Способ получения производных 4 @ -пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1984 года по МПК C07D471/04 A61K31/519 A61P9/14 A61P11/08 

Описание патента на изобретение SU1093251A3

Изобретение относится к новым би ологически активным соединениям производным 4Н-пиридо (1,2-а) пирим дин-4-она или их фармацевтически пр емлемым кислотно-аддитивным солям, которые могут найти применение в ме дицине. Известен способ получения произв ных. 4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-онов, содержащих в 3-м положении аминоалкнпьный з 4еститель ttl) путе алкилирования аминов 3-галЬид-4Н-пи ридо (1,2-а) пиримидин-4-онами. Цепь изобретения - получение нов соединений - производных 4Н-пиридо (1,2-а) пиримидиц-4-она или их фармацевтически приемлемых солей, обла дающих интересными фармакологическ ми свойствами. Поставленная цель достигается те что согласно способу получения прои водных 4Н-ПИРИДО (1,2-а) пиримидин-А-она общей формулы WyCH, k-Nyi-CHz-CHrlJ, где R - водород или метил; R. 2 - водород, метил, хлор или или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей осуществл ют взаимодействие 4Н-пиридо (1,2-а) пиридин-4-она общей формулы CH2-CH2-Hal с производными пиперидинила формулы в присутствии основания в инертном органическом растворителе, предпочти тельно при температуре кипения растворителя, с последуницим выделением целевого продукта в виде основания или соли. А. Получение промежуточных продуктов . Пример 1. К смеси, состоящей из 20 ч. метилата натрия и 160ч метанола при перемешивании добавляют 50 ч. 2-тиофенацетонитрила и далее по каплям 66 ч. 1-(фенш1метил)-4-пиперидинона. Полученная таким образом смесь подвергается нагреванию при дефлегмировании и перемешиванию при температуре дефлегмирования в течение 1 ч. Эту реакционную смесь охлаждают и выпаривают. Остаток подвергают дистилляции на установке молекулярной дистилляции. В результате получают 70 ч. (фенилметил)-4-пиперидинилиден1-2-тиофенацетонитрила в качестве остатка. Аналогичным образом получен 4-метил-с -fl-(фенилметил)-4-пиперидин илиденЗ бензол ацетонитрип, т.пл. 193,4°С. Пример 2. Смесь, состоящую из 70 ч. о1-С1-(фенилметил)-4-пиперидинилиден -2-тиофенацетонитрила в 800 ч. метанола, подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и при комнатной температуре с 10 ч. 10%ного катализатора - палладия на древесном угле. После ввода расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. В результате получают 70 ч. остатка, представляющего собой 1-(фенилметил)(2-тиенил)-4-пиперидинацетонитрила. Аналогичным способом получен (4-метилфенш1) -4-пиперидинацетонитрил в виде остатка. Пример З.К смеси, состоящей из 74 ч. (4-метилфенш1)-4-пиперидинацетонитрила, 95,4 ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов диодида калия в 1840 ч. 4-метип-2-пентанола, добавляют порциями 39,21 ч. (хлорметил)-бензола. Полученную смесь подвергают перемешиванию и дефпегмированию в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 400 ч. воды. Органический слой .отделяют, сушат с помощью карбоната калия, фильтруют и выпаривают. Маслообразный остаток растворяют в 1,1-оксибисэтане и в полученный раствор вводят газообразный хлористый водород. Вьтавшую в осадок соль - гидрохлорид - отфильтровывают и сушат. Выход: 68 ч. ди-с|Ь-(4-метилфенил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинацетонитрила, т.пл. 212-210 0. Пример 4.К перемешанной смеси, состоящей из 29,6 ч. 1-(фенилметил) -cL- (2-тиенил) -4-пиперидинацетонитрила в 100 ч. диметилсульфоксида, добавляет по частям 4 ч. гидрида натрия и продолжают переме шивание еще в теченне ночи. Реакцион ную смесь вьтивают в воду, выпавший в осадок продукт отфильтровывают и экстрагируют трихлорметаном. Экстрак сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспро пана. Выход: 10 ч. (35%) 1-(фенилметил) -4-пиперидинйп -(2-тиенил) метанона, т.пл. 100,. Аналогичным образом получен (4-метш1фенил)-С1-(фенилметил)-4-пиперидинил метанол, т.пл. 83.,9°С. Пример 5. К5ч. добавляют 2,18 ч. 1,2-дибромэтана и небольшое количество йода для инициирования реакции. Далее добавляют по каплям раствор, состоящий из 28 ч. 4-хлор-1-метилпиперидина в 180 ч. тетрагидрофурана, и в это время реакционная смесь подвергается нагреванию до 70 С. После охлаждения добавляют по каплям раствор, состоящий из 14 ч 3-метилбензонитрила в 90 ч. тетрагвд рофурана. Перемешивание продолжают еще в течение 1 ч, при температуре дефлегмирования. Реакционную смесь охлаждают и вьшивают в раствор, состоящий из 75 ч. хлорида аммония в воде. Продукт подвергают экстрагированию 2,2 -оксибиспропаном. Полученный экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. В результате получают 35 