Способ получения замещенных 3-фенил-7Н-тиазоло[3,2-в] [1,2,4] триазин-7-онов Советский патент 1990 года по МПК C07D513/04 A61K31/53 A61P29/00 

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических химических соединений, а именно к замещенным 3-фенил-7Н-тиазоло(3, Јl, 2,4Дтриазин-7-онам, которые могут найти применение в качестве активных веществ в лекарственных средствах, особенно для лечения ревматических заболеваний.

Целью изобретения является получение новых производных 7Н-тиазоло 3,2-bj i ,2,4 }триазин-7-онов, обладающих новым видом биологического действия в этом ряду соединений.

Структура всех получаемых соединений подтверждена элементным анализом, инфракрасным спектром и Н-ядерным маг- магнитным резонансом.

Пример 1. 3-(3,5-Ди-трет-бу- тил-4-оксифенил)-7Н-тиазоло 3,2-ьЗ- ,2,4 -триазин-7-он.

а) В кислой среде.

af) 2-Бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-. -оксисЬенил) -этанон.

сл 1

со

3 N

см

аснзЪ

№зс)3с-(о

Н2С-Вг

206 г (0,83 моль) 1-(3,5-ди-трет- -бутил-4-оксифенил)-этанона растворяют при перемешивании в 415 мл хлорис- того метилена, нагревают до кипения и в течение 30 мин по каплям смешивают с 144 г (0,9 моль) брома. После этого нагревают еще 2 ч при флегме, смесь охлаждают, смешивают с 400 мл воды, отделяют органическую фазу и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении полученный твердый сырой продукт перекристаллизовывают из 540 мл метилциклс гексана, Выход 191 г (67% от теории); т.пл. 105-108°С; С вН23Вг0 (мол.вес 327,3).

а,) 3- (3,5-Ди-трет бутил-4-оксифенил)-7Н-тиазоло 3,2-b , 2,4 jтриа- зин-7-он

НО

(Н3С)3С

с(ш3ъ

w°

197 г (0,6 моль) 2-бром-1-(3,5-ди- -трет-бутил-4-оксифенип)-этанола из стадии а и 80 г (0,62 моль) 3-мер- капто-2Н-1,2,4-триазин-5-она перемешивают в 700 мл ледяной уксусной кис- лоты 4 ч при 90°С. После этого оставляют реакционную смесь медленно охлаждаться и отсасывают образовавшийся кристаллический осадок, который затем промывают водой и размешивают в 1000 мл воды максимально при 90°С 30 мин. Перекристаллизацию еще мокрой совокупности кристаллов и маточного раствора проводят из 7000 мл этанола.

Выход: 171,6 г (80% от теории); т.пл. 257 С (разлож.).

Вычислено, %: С 63,84; Н 6,-49; N 11,75; S 8,99.

С (мол.вес 357,5)

Найдено, %: С 63,55; Н 6,44; N 12,03; S 9,00.

b) В основных условиях.

Ь)р-(3,5-Ди-трет-бутил-4-оксифена цил) -2Н-1,2,4-триазин-5-он

но

С(СН3)3

5 0

5

0

35

40 45

5

(НзС)

ЧЛ о

К суспензии 12,9 г (0,1 моль) 3- меркапто-2Н-1,2,4-триазин-5-она в 250 мл воды добавляют 5,3 г (0,04 моль) карбоната натрия и перемешивают 30 мин, затем прикапывают раствор 32,6 г (0,1 моль) 2-бром-1-(3,5-ди- -трет-бутил-4-оксифенил)-этанона в 250 мл метанола и выдерживают реакционную смесь 1 ч при 75°С. После охлаждения фильтруют выпавший осадок и перекристаллизовывают из сложного этилового эфира уксусной кислоты.

Выход: 26,6 г (71% от теории); т.пл. 209-21 ГС.

Вычислено, %: С 60,78; Н 6,71; N 11,19; S 8,54.

C,qH25N303S (мол.вес 375,5).

Найдено, %: С 60,45; Н 6,82; N 10,06; S 8,68.

Ь) 3-(3,5-Ди-трет-бутил-4-окси- фенил)-7Н-тиаэол 3, ,2,4 триа- зин-7-он.

