(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЙ ННЫХ СИДНОНИМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
t
Изобретение относится к способу получения замещенных сиднониминов об|цей формулы
v 7-Vffi JC(J N--B
ю
где R - водород, или бром;
R - водород, группа -NO, -COR или -SO,
R -
водород, С -С -алкил-, который может быть замещен С -С -алкокси или фенокси, циклогексил, фенил, незамещенный или МОНО-, ди- или тризамещенный галогеном и/или метилом и/или метокси.
бензил, стирил, С -С -алкокси, фенокси, пиридил или алкоксикарбонил - группа 75(0, причем m О, 1 или 2,
или группа 7N-SO R ;
R- - фенил или топил;
R - метил, фенил, толил или диметиламиногруппа, или их солей.
Известно, что при действии naoL-(Н-метил-М-нитрозоамино)нитрилы азотной кислоты или хлористого водорода в эфире получают соли сиднониминов D 3Цель изобретения - получение но.вых производных сиднонимина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается coi- ласно способу получения замещенных . сиднониминов формулы (I), заключающемуся в том, что соединение общей формулы
N-F-dH -dN
(.О N0 Замещенные 3 амино-сиднонимины общей формулы (i) образуют с неорганической или органической кислотами ;соли с кислотами. Такими кислбтами .являются, например, хлористоводород|ная, бромистоводородная, фосфорная, :серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, лимонная, аскарбиновая, адипиновая или нафтал ндисульфоновая. Часто получают соли с кислотами, главным образом гидрохлориды соединений общей формулы (J.) прямо при синтезе послед них. Из солей с кислотами можно получать свободные соединения общей формулы (Т), известным методом, т,е, посредством растворения или суспендирования в воде и подщелачиванием, например натровым щелоком с последующим выделением целевого продукта. Предпочтительны фармакологически при менимые соли/ Необходимые исходные соединения общей формулы (и) можно получать син-Безои аминонитрила по Штрекеру из амина посредством взаимодействия с формальдегидом и синильной кислотой в пригодном растворителе, например в воде, причем сначала получают соединение общей формулы . бНг - dN с которое нитрозированием переводят в соединение (П). Нитрозирование проводят обычным методом в пригодном растворителе, предпочтительно в воде, при . Азотистую кислоту при этом обычно получают из нитрита щелоч ного металла и соляной кислоты. Целесообразно jioeecTM водный раСТВор соединения (Vj) соляной кислотой до значения рН 1-3 и прибавлять по каплям нитрит щелочного металла в виде водного раствора к перемешанному и охлаж денному раствору соединения. Раствор полученного соединения (И) можно подвергать реакции циклизации. Полагается сначала растворить нитрозосоединение (LJ) в пригодном органическом растворителе и проводить в нем всоответствующем случае после добавления другого растворителя циклизацию. СоединениА общей формулы О Т® Кх ( О где m 1 или 2, получают окислением соединений общей I формулы Or-K- d-Б V,/ l@l Кч -С-К-Б или их солей с кислотами. Это окисление целесо.образно проводить перекисью водорода в пригодном растворителе, например ледяной уксусной кислоте, при комнатной или немного повышенной температуре (приблизительно 50-60°С). Соединения общей формулы (J) и их фармакологически применимые соли с кислотами обладают ценными фармакологическими свойствами. Особенно выражено их действие на сердечно-со-; судистую систему. По сравнению с известным соединением - Молсидомином или подобно действующим изозбрбид динитратом они проявляют по некоторым свойствам более сильное действие и/или действуют более продолжительно. Они понижают, например, давление кро|ви и давление в легочной артерии и пресистолическое давление в левом . желудочке сердца и таким образом способствуют облегчению сердечной деятельности в смысле противоангинозного действия, не вызывая рефлекторную тахикардию. Противоангинозное действие предлагаемых соединений устанавливают следующим методом. Испытания проводят на помесных собаках пород обоих полов, находящихся под пентобарбиталовым наркозом (30МО мг/кг внутривенно) или под уретанхлоралозным (3 мл/кг смеси уретан хлоралозы внутривенно - 20 мг/кг хлоралозы и 250 мг/кг уретана). Искусственное дыхание животных осуществляют в дыхательном аппарате.