ч. (3-метш1фенил)-(1-метил-4-пиперидинил) метанола в виде маслообразного остатка. Пример 6. К7ч. магния добавляют по каплям раствор, состоящий из 50 ч. 1-бром-2-метилбензола в 140 ч. 1,1-оксибисэтана. Полученную таким обра-зом смесь подвергают дефле мированию. Затем смесь перемешивают в течение 15 мин при дефлегмировании Комплекс Гриньяра охлаждают до и добавляют по каплям к раствору, состоящему из 30 ч. 1-(фенш1метил)--4-пиперидинкарбонитрила в 70 ч.. , Пример 8. Смесь, состоящую, из 12 ч. этилкарбохлоридата, 31 ч. (2-метилфенил)-С1-(фенипметил)-4-пиперидинилЗметанона и 270 ч. диметилбензола, перемешивают и дефпегмируют в течение 4ч., далее эту сме упаривают и остаток растворяют в 3хлорметане. Полученньй раствор промы вают разбавленным раствором хлористоводородной кислоты. Органическую фазу отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают. В результате получено 20 ч. этил-4-(2-метилбензоил)-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслообразного остатка. Пример 9. Используя методику, аналогичную примеру 8, и применяя эквивалентные количества соответствующих исходньк материалов также получены:этил-4- (2-тиенилкарбонил)-1-пипервдинкарбоксилат в виде остатка; этил-4-(4-метш1бензош1)-1-пиперидинкарбоксилат в виде остатка; этил-4-(4-фторбензоил)-4-метил-1-пиперидинкарбоксидат в виде остатка. Пример 10. К перемешанной смеси, состоящей из 35 ч. (3-метилфенил)-(1-метил-4-пиперидинил)метаноата, 1 ч. карбоната натрия и 225 ч. диметилбензола, добавляют по каплям 22 ч. этилкарбонохлоридата при 20 С. Процесс перемешивания продолжают еще в течение 6 ч при температуре дефлегмирования. Реакционную смесь упаривают, получают этил-4-(3-метилбензоил)-1-пиперидинкарбоксилат (12 ч.) в виде масла. Аналогично получен этил-4-(4-бромбензоил)-1-пиперидинкарбоксилат. Пример 11. Смесь, состоящую из 103 ч. этил-4-(4-метш1бензоил)-1-пиперидинкарбоксилата и 900 ч. 48%ного раствора бромистоводородной кислоты в воде, перемешивают и дефлегмируют в течение 3 ч. Реакционную смесь продолжают перемешивать, охлаждают в ледяной ванне, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, осадок промывают водой и 2-пропаноном. Получгцот 4-метилфенил-(4-пиперидиНИп) метанон гидробромид (91 ч.,86%), Т.пл. 300°С. Пример 12. Используя процедуру гидролиза, аналогичную примеру 11, получают: (3-метш1фенил)-(4-пиперидинил) метанон гидробромид; (4-бромфенш1)-(4-пипвридинил) ме.анон гидробромид; (2-метилфенил)-(4-пиперидинил) метанои гидробромид; (4-пипериди1пш)-(2-тнен1ш) метанон гидроброьшд и (4-фторфенип)-(4-метил-4-пиперидинил) метанон гидробромид. Пример 13. Смесь, состоящую из 3,8 ч. 3-(2-хлорэтил)-2,8-диметш1-4Н-ШФИДО (1,2-а) пиримидин-4-она; 3ч. 3-(4 пипервдинил)-1Н-индола; 10 ч. карбоната натрия; 0,1 ч. ди$ .10 йодида калия и 240 ч. 4-метил-2-пентенона, дефлегмируют при постоянном перемешивании в течение 20 ч. Реакционную массу фильтруют в горячем состоянии через Ну 1о, фильтрат упаривают. Остаток чистят хроматогра фией на колонке, заполненной силикагелем В качестве элюента используют 1смесь, состоящую из трихлорметана и |метанола (90:10 объемных долей).Чис1тые фракции собирают, элюат упариваю Остаток кристаллизуют из смеси, состоящей из 2-пропанола, 2,2-оксибиспропана и 4-метил-2-пентанона. Получают (7Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил ,8гдиметип-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-ои ( ч.), т пл. 235,. Пример 14. Используя методи ку примера 13 и применяя эквивалент ные количества соответствующих исход ных материалов, получают: 3-t2-t4-(1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинилДэтилj -2,7-диметш1-4Н-пиридо (1,2-а) пириМИДИН-4-ОН, т.пл. 203,7°С; 7-хлор-3- 2- 4-(1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинилО этил -2-метил-4Н-пиридо (1,2-а) пйримидин-2-он, т.пл. 240,9С; 3-C2-t4-(1Н-индол-3-ил)-1-пипери динил} этил:}-2,6,8-триметнл-4Н-пиридо (1,2-а) пирлмидин-4-он, т.пл. 223,4 7-бром-1-t2- 4-(1Н-индол-З-ип)-1-пиперидинил этил -2-метш1-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-он, т.пл. 224,. Пример 15. Смесь, состоящую из 4,8 ч. 3-(2-хлорэтан)-2,6-диметш1 -4Н-пиридо (1i 2-а)пиримидин-4-она; 4 ч. 3-(4-пиперидинил)-1Н-индола; 8,5 ч. карбоната натрия и 120 ч. 4-метил-2-пентатона, подвергают пере мешиванию и дефлегмировангао в течение ночи с использованием водного сепаратора. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду, и выпавший в осадок продукт отфильтровывают. Зате его растворяют в смеси, состоящей из трихлорметана и «етанола (90:10 объемных долей). Полученный раствор (Отфильтровывают на силикагеле и филь рат упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Выход 2,5 ч. (31%) 3-С 2-(4-индол-З-ил)-1-пиперидинил этйлJ-2,6-димeтил-4H-пиpидo(1.2-a)-пиримидин-4-она, т.