3,7 (0,01 моль) 3-(3,5-ди-трет-бу- тил-4-оксифенил) -тио -2Н-1 2,4-три- азин- -она из стадии Ь, перемешивают в смеси из 60 мл тетрагидрофурана и 50 мл 2 н, соляной кислоты 36 ч при комнатной температуре. Медленно осажденный продукт циклоконденсации отфильтровывают и перекристаллизовывают от одного до трех раз из тетрагид- рофурана/этанола (3:2).

Выход: 1,5 г (42% от теории), т.пл. 256-257° (разл.); C(()HZ3N302S (мол. вес 357,5).

Аналитические и спектроскопические данные подтверждают идентичность полученного продукта соединению, изго- - товленному по варианту списоба а.

Пример 2. 3- (З-трет-Бутил-5- -метил-4-оксифенил)-7Н-тиазоло 3,2-Ь 1,2,4 -триазин-7-он.

al) 2-Бром-1-(3-трет-бутил-5-ме- тил-4 оксифенил)-этанон

сссвдз

сн2-Вг

Нагретую до кипения суспензию 179 г (0,8 моль)бромистой меди (II)

Раствор из 28,5 г (0,1 моль) 2-бром-1-(3-трет-бутил-5-метил-4-окс фенил)-этанона из стадии af и 12,9 г (0,1 моль) 3-меркапто-2Н-1,2,4-триа- зин-5-она нагревают в 250 мл этанола 8 ч при флегме. После удаления раств рителя в вакууме твердый остаток расворяют в 200 мл кипящего сложного эфра уксусной кислоты и фильтруют в горячем состоянии. При сгущении фильтрата получают бесцветные кристаллы, которые еще раз перекристаллизовыва- ют из из опропанола.

Выход: 18,9 г (61 % от теории);

,пл. 225 - 226°С (разл.)

Вычислено, %: С 59,23; Н 3,08; N 12,95; S 9,88.

Cfc Нп NJ 0,7.5 (мол.вес 315,4).

Найдено , %: С 59,51; Н 8,17; N 12,83; S 9,82.

Пример 3. 3-(3,5-Ди-трет-бу- тил-4-оксифенил)-6 оксиметил-7Н-тиа- золо- 3,2-Ь 1,2,4 -триазин-7-он.

а) 6-Оксиметил-3-меркапто-2Н-1, 2,4-триазин-5-он

N

л

N

О

I

С(СНЙ

JN L CHrOH

sV°

-.г

40

14,4 г (0,044 моль) 2-бром-1-(3, 5- -ди-трет-бутил-4-оксифенил)-этанона (пример 1af) и 7,0 г (0,044 моль) 6-оксиметил-3-меркапто-2Н-1,2,4-триа- зин-5-она из стадии а, нагревают в

300 мл этанола 4 ч до кипения. Сгущенную при пониженном давлении реакцион45 ную смесь растворяют в 300 мл хлороформа и обрабатывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фазу хлороформа отделяют, сушат и сгущают. Фильтрование сырого продукта

0 на силикагеле с уксусным эфиром/метанолом (99:1) в качестве растворителя дает бесцветные иголки.

Выход: 11,1 г (65 % от теории); т.пл. 215-217°С.

5Вычислено, %: С 61,99; Н 6,50;

N 10,85; S 8,27.

C-2oH25N303s (мол. вес 387,5) Найдено, %: С 61,98; Н 6,65; N 10,75; S 8,25.

1579462

Л р, и м е р 4. 3-(3,5-Ди-трет-бу- тил-4-оксиЛенил)-2,6-диметил-7Н-тиа- ,2-Ь i ,2,4 триаэин-7-он

а ) 2-Бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4- -оксифенил)-пропанон

с(сн3)3

(Н3С)3С

хЈР

В кипящую суспензию 139,0 г (0,62 моль) бромида меди (II) в 300 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты закапывают при перемешивании раствор 82,0 г (0,31 моль) 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-про панопа в 300 мл хлороформа. Затем наг ревают до окончания выделения бромистого водорода 3 ч при флегме. После охлаждения до комнатной температуры отсасывают соли меди, остаток от фильтрования дополнительно промывают 2 раза сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и фильтрат сгущают при пониженном давлении. Перекристаллизацию твердого остатка проводят из пет- ролейного эфира (40-60 С).