Вtrd-Mark-Z-Respirator. Содержание углекислоты максимального выхода (измеряемого прибором, регистрирующим инфракрасное поглощение, Uras) ,5-S об.. Во время всего испытания животные под пентобарбиталовым наркозом получают длительную инфузию пентобарбитала внутривенно (Цмг/кг 6 )л/ч), чтобы достичь постоянной глубины наркоза; животные под уретан-хлоралозном наркозом не получают длительной инфузии. Инфузию вливают в Vena cephalica. После того, как испытуемые животные приготовлены, ожидают еще приблияит(льно ОДИН час, чтобы все гемодинамические параметры установились (steady state). Затем начинают испытания. Систолическое и диастоличес кое давления крови измеряют периферически в бедерной артерии п(з,средством прибора для измерения давления (Statham-D). Вставленный через сонную артерию в левый желудочек сердца катетер (Millar-T-K) показывает пресистолическое давление в левом желудоч ке и частоту сердечных сокращений. Другим катетером, вставленным в ярем ную вену, измеряют среднее давление ,крови в легочной артерии. При этом методе испытаний показывают, например, нижеприведенные соединения в указанных дозах значитель ную активность: А - гидрохлорид 3(тетрагидро-1, -тиазин- -ил-1,1-диоксид)-сиднонимин Б - М -циклогексилкарбонил-З-(тетрагидро-1 ,Ц-rиaзин-k- л- ,1-диокись -сиднонимина; В -в гидрохлорид 3(-метансульфонил-пиперлзин-1-ил)-сиднонимина; Г - N -этоксикарбонилкарбонил-3-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ид)-сиднонимина;Д - М -бензоил-3-(-метансульфо нил-пиперазин-1-ил)-сиднонимина; Е - гидрохлорид 3 С -ДИметиламино сульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимин Ж - (Д-хлорбензоил)-3-(тетрагидро-1 ,+-тиазин-4-ил-1 ,1 -диоксидсиднонимина;3 - гидрохлорид З-(тиоморфолино)-сиднонимина; , И - гидрохлорид N -пропионил-3- (i-диметиламиносульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимина (см. таблицу). Для терапевтического применения перемешива 1т фармакологически применимые соли с кислотами новых соедине ний или новые соединения в свободном виде с обычными фармацевтическими средствами, такими как наполнители, носители, штукатурные средства, разбухающие, связующие, скользящие сред ства, загустители или разбавители, растворители или способствующие раст ворению средства или средства для до стижения длительного эффекта, которы можно применять внутрибрюшинно и парентерально. В качестве фармацевтиче ких препаратов могут быть добавлены, например, таблетки, драже, пилюли,, капсулы, растворы, суспензии или эмульсии, причем, кроме новых действующих начал, можно еще добавлять к i сервирующие и стабилизирующие средеiва, эмульгаторы, вещества с буферным действием, а также одно или несколько других терапевтически действующих веществ. Другими терапевтически действующими веществами являются, например, блокаторы р -рецепторов, например пропранолол, пиндолол, метопролол; вазодиляторы, например карбохромены; успокоительные средства, например производные барбитурной кислоты, 1 , -бензодиазепины и мепробамат; диуретики, например хлоротиазид; тонизирующие сердце средства, например препараты дигиталиса; снижающие давление крови средства, .например гидралазин, дигидралазин, празонин, клонидин, алкалоиды растений рода Rauwolfia средства, понижающие уровень жирных кислот в крови, например безафибрат, фенофибрат, средства для профилактики тромбоза, например фенпрокумон. Фармацевтические приготовления содержат в общем 0,1-50 мг, предпочтительно 0,5-10 мг на дозу. Нижеприведенные примеры служат для лучшего объяснения изобретения, данные в процентах означают вес О, если ничего другого не указано. Пример 1. Гидрохлорид 3-тиоформолино-синдонимина. 