пл. 224,9 С. .--. Пример 16. Используя методику примера 15 и применяя эквива51лентные количества соответствующих исходных материалов, получают 3-t2-t4-(tН-индол-3-ил)-1-пиперидинил}этип;)-2-метил-АН-пиридо (1,2-а пиримидин-4-он. . П р и bj е р 1. 1 ч.. 7-бром-З- 2(4-индол-З-ил)-1-пиперидинил э гил-2-метил-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-4-она в 80 ч. ацетонитрипа нагревают, затем подкисляют 2-пропаиолом и насьщают хлористым водородом. При перемешивании продукт подвергают крнстгшлизации. Его отфильтровывают и высушивают с Получением 1,2ч. ....„.„. ..w-,-. , . , дигидрохлорнда 7-бром-3-(;2-{4-(1Н-индол-3-Ш1)-1-пиперидинйп}этш1 -2-метил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она, т.пл. 227,9-234, (разл.). Аналогичным образом получают дигидрохлорид-3-Г2-14- 1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил этилЗ-2,8-диметил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она (т.пл. 282,) и дигидрохлорид (1Н-индол-З-ил)-1-пиперидинил -этш1 -2,7-диметил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она (т.пл. 250,1259,). Проведены биологические испытания описываемых производных 4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она и их солей. Тест 1. Антагонистическая активность по отношению к серотонину на каудальной (хвостовидной) артерии у крыс. В соответствии с опытом используют каудальные артерии, взятые у самцов весом 210-235 г. Две спиральные полоски длиной 5-6 см и шириной 2 мм, полученные из каждой артерии, устанавливают вертикально в органической ванне емкостью 100 мл заполненной оюсигениоованным раствором Крепса-Хензелейта (Kreps-Heuseleit). Субмаксимальные сокращения артериальных полосок вызывают путем добавления единичных доз серотонина (40 иг на мл) в органическую ванну в течение 2 мин и с интервалом 10 мин после каждого добавления. Амплитуда сокращенМ измеряется до и после пяти минут добавления препарата. После промывания антагонист добавляют снова три раза с тем, чтобы проверить сох- . ранилось ипи нормализовалось сокраще колонка в таблице показывает величину нг/мл для ряда соединений, характеризуемых формулой (1) в указанном опыте. Значение ЕД50 обозначает минимальные концент7 10 рации препаратов, которые снимают амплитуду сокращений по крайней мере на 50% по отношению к нормальному значению. Тест 2. Исследование при желудочных заболеваниях. Заболевания, вызванные соединениями 48/80. Соединение 48/80 (смесь олигомеров, полученных путем конденсации 4-метокси-Ы-метилбензолэ танамина и формальдегида) представляет собой потенциальный агент обеспечивающий освобождение вазрактивных аминов из зндогенных источников,таких как, например, гистамин и серотонин. У крыс которым введено соединение 48/80, наблюдаются значительные изменения в потоке крови в различных сосудистых слоях, цианоз (синюха) ушей и конечностей наблюдается в течение пяти минут после инъекции соединения и спустя 30 мин крысы погибают от шо ка. Если крысам предварительно ввес. ти классический HI антагонист, шока с последующим смертельным исходом можно избежать. Однако стимулирующий эффeкt на желудочную секрецию не был подавлен таким образом и крысы, обработанные соединением 48/80 и защищенные шока 1Н антагонистом, могу иметь все признаки интенсивной актив ности желудочной железы: значительная очевидная аутопсия, указывающая на раздутие живота с анормальным содержанием, и сильные ярко-красные пятна на всей слизистой оболочке, соответствующей участкам на разрушен ных железах. Ряд известных серотониновых антагонистов, таких как, например, метисергид, ципрогептадин, цикасер1у,- пипамперон, спиперон, пизотифен, тереголин, полностью препят ствуют цианозу (синюхе) ушей и конеч ностей, так же как и заболеваниям, связанньо4 с железами жирота и анормальным раздутием живота. Метод. Самцы крыс породы Вистар (Wistar), рожденные от родителей, состоя щих в родстве между собой, весом 220-250 г выдерживались без пищи в течение 16ч, а вода им давалась без ограничений. Соединения, подвергаемы испытаниям, вводились орально в виде раствора или суспензии в жидкой среде. Контрольная крыса и чистая получали соединение, подвергаемое 1 Спустя один час 5-С4испытаниям-(дифенилметил)-пиперизинип-метил -1-метил-1Н-бензимидозол-2-метанол вводился подкожно всем крысам в количестве 2,5 мг/кг живого веса. Через 2ч после орального ввода соединения, подвергаемого испытаниям, соединение 48/80 (только что растворенное в воде в концентрации 0,25 мг/мл) вводилось внутривенно всем крысам (доза 1 мг/кг), за исключением чистых крыс. Спустя 4 ч после внутривенной инъекции соединения 48/80 крысы обезглавливались и у них извлекались желудки. Далее яюлудкц исследовались на разбухание и содержимое (кровь, жидкость, пища) и тщательно промывались. Макроскопический поражения оценивались по шкале от О до , при этом О соответствует полному отсутствию вццимых поражений, и наиболее высокая оценка соответствует красным спльиын пятнам, покрывающим более половины поверхности железы. Вторая половина таблицы относится к соединениям, характеризуемым формулой (1) и дозам (в нг/кг живого веса) при которых вздутие живота, так же как и заболевания в области желудочной железы, полностью отсутствует у 50% исследуемых крыс (т.