Выход: 87,5 г (82% от теории); т.пл. 130-132°С; С17 (мол.вес

341,3).

а2) 3-(3,5-Ди-трет-бутил-4-оксифенил)-2,6-диметил-7Н-тиазоло 3,2-bJ

i , 2, 4J триазин-7-он

С1СВД3 НО

1н3с)гс

аА-сна

S N и

17,1 г (0,05 моль) 2-бром-1-(3,5- -ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропанола из стадии а, и 792 г (0,05 моль) 3-меркапто-5-метил-2Н-1,2,4-триазин- -5-она перемешивают в 60 мл ледяной уксусной кислоты 4 ч при 90°С. Выпаренную при пониженном давлении реакционную смесь растворяют в 30Q мл хлороформа и обрабатывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После отделения, сугаки и сгущения фазы хлороформа проводят дважды перекристаллизацию из изопропанола.

Выход: 10,8 г (56% от теории); т.пл. 256-257°С.

8

С 65,42; Н 7,06;

Вычислено, %: 10,90; S 8,32.

C21H2 N: 07S (мол. вес 385,5) Найдено, %: С 65,11; Н 7,15;

10,75; S 8,16.

5

0

5

0

5

0

0

5 5

Аналогично примерам 1 - 4 получают соединения примеров 5 - 10. Структура и харатеристики соединений приведены в табл. 1.

Фармакологическое испытание и ре- .зультаты.

Проводили испытания соединений, полученных по предлагаемому способу, на противовоспалительное действие, влияние иммунопатологических процессов, дезактивирующую способность кислородных радикалов, ульцерогенную активность и острую токсичность. Веществом для сравнения служил используемый в ревмотерапии противовоспалительный препарат напроксен- 2-(6-ме- токси-2-нафтил)-пропионовая кислота.

1.Дополнительный артрит. Исследования проводили по методу

Пирсона. Подопытные животные - крысы мужского пола штамма Вистара-Льюиса с весом тела 130 - 200 г. Испытываемые соединения назначали орально при дозах 50 мг на .1 кг веса тела один раз ежедневно с 1-го по 5-й опытный день. Животные контрольной группы- получали индиферентную основу лекарственного препарата. Каждая подопытная группа и контрольная группа включали 8 животных. Критерием эффективности служило снижение прироста объема лапы по сравнению с- необработанной контрольной группой (в процентах).

2.Острая гастральная язва.

Исследования проводили соответственно на 10 крысах Sprague-Dawley мужского пола с сенсибилизированной голодным стресом слизистой оболочкой желудка. Вес тела животных составлял 200 - 300 г. За 48 ч перед назначением испытываемых препаратов до умерщвления животных их лишали корма при свободном доступе к питьевой воде. Крыс умерщвляли через 24 ч после орального приема вещества, извлекали содержимое желудков, очищали при проточной воде и осматривали повреждения на слизистой оболочке. Язвами считали все видимые повреждения. Определяли число животных с язвой на одну дозу и отсюда вычисляли по Литтфилду и Уил- коксону LDgO- дозы, при которых у

50% животных были вызваны поврежде ния.

3. Острая токсичность.

Определение величин LD,

ру Г после орального назначения 3,1 и 6,3 мг/кг вызывало значительную нормализацию иммунной реактивности, в то время как при дозах до 25 мг/к

„дили по стандарту (по смертности, нас- испытанный напроксен был неэффекти- тупивщей в течение 7 дней у NMRI (Naval Medical Research Institute) - мышей (6 животных на дозу) после однс- кратного внутрибрюшинного (I.р.) приема.Q

Результаты этих исследований при- ведены в табл. 2.

Из кривой эффективности дозы в модели дополнительного артрита получили, например, для соединения из примера

50

1 величину (разовая доза) 10,9 мг/кг, которая определенно благоприятнее, чем соответствующая сравнительная величина 17,5 мг/кг для стандартного препарата напроксена. В пересчете на острую язву делением LD5o на ЕД§0 вычислили терапевтический спектр действия 36,7 для соединения примера 1, который у сравнительного препарата напроксена составляет только 1,3, что характеризует хорошую желудочную совместимость предлагаемых соединений. Такие же данные получены при вычислении терапевтического спектра действия когда брали за основу определенные ЛЛ5Ј)/ЕД для соединения примера 1 лежит выше 110 и для напроксена 28,6).