17,7 г аминотиоморфолина растворяют в 100 г воды. Посредством прибавления по каплям концентрированной со ляной кислоты устанавливают в растворе значение рН k, затем охлаждают до и прибавляют по каплям раствор из 7,k г цианида натрия в воде. Прсле прибавления 12,А г 0 -ного формалина раствор оставляют стоять в течение ночи (рН 7-7,5). После этого концентрированной соляной кислотой значение рН ДОВ9ДЯТ до 2, охлаждают до О С и прибавляют медленно по каплям раствор из Ю, г нитрита натрия в 30 г воды, продолжают перемешивать в течение одного часа при , экстрагируют два раза по 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и органическую фазу высушивают сульфатом натрия. После разбавления этого раствора 150 мл метанола вводят при охлаждении водой 15 г. хлороводорода и продолжают перемешивать в течение одного часа. Затем твердый продукт отсасывают, маточный раствор концентрируют и перекристаллизовывают из этанола, Т. пл. 18I-183 C (с разложением) . Выход 18,5 г (83% от теорст Аналогично примеру 1 исходя из 4-амино-тетрагидро-1,4-триазин-дикси да, +-амино-тетрагидро-1 ,4-триазиноксида, 1-амино-4-метансульфонил-пиперазина, 1 -амино-1-диметиламиносульфонил-пиперазина, 1-амино-4-И-толуолсульфонил-пиперазина можно си тезировать следующие предлагаемые со единения: гидрохлорид 3(тетрагидро-1 ,-тиазин- -ил-1,1-диоксид)-синдонимина (т. пл. 20б-208С (с разложением), выход 85% от теорет.) гидрохлорид 3-(тетрагидро-1 ,Ц-тиазин-4-ил-1-оксид)-сиднонимина (Т. пл, 200 201 С (с разложением), выход 80 от теорет.); гидрохлорид 3-(-метансуль фонил-пиперазин-1-ил)-синдонимина (т. пл, (с разложением) выход 88 от теорет,); гидрохлорид 3- - -толуолсульфонил)-пиперазин-1-ил/син донимина (1. пл. (с разложением), выход 78 от теорет.); гидрохлорид (диметиламиносульфонил) -пиперазин-1-ил/-сиднонимина (Т. пл, 193-19 С (с разложением), выход 82% от теорет,). Необходимый в исходного продукта 1-амино- -метансульфонил-пиперазин можно синтезировать следу ющим образом. 10 г метансульфонил-пиперазина растворяют в 50 мл воды, после прибавления 6,2 мл концентрированной соляной кислоты добавляют по каплям раствор из 5,+ г цианата калия в 20 мл воды и перемешивают в течение k ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отсасывают и высушивают. Выход 11 г,-Т. пл. С. 10 г высушенного осадка и г раствора едкого натра охлаждают в 80 мл воды до О С и прибавляют 0,052 моль предварительНО охлажденного до О С гидрохлорита натрия. Затем перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока больше не будет гипохлорита. Полученный таким образом водный раствор 1-аминометансульфонил-пиперазина можно непосредственно применять для даль нейшего взаимодействия. Аналогично можно также получать и другие исходные продукты пиперазинового ряда. Пример 2, Гидрохлорид 3-(тетрагидро-1 ,4-тиазин- -ил-1 -оксид )-сиднонимина. 17,5 г гидрохлорида 3 тиоморфолино-сиднонимина растворяют в 100 мл Э д ледяной уксусной кислоты. К этому раствору прибавляют по каплям г водного раствора 30%-ной перекиси водорода и перемешивают один час при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме перекристаллизовывают из этанола. Т, пл. 200-201 С (с разложением), выход 15,3 г (86% от теорет,). Аналогично примеру 2 при применении большого количества избытка 30%ной перекиси водорода и при более «естких условиях проведения реакции можно синтезировать гидрохлррид 3( -(тетрагидро-1,-тиазин- -ил-1,1-диоксид) -сиднонимина.Пример 3. Гидрохлорид N -ацетил - 3-тиоморфолино-сиднонммина , 6,0 г гидрохлорида 3 тиоморфолино-сиднонимина суспендируют в 50 мл ацетангидрида, прибавляют 10 мл безводного пиридина и перемешивают в течение ночи. Бесцветные кристаллы отсасывают и перекристаллизовывают из метанола. Т, пл, 197 С (с разложением), выход 82% от теорет. Аналогично этому примеру можно получать следующие предлагаемые соединения:N -а.