или их солей соединение общей (формулы

Т V t

(0)п

Ae.TSi, ,.

Aft

где Ar, Arjj., n и Alk имеют указанные значения;

Х-реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, подвергают циклизации в среде низкокипящетр органического растворителя в присутствии основания и конечный продукт выделяют в свободном виде или в виде соли и/или в виде изомеровсмеси или в виде отдельных изомеров.

Соединения общей формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности противовоспалительной активностью и противоревматическим действием, как это может быть показано в опытах на животных. Например, в КаоН n-pfotenoedem-тесте на крысах при введении ерез рот дозы менее, приблизительно, 10 мг/кг или в Terpent 5 п-Р 1 eur 1 11 S-тесте на крысах при введении через рот дозы от 30 до 100 мг/кг, соответствующие соединения общей формулы I проявляют противовоспалительную, соответственно, эксудативную активность. В частности, ненасыщенные соединения в Adjurans-Arthritiс -тесте на кры-. сах-при введении через рот дозы от 10 до 30 мг/кг также показывают прекрасную активность.

Пример 1. Суспензию, приготовленную из 7 мл 1,2-дибромэтана, 7 г углекислого натрия и 55 мл изопропилового спирта, перемешивают при комнатной температуре и в течение часа производят смешение с суспензией 4,7 г 4,5-дифeнилимидaзoлидин-2тиoнa в 110 мл 1,5%-ного раствора гидроокиси иатрия. Реакционную смесь нагревают 7 ч при температуре , ее кипения с обратным холодильником,после чего удаляют изопропиловый спирт и дибромэтан на роторном испарителе. Оставшуюся суспензию экстрагируют толуолом. Толуольный экстракт промывают раствором соли, сушат сернокислым натрием и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле. После удаления неполярных прикюсей этиловы эфиром уксусной кислоты элюируют смесью этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта, взятых в соотношении 99:1, 5,б-дифенил-2,3,5, б-тетрагидроимидазо 2,1-Ь тиазол в виде бесцветного маслообразного вещества, которое самопроизвольно кристаллизуется с образованием белого кристаллического продукта с температурой плавления ИО-ИЗ С (температура спекания 103°С). После перекристаллизации из метиленхлорида/этилового эфира температура плавления 132135°С.

П р и м е р 2. Суспензию, содержащую 3,5 мл 1,2-дибромэтана, 3,5 г углекислрго натрия в 30 мл изопропи-т

лового спирта, при перемешивании и комнатной температуре смешивают в течение одного часа с суспензией 3 г 4,5-дианизил-2-меркаптоимидазола в 50 мл 1,5 %-ного раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь нагревают б ч при температуре ее кипения с обратным холодильником. После этого на роторном испарителе производят удаление изопропидового спирта и дйбромэтана, остёшшуюся суспензию смешиваю с 10 мл 20 %-ного раствора гидроокиси к гшия-, после чего производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают раствором соли, сушат сернокислым натрием и затем упаривают. Из полученного остатка прсле перекристаллизации из смеси толуола и петролейного эфира выделяют 5,6-ди-(п-метоксифенил)-2,3-дигидроимидазоГ2,1-Ь1тиазол, температура плавления которого 152-154С. Его гидробромид плавится при 200-206 С. Диалогичным образом посредством взаимодействия с 2-бромвтор-бутанолом получают .5,б-ди-(п метокси-фенил)-2,З-диметил-2,3-дигидроимидазоГ2 ,1-Ь тиаэол с т.пл. 120121 С.

Пример 3. 14,8 г 4,5-ди(п-метоксифенил)-2-бета-оксиэтилмеркаптоимидазола растворяют в 50 мл абсолютного пиридина и при перемешивании и температуре приблизительно внутри реакционного сосуда KI раствору прибавляют по каплям 15,8 г бензолсульфохлорида в 60 мл абсолютного пиридина. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешивают 60 ч при . Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом и производят экстрагирование дихлорметаном. Объединенные и промытые водой три раза дихлорметаиовыё экстракты сушат сернокислым натрием и затем упаривают досуха. Вязкий маслообразный продукт кристаллизуют из смеси толуола и петролейного эфира. Полученный указанным способом 5,б-ди-(п-метоксифенил)-2,3-дигидро t2,1-Ь тиазол имеет температуру плавления 152-154 С.

Исходный материал может быть получен , например, следующим образом.