Таким образом испытания показали значительное превосходство соединений, полученных по предлагаемому способу, над стандартным препаратом - напроксеном.

4. Торможение иммунопатологических процессов.

Прогрессирующее течение воспалительно-ревматических заболеваний в основном вызывается нарушениями в имунной системе и причинная терапия может быть эффективной только в случае применения медикаментов которые могут прервать эти иммунопатологические процессы.

а) Вызванный дополнительно артрит.

В описанной в пункте 1 модели с крысами вызванный добавкой Фройндша артрит обычно сильно снижает иммунную активность лимфоцитов относительно определенных митогенов, например кон- кавалина-А, фитогемагглютинина-А и декстрансульфата. Поэтому искали стимулирующее действие на этот сильно подавленный иммунный ответ. Бри этом, например, соединение по приме15

20

25

30

35

40

45

50

55

вен.

Ь) Вызванный коллагеном типа II артрит.

В этом опыте артрит вызывали на крысах Вистара мужского пола при помощи коллагена типа II, который полу чали по стандартным методам Миллера и Родеса из носовой перегородки теленка и впрыскивали внутрикожно животным в смеси с неполной добавкой Фройндша. Процесс иммунизации повторяли через 7 дней. Через 20 дней пос ле первой иммунизации разделяли забо левших крыс на группы по 7 животных, которые в последующий 20-дневный период лечения получали один раз в ден соответствующее испытываемое веществ или чистую индиферентную основу лека ственного препарата (контрольная гру па) орально. На 41-й день опытов, т. через день после последнего приема вещества, определяли прирост объема задних лап.

При этом соединение по примеру 1 показывало зависимое от дозы торможе ние увеличения объема лап, которое о доз 25 мг/кг при оральном назначении было статистически значительным, в т время как для Напроксена при одинако вой дозировке получали только неболь шие величины торможения.

И в этой модели артрита с коллаге ном чувствительно нарушается иммунно состояние лимфоцитов. Поэтому из селезенки опытных животных получали лим фоциты и исследовали их иммунную активность относительно митогенов, причем соединения, полученные по предлагаемому способу, оказывают зависимое от дозы лечебное действие на сильно ослабленную иммунную систему, в то время как напроксен не проявляет никакого действия. Так, например, при дозе 12 мг/кг (оральное назначение) соединения по примеру 1 полностью нор мализовали иммунную функцию как Т-, так и В-лимфоцитов.

с) Активная реакция Артюса.

В качестве подопытных животных служили Sprague-Dawley - крысы с весом тела 80 - 100 г, которым впрыскивали 0,5 мл эмульсии вакцины коклюша и овальбумина в вазеаиновом масле под

ру Г после орального назначения 3,15 и 6,3 мг/кг вызывало значительную нормализацию иммунной реактивности, в то время как при дозах до 25 мг/кг

- испытанный напроксен был неэффекти- а.Q

,

15

20

25

30

35

40

45

50

55

вен.

Ь) Вызванный коллагеном типа II артрит.

В этом опыте артрит вызывали на крысах Вистара мужского пола при помощи коллагена типа II, который получали по стандартным методам Миллера и Родеса из носовой перегородки теленка и впрыскивали внутрикожно животным в смеси с неполной добавкой Фройндша. Процесс иммунизации повторяли через 7 дней. Через 20 дней после первой иммунизации разделяли заболевших крыс на группы по 7 животных, которые в последующий 20-дневный период лечения получали один раз в день соответствующее испытываемое вещество или чистую индиферентную основу лекарственного препарата (контрольная группа) орально. На 41-й день опытов, т.е. через день после последнего приема вещества, определяли прирост объема задних лап.

При этом соединение по примеру 1 показывало зависимое от дозы торможение увеличения объема лап, которое от доз 25 мг/кг при оральном назначении было статистически значительным, в то время как для Напроксена при одинаковой дозировке получали только небольшие величины торможения.

И в этой модели артрита с коллагеном чувствительно нарушается иммунное состояние лимфоцитов. Поэтому из селезенки опытных животных получали лимфоциты и исследовали их иммунную активность относительно митогенов, причем соединения, полученные по предлагаемому способу, оказывают зависимое от дозы лечебное действие на сильно ослабленную иммунную систему, в то время как напроксен не проявляет никакого действия. Так, например, при дозе 12 мг/кг (оральное назначение) соединения по примеру 1 полностью нормализовали иммунную функцию как Т-, так и В-лимфоцитов.