е. значение). Предлагаемые соединения полностью препятствуют поражению органов или тканей, которое вызывается избыточным вьщелением серотонина, и также блокируют вызванные серотонином сокращения бронхиальных тканей и кровеносных сосудов, артерии, а также вен. Следовательно, предлагаемые сое динения могут быть использованы для лечения гастроинтенстинальных язв, бронхиальных спазмов, геморроя, vakises и им подобных заболеваний, все из которых вызваны гиперемией, С точки зрения их ценных антигипереминальнык свойств предлагаемые соединения могут быть приготовлены в виде различных фармацевтических форм для приема различивши способами Для приготовления фармацевтических композиций эффективное антигипереминапьное количество характерного соединения в форме основания или присоединенной соли кислоты, представляющего собой активный ингредиент, тщательно перемешивается в смеси с фармацевтически пригодным носителем Последний может иметь большой диапазон различных форм в зависимости от формы приготовления, необходимого для приема. Эти фармацевтические ком позиции производятся предпочтительно в унитарной дозировке, т,е, в форме, пригодной предпочтительно для орального ввода, рентального ввода или в виде парентеральных инъекций. Например, при приготовлении композиций в форме, пригодной для орального ввода, могут быть использованы любые из пригодных фармацевтических средст например вода, гликоли, масла, спирты и им подобные сое; инения, если ис пользуются жидкие оральные приготовления, например суспензии, сиропы, элексиры и растворы, или твердые носители, например крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и им подобные соединения, в случае приготовления порошков, капсул и таблеток Вследствие простоты приема таблетки капсулы представляют собой наиболее удобную единичную форму для орального применения и в зтом случае целе сообразно использовать твердые фарма цевтические носители. Для парентеральных композиций носитель может представлять собой стерильную воду, по крайней мере не большую часть, хотя другие ингредиенты, например способствукщие солюбилизации, могут быть введены. Растворы для инъекций, например, могут быть приготовлены таким образом, что в них носитель представляет собой раствор соли, раствор глюкозы или смесь раствора соли и раствора глюкозы. Суспензии для инъекций могут также быть получены, и в этом случае пригодные жидкие носители, суспендирующие агенты и им подобные соединения могут быть использованы. Соли присоединения кислоты вследствие их увеличенной растворимости в воде по сравнению с соответствующими основными формулами являются, очевидно, более пригодными для приготовления водных композиций. Особенно предпочтительным является приготовление указанных фармацевтических композиций в единичной дозировочной форме для облегчения приема и равномерности дозы. Дозировочная единичная форма предлагаемого изобретения относится к физически дискретным элементам, пригодным для использования в качестве унитарной дозы, и каждый элемент содержит заранее установленное количество активного ингредиента, рассчитанное таким образом, чтобы обеспечить требуемый терапевтический эффект в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозировочных единичных форм являются таблетки (включая с насечкой, бороздкой и покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, жидкости для инъекций или суспензии, полные чайное ложки, полные столовые ложки и т,д, и их сегрегированные составные комплексы. Хотя количество активного ингредиента, которое должно быть введено пациенту, может изменяться в широких пределах в зависимости от характерных обстоятельств, таких как природа и тяжесть заболеваний, дозы примерно от 0,005 до примерно 1 мг активного ингредиента на килограмм живого веса, в бсобенности примерно от 0,01 до примерно 0,50 мг на килограмм живого веса, вводимые единовременно или повторно, являются в общем случае удовлетворительными. Приводимые в качестве примеров типичные антиконвульсивные фармацевтические композиции в единичных дозировочных формах являются пригодными