2,5 г натрия растворяют в 220 мл этилового сгпирта. К полученному раствору прибавляют 35 г 4,5-дианизилимидазолин-2-тиона. Получают суспензию. В течение 2 мин к этой суспензии

.прибавляют по каплям при комнатной температуре (перемешивают) 15,7 мл 2-хлорэтанола, Реакционную смесь перемешивают 1 ч при и затем 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Непосредственно после этого полученную суспензию упаривают досуха. Остаток подвергают очистке при использовании смеси, состоящей из ацетона и воды,

П р и м е р 4. К раствору 23 г паратолуолсульфохлорида в 80 мл пиридина при перемешивании и температуре прибавляют раствор 20 г 2-2оксиэтилтио-4(5)-З-пиридил-5(4)-фенилимидазола. Реакционную смесь перемешивают 16 ч при , затем выливают ее в воду со льдом и производят экстрагирование диэтиловым эфиром. После промывки эфирного экстракта водой и сушки сернокислым натрием производят упаривание, в резульате Чего получают остаток, из которого после хроматографированйя на силикагеле толуолом и этиловым эфиром уксусной кислоты и после перекристаллизации соответствующей фракции из этилового эфира уксусной кислоты получают изомерную смесь 5(б)-(3-пиридил)-6(5)фенйл-2,3-дигидро-имидазо С2 Д-Ь тиаэол в виде белого кристаллического продукта с температурой плавления ISO-lSl C.

Исходный материал может быть получен следагющим образом.

10,8 г бензилпиридин-(3)-кетона совместно с 40 мл пиридина и растворОм 8 F оксиамингйдрохлорида в 15 мл пиридина перемешивают 6 ч при . Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом и перемешивают 15 мин. Выделившийся в осадок кристаллически продукт отфильтровывают на иутч-филгь тре, промывают его водой и сушат в высоком вакууме. В результате получают бензиЛпиридил-(3)-кетоноксим с темпергирурой плавления 122-12б С.

К перемешиваемому при раствору 8,5 г бензилпиридил-(3)-етоноксима в 20 МП пиридина прибавляют по. каплям 5 мин раствор, содержагдий 7, 7 г паратолуолсульфохлорида в 15 МП пиридина. Реакционную смесь выдерживают 24 ,ч в холодильнике и затем выливают в воду со льдом. После продолжительного пёремешивш1И образовавшийся маслообразный продукт отвердевает с образованием кристалли ческого продукта. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают на нутч-фильтре, промывают водой и сушат в BHcoKQM вакууме, В результате получают 11,б г неочищенного продукта с температурой плавления 87-92 Сг который по данным хроматографии в тонком слое еще содержит, однако, ащдукт. „Полученный продукт непосредственно используют ра следукицей стадни.,

11,6 г неочищенного продукта бензиЛпиридил- (3) -кето.ноксим-п -толублсульфоэфира сус11ензируют в 90 мл абсолютного этилового спирта и при перемешивании и температуре к приготовленной суспензии прибавляют по каплям раствор 3,7 г трет-бутилата калия в 30 мл абсолютного

этилового спирта. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при . Затем суспензию фильтруют через нутч-фильтр и фильтрат.тотчас используют на последующей СТсЩИИ.

3,6 г тиоцИаната натрия растворяют в 60 мл этилового спирта и приготовленный раствор смеишвают с 4,5 мл концентрированной соляной кислоты. Суспензию подвергают фильтрований через нутчгфильтр и фильтрат совместно со спиртовым раствором полученного альфа-аминобензилпиридил-(3)-кетона выдерживают 18 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. После охлаждения из реакционной смеси получают посредством фильтрования на нутч-фильтре 2,8 г неочищенного 4-фенил-5-пиридил(3)-2-меркаптоимидазола. В фильтрате содержится еще некоторое количество продукта. После перекристаллизации из смеси диметилформамида и воды получают продукт с теитературой плавления 290-300 С.

0,8 г натрия растворяют в 200 мл этанола. Приготовленный раствор смешивают с 8 г 4-фенил-5-пиридил(3)-2меркаптоимидазола и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником. После образования прозрачного раствора, к нему прибавляют по каплям .2,3 мш 2-хлорэтанола и реакционную смесь нагревают 16 Ч с обратным холояильником при температуре кипения. После-этого из реакционной смеси отгоняют в вакууме растворитель и полученный остаток распре1деляют между водой и этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промьшают водой и раствором соли, высушивают сульфатом натрия и. затем упаривгиот. В виде остатка получают кристаллический 2-(2-оксиэтилтио)-4(5)-3-пяридил5(4)-фенилимияаэол. После перекристаллизации из смеси этилового эфира уксусной кислоты и этилового спирта продукт температуру плавления 157-159С. Й1алогично получают 5,6ди-(п-метилфениЛ)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо Г2,1-Ь тиазол, т.пл.. 128130С, 5,б-дй-(п-хлорфёнил)-2,3,5,6тетрагидрою«идаэо-Г2,.1-ЬЗ тиазол, т. пл. l2B-l3(fC.