с) Активная реакция Артюса.

В качестве подопытных животных служили Sprague-Dawley - крысы с весом тела 80 - 100 г, которым впрыскивали 0,5 мл эмульсии вакцины коклюша и овальбумина в вазеаиновом масле под

коткно в корень копчика. Через две не- дели крыс разделяли на группы по 8 животных. За 24 ч и 1 ч до провоцирования реакции Артюса инъекцией 0,1 мл 0,4 %-ного раствора овапьбумина в правую заднюю лапу давали орально соответствующее испытываемое вещество или чистую индиферентную основу лекарственного препарата (положительный контроль). В левую лапу впрыскивали раствор хлористого натрия. Группу несенсибилизированных животных (отрицательный контроль) точно так же обрабатывали ОВаЛЬбуМИНОМр ЧТобЫ ИСКЛЮЧИТЬ

неспецифические реакции относительно протеина.

Критерием оценки действия препарата служило торможение увеличения объема лапы по сравнению с торможением сенсибилизированной, но не обработанной контрольной группы (положительный контроль) через 4 ч после провокации овальбумина, когда опухание достигает своей максимальной величины.

Нестероидальные противовоспалительные средства, включая напроксен, при этой постановке опыта неэффективны. Напротив, реакцию Артюса можно с успехом тормозить после орального назначения, например, соединения по примеру 1 с ЕД50 10-15 мг/кг.

5. Антиокислительное действие. В обусловленном многими факторами прогрессивном течении ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний решающее участие принимают агрессивные кислородные радикалы, которые в избытке образуются во время хронического воспалительного процесса и Г непрерывно поддерживают протекающее через переокисление липидов оболочек клеток разрушение соединительной ткани. Следовательно, оказывающие антиокислительное действие фармацевтичес- кие средства со способностью дезактивирования этих крайне цитотоксических кислородных радикалов должны обеспечивать целенаправленное вмешательство в хроническое течение воспаления „ Под ходящую модель на животных для подобного вызванного кислородными радикалами разрушения ткани представляет воспаление, индуцированное на крысе при

помощи адриамицина (доксорубицина),

а) Вызванное адриамицином воспаление.

Исследования проводили по методу Зигеля на Sprague-Dawley - крысах

0

ir

n 5

jQ

д§ ,-. 55

мужского пола с весом тела 200 - 230 г (в группах по 7 животных), которые получали 0,1 мг адриамицина, растворенного в 0,1 мл 0,9 %-ного раствора хлористого натрия, подкожной инъекцией з левую заднюю лапу.

Через 72 ч определяли увеличение объема лапы как меру степени воспаления при помощи измерения плетизмографом.

Оральное назначение испытываемых препаратов в 1 %-ной водной суспензии карбоксиметилцеллюлозы проводили один раз в день в течение четырех еле- следующих дней, начиная со дня инъекции адриамицина.

Результаты исследований приведены в табл. 3.

Как вытекает кз табл. 3, и в этом тесте соединение по примеру 1 показывало сильный зависимый от дозы защитный эффект против вызванного адриамицином разрушения ткани. Как стерои- дальные, так и нестероидальные противовоспалительные средства, включая напроксен, при этой постановке опыта неэффективны.

б) Торможение в пробирке переокисления липидов.

Защитное действие соединений, полученных по предлагаемому способу, по сравнению с агрессивными кислородными радикалами определяют с помощью теста с тиобарбитуровой кислотой по A.Ottolenyh. При помощи этого метода в пробирке можно на основании образующегося при окислительном расщеплении связанных мембраной многократно ненасыщенных жирных кислот малонового диальдегида определять влияние как микросомального, так и„ мито- хондриального переокисления липидов препарата с антиокислительным действием.

Результаты исследований показалиj что соединения формулы I оказывают сильное тормозящее действие. Для соединения по примеру 1 с микросомами и митохондриями из печени крыс получали, например, 1С50- 3 -10 бмол/л.

6. Торможение 5-липоксигеназы.