цетил-З-(тетрагидро-1 , -тиазин- -ил-1,1 -диоксид )-сиднонимин (т, пл. 212-2Й С (с разложением), выход 79% от теорет,); N -метоксиацетил-3(тэтрагидро-1, -тиазин- -ил-1 ,1 -диоксид)-сиднонимин (Т, пл, 188-192 С (с разложением), выход 83% от теорет,); гидрохлорид N -ацетил-ЗС -Диметиламиносульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимина (Т. пл. 185 С (с разложением), выход 80% от теорет,); N -ацетил-3-(-диметиламиносульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимин (Т,пл,, 176-177 С (с разложением), выход 80% от теорет, свободное основание); гидрохлорид М -ацетил-З-С+метансульфонил-пиперазин-1-ил)сиднонимина (Т, ПЛ-, 20 С (с разложением) , выход 86% от теорет,); N -ацетил-3-( -металсульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимина (Т, пл, 23б С (с разложением), выход 86% от теорет,, свободное основание ; гидрохлорид N -пропионил-З-( яиметиламиносульфонил-пиперазин- -ил) -сиднонимин (Т. пл, 179С(с разложением), выход 81% от теорет,); N -формил-3-(тетрагидро-1 , -тиазин- -ил-Т , 1-диокси)-сиднонимин П .96 (Т. пл. (с разложением), выход 87- от тёорет.). Пример . N -пивалоил-3-(-металсуяьфонил-пиперазин-1 -ил)-сиднонимин. 28,3 г гидрохлорида тансульфонил-пиг{еразин-1-ил)-сиднонимина растворяют в 200 мл воды, затем охлаждают до и при перемешивании прибавляют 28 г бикарбоната натрия. После этого прибавляют 2 г пивалоилхлорида и раствор перемеши|вают в течение ночи. Твердое соединение отсасывают и перекристаллизовы вают из этанола. Т. пл. , выход 25,8 г (73% от тёорет.1. Путем растворения в метаноле и прибавления метанолической соляной кислоты переводят это соединение в гидрохлорид с Т. пл. (с разложением). Пример 5. N -бензрил-3-( -металсульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимин. 5,6 г гидрохлорида ЗС+метансульфонил-пиперазин-1-ил)-оиднони мина и 2,8 г бензоилхлорида перемеши вают в 50 мл безводного пиридина в течение одного дня при комнатной тем пературе. Мелкий кристаллический оса док отсасывают и перекристаллизовы225 С (с ваЮт из метанола. Т. пл. 225С (с разложением , выход 6,0 г (85% от те орет.). Аналогично примерам 4 и 5 можно получать следующие соединения: N -этоксикарбонил-3(тетрагидро-1 ,4-тиазин- -ил-1 ,1-диоксид)-сиднонимин (Т. пл. 208-210С (с разложением), выход 89% от тёорет.); N -циклогексилкарбонил-3(тетраги ро-1 ,4-тиазин-|-ил-1 ,1-диоксид)-сиднонимина (Т. пл. 160-163 С, выход от террет.); N -этоксикарбонил-3 тиоморфолино сиднонимин (Т. пл. 1б6-1б8 С, выход 82% от тёорет.); N -этоксикарбонил-3-(тетрагидро-1 +-тиазин- -ил-1-оксид)-сиднонимин (Т. пл. , выход 81% от теорет-) (И-хлорбензоил-)З(тетрагидро 1 ,+-тиазин-+-ил-1 ,1-диоксид)-сиднонимин (Т. пл. 248- 2 9 С (с разложени ем), выход 88% от тёорет.); N -феноксикарбонил-З-(тетрагидро-1 ,4-тиазин-А-ил-1,1-диоксид)-сиднонимин (Т. пл. 213-215 С (с разложени ем), выхо 85% от тёорет.); N -циннамоил-ЗС ДИЙетиламиносульфонил-пиперазин- -ил)-сиднонимин Т. пл. 190-192С, выход 77% от теорет.).; 12 Н -бензоил-3-(тетрагидро-1 , -тиазин- -ил-1 ,1-диоксид)-сиднонимин (т, пл. 2 5-247 С (с разложением), выход 86% от тёорет.); N -этоксикарбонил-З-/ -( и-толуолсульфонил)-пйперазин-1-ил -сиднонимин (т, пл. 190-192 с. выход 7Э% от тёорет.); N -циклогексилкарбонил-3-( метансульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимин (т. пл. (с разложением) , рыход 825 от тёорет.) ; М -феноксиацетил-3-( «-(И-толуол|сульфонил) -пиперазин-1-ил/-СИДНОНИмин (т. пл. (с разложением) , :выход 88% от тёорет.); : М -пивалоил-3-(тетрагидро-1 ,А-тиазин-4-ил-1,1 -диоксид) -сиднонимин (т. пл. (с разложением), выход от тёорет.) ; ,, , 88% N -(3,,5-триметокси-бензоил -3-( тетрагидро-1 ,-тиазин-it-ил-1 ,1-диоксид)-сиднонимин (Т..