для систематического ввода людям и животным в соответствии с изобретением . Эти примеры даны с целью иллюстрации и никак не ограничивают объемы притязаний предлагаемого изоб ретения.

Капли для орального применения.

Получают 50 л раствора для использования в виде капель для орального ввода, содержащего 10 мг 3-С2- 2-(4-фторбензоил) -1 -пиперидинил J-sf ил J-2-метил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидинf4-OHa в качестве активного ингрединта (А.1) на миллилитр.

Раствор содержит:

А.1., г500

2-Оксипропановая кислота, лОэ5.

Сахарин натрия, г 1750 Какао, л2,5

Очищенная вода, л 2,5 Полиэтиленгликоль добавляют до полного объема, равного 50 л.

Активный ингредиент подвергают растворению в 2-оксипропановой кислоте и 1,5 л полиэтиленгликоля при температуре 60-80 С. После охлаждения до 30-40®С добавляют 35 л полиэтиленгликоля и-полученная таким образом смесь тщательно перемешивается Затем добавляют раствор сахарина натрия в 2,5 л очищенной воды и при одновременном перемешивании добавляют еще какао и полиэтилёнгликоль до полного объема. Полученный таким образом раствор разливают по требуемым контейнерам.

Раствор для орального применения. Готовят 20 л раствора для орального применения, содержащего 20 мг (4-фторбензош1)-1-пиперидинил этш1-2-метил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-в на в качестве активного ингредиента (А.1) на чайную ложку (5 мл).

Раствор содержит: А. 1., г20 ,

2,3-Диоксибутадионовая кислота, г 10 Сахарин натрия, г 1,2,3-Пропентриол, л 12

Сорбитол, 70%-ный

раствор, л3

Метил 4-оксибензоат,г9 (, Пропил 4-оксибензоaTj г1

Малиновая эссенция, мп2

Эссенция крыжовника, мл2

Очищенную воду добавляют до полного объема, равного 20 л.

Метил 4-оксибензоат и пропил 4-оксибензоат растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л полученного таким образом раствора растворяют вначале 2,3-диоксибутадионовую кислоту, а затем активный ингредиент. Последний раствор смешивают с оставшейся частью первого раствора и добавляют 1,2,3-пропантриол и раствор сорбитола. Раствор сахарина натрия растворяют в 0,5 л воды и затем добавляют экстракт малины и экстракт крыжовника. Последний раствор смешивают с первым и доОавляют воду до полного объема. Полученньй таким образом раствор разливамт по требуемым контейнерам.