П р и мер 5. 0,69 г натрия растворяют в 60 мл этилового спирта и проготовленный раствор смешивают с 9,36 г 2-меркапто-4,5-ди-п-метоксифенилимидазола. Реакционную смесь перемешивают 30 мин, после чего ее смешивают с 3,1 г З-хлор-1-пропаяола,

выдерживают массу 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником,производят охлаждб1ние, фильтруют реакционную смесь до получения прозрачного раствора и раствор упаривают досуха. Полученный остаток, представляю-.; щий собой неочищенный 2-(3-оксипро- 5 пилтио)-4, 5-ди-п - метоксифенилимидазол, выдерживают 30 мин в 50 мл хлористого тионила при температуре кидения реакционной смеси с обратным холодильником. Затем производят от- 10 гонку избыточного количества хлористого тионила, посредством- отгонки удаляют 100 мл дополнительно прибавленного хлорофО1 ма и остаток совместно с 100 мл этилового спирта и 50 мл 5 -40%-ного раствора гидроокиси калия выдерживают 4 ч с обратным холодильником при температуре кипения реакционной смеси. После этого реакционную смесь упаривают на роторном ис- 2о парителе, остаток смешивают со смесью воды и льда и проводят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты.

Органическую фазу промывают водОй, 25 сушат и упаривдют. Полученный остаток хроматографируют на силйкагеле смесью толуола и этилового эфира уксусной кислоты, взятых в соотношении 1:1. В результате перекристаллизации 30 соответствующих фракций из ацетона получают б,7-ди-п-метоксифенил-2,3f 4,5-тетрагидроимидазо- 2 ,1-Ь (1, 3)тиазин, т.пл. 189-191 С.

. Аналогично получают 5,6-ди-(п- 35 метоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо Г2,1-ЬЗ тиазол с точкой плавления 125-12бС.П р и м ер 6. По аналогии с, описанным в примере 5 из 2-меркапто- 4,5-ди п-хлорфенилимидазола и 2 хлорэтанола получают 2-(2-оксиэтилтио) 4,5-ду-п-хлорфенйлимидазол с т.пл. 197-199с, из которого в результате циклизации в присутствии хлористого 45 тионила получают 5,5-ди-п-хлорфенилимидазо Г2,1-Ы -дигидротиазол, т.пл. 199-204°С.

П р и м е р 7. К суспензии 11,8 г 5,6-ди-п-анизил-2,,3,5,6-тетра- 50

гидро-4Н-имидазоС2,1-Ь тиазол.а в 30 мл воды приба:вляют 17 мл 1н. соляной кислоты и 5 г М-бенэолсульфонил

L-(+)-глутаминЬвой кислоты. При нагевании смесь растворяется, после ее его в результате охлаждения происхоит кристаллизация. 1-5,6-Ди-п-аниэил-2,3,5,б-тетрагидро-4Н-имидазо

2,1-Ь тиазол-М-бензолсульфонил-1(4-)-глутамат отфильтровывают, промыают водой и обрабатывают раствором 6Q гидроокиси натрия. Из полученной смеи экстрагируют этиловым эфиром укусной кислоты L-5,б-ди-п-анизил2,3,5,6-тетрагидро-4Н-имидазо 2 ,1-Ь иазол.

Пример 8. 4,4г 4,5-ди{п-метоксифенил)-2- Ь-оксиэтилмеркапто-имидазола растворяют в 1 л хлористого метилена, затем медленно прибав 1яют раствор из 2,82 г м-хлорпербен зойной кислоты в 125 мл хлористого метилена и перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смес охлаждают и промьшают насьпценным содовым раствором. Из органических фаз получают после промывания рассолом и высушивания сульфатом натрия 4,5ди-(п-метоксифенил) -2- (-оксиэтилсульфонил-.имидазол с т.пл. 184°С. Это растворяют в 15 мл абсолютного пиридина и при перемешивании при -5°С прибавляют по каплям к раствору из 4,.2 г бензолсульфохлорида в 15 мл пиридина. Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 60 ч при 0°С, вливают в ледяную воду, и экстрагируют сложным уксусным эфиром. Органические фазы промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Из остатка получают посредством перекристаллизации из этанола 5,б-ди-(пметоксифенил)-2,3-дигияро-имидазол Г2 ,1-Ь тиаэолсульфоксид с ,т.пл. 176т с. ,,