ПЛ. , выход 80% от тёорет.); М -зтокси-карбонил-З-С -метансульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимин (т. пл. 19+С (с разложением), выход 86% от тёорет.); М -этоксикарбонилкарбонил-3-(тетрагидро-1 ,4-тиазин-4-ил-1 ,1-диоксид)-сиднонимин (Т. пл. , выход 73% от теорет.); N -неопентилкарбонил-3-( тетрагидро-1 ,4-тиазин- -ил-1,1 -диоксид) -сиднонимин (т. пл. 168-171 С, выход 32% ;от теорет.) ; N -этoкcикapбoнил-3( -диметиламиносульфонил-пиперазин-1 -ил) ,-сиднонимин Т. пл. 1б7-1б8 С, выход 84% от теорет.) ; N -никотиноил-3-( -метансульфонил-пиперазин-1-ил )-сиднонимин (Т. пл. 206-207 С, выход 85% от теорет.) ; N -никотиноил-3-(тетрагидро-1 ,1-ил-1,1-диоксид) -сиднонимин (т. пл. 235 С (с разложением), выход 86% от теорет.); (2, «-дихлорбензоил) -3- (-диметиламиносульфонил-пипёразичг1 ил)-сиднонимин (Т. пл. С, выход 89% от теорет.); М этоксикарбонилкарбонил-3-(-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимин (Т. пл. 182®С (с разложением), выход 79% от теорет.); Н -бензоил-3-(4-диметилсульфонил пиперазин-1-ил)-сиднонимин (Т. пл. 205-207 С, выход 82% от теорет.); , 1396 М -фенилацетил-3-/+-(и-толуолсульфонил)-пиперазин-1.-ил -сиднонимин (Т. пл. , выход 83 от теорет.); М -бутоксиацетил-3-(-(И-толуолсул ьфонил) -пиперазин-1 -ил-/-сиднонимин (Т. пл. 119-121С, выход 83 от теорет.); N (кь толуолсульфонил)-3 Ct-MeTanсульфонил-пиперазин-1-ил)-сиднонимин (Т. пл. (с разложением), выход 89% от теорет.); (И-толуолсульфонил)-Зт(четрагид ро-1 ,«-тиазин- -ил-1 ,1-диоксид)-сиднонимин (Т. пл..167-169 С, выход 90% от теорет.). Пример 6. N -нитрозо-3(тетрагидро-1 ,А-тиазин- -ил-1 ,1-диоксид) -сиднонимин. 5,1 г гидрохлорида 3(тетрагидро-1 ,-тиазин- -ил-1 ,1 -диоксид)-сиднонимина растворяют в 30 мл воды. После охлаждения до прибавляют по каплям раствор из 1, г нитрита натрия в 15 мл воды, перемешивают в те9чение одного часа, затем отсасывают. Т. пл. 128-130С (с разложением), выход г (78% от теорет,). Пример 7. Я -этоксикарбонил-З С -метансульфонил-пиперазин-1 -ил) - -бром-сиднонимин. 3,2 г N -этоксикарбонил-3 ( мeтaнcyльфoнил-пипepaзин-1-ил)-cиднoни минa суспендируют в tO мл тётрахлорметана. По небольшим порциям добавляют 3.2 г N бpoм-cyкцинимидa и затем смесь нагревают в течение 30 миь до 50-60 С и интенсивно перемешивают; После охлаждения ледяной водой отсасывают бесцветные кристаллы и выкристаллизовывают из метанола. Т. пл. 120-122 С (с разложением), выход 3,0 г (63% от теорет.). Аналогично примеру 7 получают N -этоксикарбонил-3- (тетрагидро-1 .-тиазйн-и-ил-1,1 -диоксид )- -бром-сиднонимин с Т. пл. 160-164 С (с разложением), выход 75% от теорет.
17 формула изобретения
Способ получения замещенных сиднониминов общей формулы (J) .
18
где А имеет указанные значения, подвергают циклизации в среде растворителя и присутствии минеральной кислоты при охлаждении с получением соли соединения общей формулы (111)
СН I где R водород или бром; -. R - водород, группа -NO, -COR водород, С-/-С -алкил, кото рый может быть замещен С -алкокси или фенокси, цикл гексил, фенил, незамещенны или моно-, ди- или тризам щенный галогеном и/или мет лом и/или метокси, бензил, стирил, С.-С -алкокси, фенокси, пиридил или С -С ал коксикарбонил; А - группа S(0)j, причем IT 1 или 2, или группа - ; R4 - фенил или толил; R - метил, фенил, толил или ди метиламиногруппа, или их солей, заключающийся в , что соединение общей формулы (П) /-1 N - N - СН„ - СМ VJ 1 которую или выделяют или нитрозируют в случае получения соединения (1) где группа -NO, или ацилируют соответствующим ангидридом или галоидангидридом кислоты в случае получения соединений. , Ч- л. где R - группы - COR или , или бронируют N-бромсукцинимидом в среде растворителя при охлаждении в случае получения соединений (I), где R - бром и/или окисляют перекисью водорода в среде растворителя и в присутствии уксусной кислоты соединения (1), где А - группа S соединения (I), , где А - группа 7S(0) где m 1 или 2, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфильда-. М., Мир, т.7, 1965, с. 393.