Приготовление капсул.

Готовят 1000 -капсул, каждая изкоторых содержит 20 мг 3-t2- 4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинйлЪтил -2,4-метш1-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она в качестве активного ингредиента (А. О. Капсула содержит, г:

А.1.20

Сульфат лурила

натрия6

Крахмал56

Лактоза56

Коллоидная двуокись

кремния0,8

Стеарат магния 1,2

Эта композиция получена путем тщательного перемешивания указанных ингредиентов. Полученная таким образом смесь расфасовывается по твердым желатиновым капсулам.

. Получение таблеток,покрытых пленко

ЮООи твердых таблеток, каждая из которых содержит в качестве активного ингредиента 10 мг 3-t2- 2-(4фторбензоил) -1 -пиперидинил |этил -, -метил-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-4-она, получено из следующего приготовления, rt.

A.t.100

Лактоза570

Крахмал200

Поливинилпиролидон (Коллидон

К-90)10

Микрокристалли, ческая целлюлоза

(Авицел) 100

Сульфат додецила

натрия5

Похожие патенты SU1093251A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 @ -пиридо/1,2- @ / пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей 1981
  • Людо Эдмон Жозефин Кеннис
  • Жозефюс Каролюс Мертенс
SU1068037A3
Способ получения производных бициклического пиримидин-5-она или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами,или их цис- или транс-изомеров 1982
  • Людо Эдмон Жозефин Кеннис
  • Йозефус Каролус Мертенс
SU1138032A3
Способ получения производных пиперидинилалкилхиназолина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами 1980
  • Ян Ванденберк
  • Лудо Эдмонд Жозефин Кеннис
  • Марсель Жозеф Мария Катарина Ван Дер Аа
  • Альберт Хенрикус Мария Терезия Ван Хеертум
SU1041034A3
2,9-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ 4Н-ПИРИДО(1,2-А)-ПИРИМИДИН-4-ОНЫ И ПРОТИВОПСИХОТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1991
  • Людо Эдмонд Жозефин Кеннис[Be]
  • Ян Ванденберк[Be]
  • Альбертус Хендрикус Мария Терезия Ван Хэртум[Be]
RU2037495C1
Способ получения производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона 1983
  • Лудо Эдмонд Жозефине Кеннис
  • Ян Ванденберк
  • Йозеф Каролус Мертенс
SU1313349A3
Способ получения N-/бициклических гетероцикло)-4-пиперидинаминов, фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или стереохимически возможной изомерной ее формы 1987
  • Франс Эдуард Жанссенс
  • Йозеф Лео Гисланус Торреманс
  • Теофилс Терезия Йоаннес Мария Ван Оффенверт
SU1694064A3
Способ получения производных 1,2-бензизооксазолила-3 или 1,2-бензизотиазолила-3, или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей 1986
  • Людо Эдмон Жозефин Кеннис
  • Ян Ванденберк
SU1468419A3
ЭФИРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ГИДРОКСИ-ПИРИДО[1,2-А]ПИРИМИДИН-4-ОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1994
  • Ян Ванденберк
  • Людо Эдмон Жозефин Кенни
RU2126406C1
Способ получения производных 3-пиперазинилбензазола или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей 1989
  • Людо Эдмонд Жозефин Кеннис
  • Ян Ванденбек
  • Жозефус Каролус Мертенс
SU1687030A3
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИН-4-ОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СЕРОТОНИНАНТАГОНИСТИЧЕСКАЯ, ДОПАМИНАНТАГОНИСТИЧЕСКАЯ И АНТИГИСТАМИННАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1990
  • Лидо Эдмон Жозефин Кеннис[Be]
  • Ян Ванденберк[Be]
  • Йозеф Мартин Буй[Be]
RU2028297C1

Реферат патента 1984 года Способ получения производных 4 @ -пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Способ получения производных 4Н-ПИРИДО

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1984 года SU1093251A3

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Заявка Японии
Приспособление, увеличивающее число оборотов движущихся колес паровоза 1919
  • Козляков Н.Ф.
SU146A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Планшайба для точной расточки лекал и выработок 1922
  • Кушников Н.В.
SU1976A1

SU 1 093 251 A3

Авторы

Людо Эдмон Жозефин Кеннис

Жозефин Каролюс Мертенс

Даты

1984-05-15Публикация

1982-01-12Подача