Пример 9. 4,5 г 4,5-ди-(пметоксифенил)-2-р)-оксиэтилмеркаптоимидазола описанным в примере 3 методом суль фон ил ируют 15,8 г бензолсульфохлорида. К раствору дихлорметана, содержащего 4,5-ди-(п-метоксифенил)2- Ъ-бензолсульфонилоксиэтилмеркаптоимидазол, прибавляют 5 г м-хлорпербензойной кислоты и перемешивают 2 ч |сначала при , потом при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в ледяную воду, и полученный при этом 4,5-ди-(п-метоксифенил)-2fii-бензолсульфонил-оксиэтилсульфонилимидазол высушивают досуха, затем растворяют вЮО мл и перемешивают 60 ч. После обработки аналогично примеру 10 получают 5-6-ди-(п-метоксифенил) -2, 3-дигидро-имидазо 2,1-Ь тиазолсульфон с т.пл. 186-187°С.

Пример 10. 25 м моль 4-(пметоксифенил) -5 - (4 -пиридил) - й-меркапто-имидазола суспендируют в 200 мл диметилформамида и-прибавляют.26 мол гидрида натрия и затем перемешивают 30 мин при комнатной температуре.После этого прибавляют 25 моль 1-бром2-хлорэтана, перемешивают в течение ночи при пропускании инертного газа, затем прибавляют 20 моль карбоната калия, кипятят с обратным холодильником, охлаждают, прибавляют 600 мл ледяной воды, -декантируют от выпавших осадков и промывают тщательно водой. Получают сырой 5(6)-(п-метоксифенил;-6(5)-(4-пиридил)-2,3-дигидроимидаэо 2 t Зг-Ь тиазол. Сырой продукт растворяют в теплом изопропаноле и медленно охлаждают. Выпавшие кристаллы собирают и перекристаллизовывают

Похожие патенты SU873886A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных имидазо/2,1-B/ТиАзОлидиНА 1979
  • Рихард Гешке
  • Пьер Джорж Феррини
SU850007A3
Способ получения производных имидазо/2,1-в/тиазолина или имидазо /2,1-в/тиазина или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси изомеров или отдельных изомеров 1979
  • Рихард Гешке
  • Пьер Джорж Феррини
SU873887A3
Способ получения имидазо-2,1-8-тиазолин-или-тиазин-производных в виде смеси или отдельных изомеров или их кислотно-аддитивных солей 1979
  • Рихард Гешке
  • Пьер Джорж Феррини
SU893134A3
Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей 1983
  • Альфред Саллманн
SU1205763A3
Способ получения арилтрифторэтиламинов или их солей, или их оптических изомеров, или смесей их оптических изомеров 1977
  • Шарль Мален
  • Пьер Роже
  • Мишель Лоби
SU725561A3
АМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ФУНГИЦИДНЫЙ СОСТАВ НА ЕГО ОСНОВЕ 1990
  • Хироюки Мицудера[Jp]
  • Масато Конобе[Jp]
  • Ясуо Ишида[Jp]
  • Казухо Мацуура[Jp]
RU2043716C1
Способ получения гидразинопири-дАзиНОВ 1975
  • Вильям Джон Коутс
  • Энтони Мэйтлэнд Рое
  • Роберт Энтони Слэйтер
  • Эдвин Майкл Тэйлор
SU799661A3
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3-ЗАМЕЩЕННОГО ЦИКЛОАЛКЕНА И ЦИКЛОАЛКАНА В ФОРМЕ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ГИДРАТЫ, ИЛИ СОЛИ 1992
  • Бредлей Виллиам Кэпрес
  • Деннис Майкл Даунинг
  • Хуан Карлос Джейн
  • Стифен Джозеф Джонсон
  • Виллиам Джон Iii Смит
  • Лоуренс Дейвид Вайс
  • Джонатан Райт
  • Дейвид Джюрген Вюстро
RU2116297C1
Способ получения производных -(бензтиазолил-2)-оксаминовой кислоты, или ее эфиров, или ее солей 1977
  • Вернер Винтер
  • Макс Тиль
  • Андроники Реш
  • Отто-Хеннинг Вильхельмс
SU680647A3
Способ получения производных имидазола, их солей, рацемической смеси диастериоизомеров или антиподов 1978
  • Анна Крассо
  • Эрнст-Петер Кребс
SU793390A3

Реферат патента 1981 года Способ получения прозводных имидазо (2,1-в)тиазола или их солей в виде смеси изомеров или отдельных изомеров

Формула изобретения SU 873 886 A3

SU 873 886 A3

Авторы

Рихард Гешке

Пьер Джорж Феррини

Даты

1981-10-15Публикация

1978-07-06Подача