Тормозящее действие соединений, полученных по предлагаемому способу, на катализированное 5-липоксигеназой расщепление арахидоновой кислоты было обнаружено на опытах в пробирке на

31579462

изолированных полиморфноядерных гуман- где R

10

ных гранулоцитах. Для этого инкубировали стимулированные кальций-ионофо- ром- А 23 187 (Calbiochem ГмбХ, Франкфурт-на-Майне, ФРГ) клетки с 14С-мар- кированной арахидоновой кислотой, и образованные через 15 мин при 37°С биотрансформацией радиоактивные продукты основного расщепления арахидоновой кислоты - 5-оксиэйкозатетраено - вая кислота (5-НЕТЕ) и оказывающий особенно сильное противовоспалительное действие лейкотриен В4 (LTB4) после отделения определяют количественно методом жидкостной хроматографии при высоком давлении (HPLC).

В этой экспериментальной установке можно значительно тормозить образование как LIB,}, так и 5-НЕТЕ и, следова-« тельно, расщепление арахидоновой кислоты через 5-липоксигеназу в результате 15-минутного предварительного инкубирования гранулоцитов при помощи соединения по примеру 1 при концентра-5 ции КГ5- 1СГ мол/л.

Следовательно, новые соединения формулы I являются терапевтически пригодными противоревматическими средствами, которые выгодно отличаются от известных нестероидальных противовоспалительных средств лучшей совместимостью и более причинным вмешательством в ревматический патологический процесс. Они усиленно вмешиваются в альтернативный путь расщепления арахидоновой кислоты, причем они тормозят 5-липоксигеназу и тем самым пре- пятствуют чрезмерному образованию лей- котриенов, дезактивируют высокореак- до ционноспособные кислородные радикалы, которые как воспалительные медиаторы непрерывно поддерживают разрушение клеток и ткани в ревматических суставах, и/или восстанавливают иммунную 45 систему и тем самым открывают возможность более причинно лечить медикаментами ревматические заболевания. Формула изобретения

1. Способ получения замещенных

Ю

35

3-фенил-7Н-тиазоло 3,2-Ь D 2,4 триа- зин-7-онов общей формулы I

50

5

С(СН3Ъ

-N

14

R2R. прямой или разветвленный С,-С4-алкил;

водород или С -Сэ-алкил; водород, прямой или разветвленный .-алкил или окси- метил.

отличающийся тем, что, 3-меркапто-2Н-1,2,4-триазин-5 он общей формулы II

R3

HN V IS V O

HS

где Rj имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с 2-гало- ген-1-фенилалканоном общей формулы III

асн3ъ

где R. и R

имеют указанные значения;

X - галоген,

в нейтральной или кислой среде с получением целевого продукта, или в основной среде с образованием промежуточного S-алкилированного 2Н-1,2,4- -триазин-5-она общей формулы IV

до 45

35

с(сн3)3

АЛ

N

О

где R., Кг и R3 имеют указанные значения,

с последующей его дегидратацией с образованием целевого продукта.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают соединение формулы I, где R ( - трет-бутил; К„ и RS - независимо друг от друга, водород или метил.

3.Способ по п. отличающийся тем, что получают соединение формулы I, где R - трет-бутил

и R. и RJ - одновременно - водород или метил.

4.Способ по п. 3, отличающийся тем, что получают 3-(3,5- -ди-трет-бутил-4-оксифенил)-7Н-тиазо- ло 3,2-Ь 1,2,43тРиазин-7-он.

Таблица 1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 3-фенил-7H-тиазоло[3,2-B][1,2,4]триазин-7-онов общей ф-лы @ где R 1 - прямой или разветвленный C 1 - C 4-алкил

R 2 - H или C 1 - C 3-алкил

R 3 - H, прямой или разветвленный C 1 - C 4-алкил или оксиметил, которые могут использоваться в медицине. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих новым видом биологического действия. Получение ведут из 3-меркапто-2H-1,2,4-триазин-5-она и 2-галоген-1-фенилалканона в нейтральной или кислой среде с получением целевого продукта, или в основной среде с образованием промежуточного S-алкилированного 2H-1,2,4-триазин-5-она с последующей его дегидратацией с образованием целевого продукта. Новые соединения являются противоревматическими средствами. 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

Максимальная доза.

Таблица 2

Таблиц