Способ получения пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их солей с соляной кислотой Советский патент 1990 года по МПК C07D241/04 

X

«ivO4 ™

Ч- ICHiV

где R, R,,

R«

-водород, трифторметил;

-водород, галоид, метил, метокси, метилтио, три- фторметил, этоксикарбо- нил, пиано;

-С,- С(а-алкил, аллил, цик- логексил, фенил, незамещенный или замещенный гагде R, R, n, p, m имеют указанные

значения,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R3 - N С X,

где R и X имеют указанные значения, в среде низкокипящего органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли соляной кислоты.

ел

Јъ

ьэ

Ј

Ед

СМ

Изобретение относится к способу получения содержащих пиперазин соединений, пригодных для лечения воспалений и иммунологических и аллергических заболеваний, в частности к способу получения пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины общей формулы, 1, указанной в описании, или их солей с соляной кислотой. Способ заключается в том, что соединение общей формулы П, указанной в описании подвергают взаимодействию с соединением другой формулы в среде низкокипящего органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли соляной кислоты.

Изобретение относится к способу получения содержащих пиперазин динений, пригодных для лечения воспалений и иммунологических и аллергических заболеваний, в частности к способу,получения пиперазинилсодер- жащих производных мочевины или тио- мочевины общей формулы

Riv

R

1542415

шминкл Ъ.

O(CH2:V N-(CHiV-NH-C-NHR 2«Нив

где R, - водород, трифторметил; R. - водород, галоид, метил, метокси, метилтио, три- фторметил, этоксика бо- нил, циано;

R- - С( - („-алкил, аллил, цик- логексил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом, низшим алкилом, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкокси- карбонилом, гидроксилом, цианогруппой, нитрогруп- пой, низшей алкилтиогруп- пой, сульфамилом или кар- бамилом;

X - кислород или сера; п Ь - 3; m О, 1; Р - 2 - 4, или их солей с соляной кислотойс

Целью изобретения является получение новых пиперазинилсодержащих соединений указанной общей формулы с улучшенными, противоаллергическими и задерживающими воспаление свойствами.

Пример 1. Дигидрохлорид -Гз-Ј4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропилЯ-З-циклогексилмочевинЫс Раствор 2,0 г (7,5 ммоль) 1-(3- -аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пипе- разинаи,6г (12,8 ммоль) циклогек силизоцианата в 5 мл тетрагидрофу- рана размешивают в течение 30 мин при комнатной температуре Реакционную смесь под пониженным давлением упаривают и оставшееся масло растворяют в 10 мл этанола. Сырой продукт добавлением воды осаждают в качестве белого твердого вещества, которое собирают фильтрацией и дважды перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 1,62 г (56%) 1 -Ј}- Q4- (4-хлорбензил)пиперазин-1 - -ил п ропшг} -3-циклогексилмоч евины в виде белого кристаллического твердого вещества. Т„ пл.„ 109 - 112°С.

Продукт растворяют в 20 мл мети- ленхлорида и осаждают в виде дигид- рохлорида путем добавления избыточной соляной кислоты. После перекрис1542415

таллизации из воды целевой продукт получают в виде бесцветных кристал0 лов с т. пл. 184 - 187°С.

Пример 2„ Дигидрохлорид 1-Гз-Ј4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил -3-метилмочевины.

Раствор 2,68 г (10 ммоль) 1-(35 -аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пипе- разина и 0,57 г (10 ммоль) метилизо- цианата в 10 мл хлористого метилена размешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную0 смесь под пониженным давлением упаривают и остаток подвергают хроматографии на содержащей силикагель колонне с использованием в качестве элюента смеси метанола, гидроокиси

5 алюминия и хлористого метилена. Затем 1,0 г (31%) получаемого продукта растворяют в 20 мл смеси хло- ристпго метилена и простого эфира (соотношение 1:1). Раствор обрабао тывают безводным хлорист-ам водородом. Получают целевой продукт в виде бесцветных кристаллов. Т0 пл. 193 - 207°С.

Пример 3. Полугидрат дигид, рохлорида 1-{з- 4-(4-хлорбензил)пи- перазин-1 -игГ пропилЯ-3-н-бутилмоче- вины.

Раствор 2,67 г 10 ммоль (3- -аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пипе0 разина в 50 мл хлористого метилена и 1,09 г (11 ммоль) н-бутилизоциана- та в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь сгущают в вакууме и остаток обраба5 тывают эфирным хлористым водородом. Перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и метанола. Получают 3,2 г (71%) целевого продукта в виде бесцветных кристаллов. Т. пл.

222 - 223°С.

Пример 4. Дигидрохлорид 1 (4-хлорбензил)пиперазин-1- -илупропилЯ -3-н-гексилмоч евины.

Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 3,77 г (10 ммоль)

5 тригидрохлорида 1-(3-аминрпропил)- -4-(4-хлорбензил)-пиперазина, 50 мл тетрагидрофурана, 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,41 г (10 ммоль)

51

н-гексилизоцианата. Перекристаллизацией из этанола получают 4,00 г (83%) целевого продукта в виде бесцветных кристаллов,, Т. пл. 214-215°С,

Пример 5 „ Дигидрохлорид 1-ГЗ- 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил -пропилЯ-3-н-октилмочевины.

Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4- -(4-хлорбензил)пиперазина, 50 мл тетрагидрофурана, 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,55 г (10 ммоль) н-октилизоцианата. Перекристаллизо- вывают из смеси метанола, этанола и воды Получают 3,1 г (62%) указанного соединения в виде белых кристаллов Т. пл. 229-230°С.

Пример 6. Моногидрат ди- гидрохлорида 1 -| 3-Ј4-(4-фторбен- зил)пиперазин-1 -ил пропилЯ-3-цикло- г ек с илмоч ев ины.

Раствор 2,0 г (8 ммоль) 1-(3-ами- нопропил)-4-(4-фторбензил)пипера- зина и 1,0 г (8 ммоль) циклогексил- изоцианата в 20 мл хлористого метилена в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток смешивают с 20 мл простого эфира Эфирный раствор фильтруют, фильтрат подвергают хроматографии на колонне, содержащей 300 г силикагеля, с использованием указанного растворителя. Содержащие продукт фракции элю- ируют смесью метиленхлорида, метанола и гидроокиси аммония (соотношение 45:5:1). Упариванием получают 2,6 г (85%) (4-фторбензил)пипера- зин-1-ил пропшА-3-циклогексилмоче- вины в виде светло-желтого масла„ Продукт растворяют в простом эфире, осаждают эфирным хлористым водородом и перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,96 г (выход 80%) указанного соединения„ Т. пл0 203 - 206° С.

Пример 7 „ Дигидрохлорид 1-Јз-(4-бензилпиперазин-1-ил)про- пил -3-циклогексилмочевины.

Раствор 2 г (12,9 ммоль) 1-(3- -аминопропил)-4-бензилпиперазина и 1,6 г (12,9 ммоль) циклогексил- изоцианата в 50 мл хлористого метилена перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и сырой продукт в качестве дигидрохлорида осаж424156

дают из простого эфира описанным в примере 6 образом„ Перекристаллизовывают из этанола и получают 3,62 г (выход 65%) указанного соединения в виде бесцветных кристаллов. Т, пл. 202 - 213°С.

Пример 8. (4-Бензил- пиперазин-1 -ил)пропил -3-фенилмоче10 вина-. ,

Раствор 3, 0 г (1 2, 9 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-бензилпиперазина и 1,54 г (12,9 ммоль) фенилизоцианата в 20 мл хлористого метилена переме 5 шивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь под пониженным давлением сгущают и остаток кристаллизуют с помощью водного ацетона. Получают 2,77 г (61%) це2Q левого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т„ пл. 45 - 47 °С.

Пример 9. 1-{з- 4-(4-Хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил -З-фе- нилмоч ев ин а.

25 Раствор 2,0 г (7.5 ммоль) 1-(3- -аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пипе- разина и 1,6 г (13,4 ммоль) фенилизоцианата в 5 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 30 мин при

30 комнатной температуре,, Прибавляют 5 мл этанола, реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и под пониженным давлением осушают. Остаток кристаллизуют с помощью водного этанола. Получают 2,7 г сырого продукта„ Путем перекристаллизации из указанного растворителя получают 0,62-г (выход 21%) указанного соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл.

35

135 - 137UC.

Пример 10. Гидрохлорир 1-Јз- 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропилЯ-3-(4-хлорфенил)мочевины. Повторяют пример 3, применяя

2,67 г (10 ммоль) 1-(З-аминопропил)- -4-(4-хлорбенэил)пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 1,54 г (10 ммоль) 4-хлорфеншшзоцианата. Перекристаллизацией из метанола по-

лучают 1,1 г (25%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 241°С.

Пример 11„ Моногидрат ди- гидрохлорида 1 (4-хлорбензил) пиперазин-1 -илртропшп -3-(4-метил- фенил)моч евины.,

Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 2,67 г (10 ммоль)

1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 1,33 г (10 ммоль) 4-толил- изоцианата. Перекристаллизацией из смеси метанола и метиленхлорида получают 0,81 г (17%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов Т. пл. 131 - 132°С„

Пример 12 „ Гидрохлорид 1- з-Ј4-(4-хлорбензил)пипера;8йн-1- -шЛ пропил -3-(4-метоксифенил)моче- вины.

Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 0 5,09 г (19 ммол 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 2,83 г (19 ммоль) 4-метокси- фенилизоцианата. Перекристаллизацией из смеси метанола и хлористого метилена получают 3,57 г (45%) целевого соединения в виде оранжево-белых кристаллов, т„ пл. 237 - 238°С.

Пример 13. Гидрохлорид 1 { 3-Г4-(4-хлорбензил)пиперазин -1 - -илТпропшт -3-( 4-этоксикарбонилфе- ншОмочевиньи

Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 7,54 г (20 ммоль) 1 -(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена, 50 мл тетрагидрофурана, 8,4 мл (60 ммоль) триэтиламина и 3,8 г (20 ммоль) 4-этоксикарбонилфенилизо- цианата. Перекристаллизацией из метанола получают 3,11 г (34%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов о Т. пл 233 - 234°С.

Пример 14. Моногидрат ди- гидрохлорида 1-Јз- 4-(4-хлорбензил)- пиперазин-1 -шГ)пропил13-(4-фторфе- нил)мочевины

Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 3,77 г 10 ммоль) тригидрохлорида 1 -(3-амино пропил)-4- -(4-хлорбензил)пиперазина, 50 мл хлористого метилена, 10 мл тетрагидрофурана, 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,37 г 10 ммоль) 4-фтор фенилизоцианата. После перекристаллизации из смеси метанола и хлористого метилена получают 3,75 г (76%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т пл0 225 - 228°С

П р и-м е р 15 Дигидрохлорид 1 -Гз- JV( 4-хлорбензил пиперазин-1 - -ил пропил 3-(4-нитрофенил)мочевины

Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 3,77 г (10 ммоль)

10

424158

тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4- -(4-хлорбензил)пиперазина, 50 мл тетрагидрофурана, 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,64 г (10 ммоль) 4- -нитрофенилизоцианата,, После перекристаллизации из смеси метанола и воды получают 2,79 г (55%) целевого продукта в виде желто-белых кристаллов. Т. пло 230 - 231 С (разложение).

Пример 16. Дигидрохлорид 1-Гз- 4-(4-хлорбензил)гомопиперазин- -1-ил пропил -3-циклогексилмочевины. .сРаствор 2,16 г (7,7 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)гомо- пиперазина в 30 мл хлористого метилена и 1,05 г (8,5 ммоль) циклогек- силизоцианата в течение 1 ч переме-

0 шивают при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают под пониженным давлением Полученное масло подвергают хроматографии на колонне, содержащей силикагель (хлористый ме25 тилен, метанол и гидроокись аммония в соотношении 97:2,5:0,5). Получают 1 (4-хлорбензил)гомопипе- разин-1-ил пропнлЯ-3-циклогексилмоче- вину в виде бесцветного масла. Это

30 масло растворяют в простом эфире и осаждают эфирным хлористым водородом Получают 2,25 г (61%) целевого соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. Т0 пл. 167 - 175°С (разложение).

Пример 17. Дигидрохлорид

1 -Јз-Ј4-(.4-хлорбензил)гомопиперазин-1 -ил пропил -3-фенилмочбвинЫо

1,03 г (3,7 ммоль) 1-(3-амино40 пропил)-4-(4-хлорбензил)гомопипера- зина описанным в примере 16 образом в течение 2 ч подвергают воздействию с 0,55 г (4,6 ммоль) фенилизоцианата в 15 мл хлористого мети45 лена. Сырой продукт выделяют, очищают на силикагеле и переводят аналогичным методом в гидрохлорид Получают 1,23 г (83%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т. пл. 125 - 135°С.

Пример 18. (4-Хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил -3- -циклог ек с илмоч ев ина.

5,36 г (20 ммоль) 1-(3-аминопро- пил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина в течение 2 ч описанным в примере 16 ббразом подвергают реакции с 2,82 г (20 ммоль) циклогексилизоцианата в 35 мл хлористого метилена. Сырой

91

продукт вьщеляют и аналогичным способом подвергают хроматографии на силикагеле. После перекристаллизации из этанола получают 2,98т (36%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т„ пл. 127 - 128°С,

Пример 19о (4-Хлор- бензил)пиперазин-1-шЛ пропилV-3-фе- нилтиомочевина.

5,36 г (20 ммоль) 1-(3-аминопро- пил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина описанным в примере 16 способом подвергают взаимодействию с 2,82 г (21 ммоль) фенилизотиоцианата Сырой продукт аналогично выделяют и подвергают хроматографии на силикаге- ле. После кристаллизации из этанола получают 2,39 г (30%) беловатого кристаллического твердого вещества. Т. пл. 155 - 156°С.

Пример 20„ Полугидрат ди- гидрохлорида 1- З-f4-(4-хлорбензил) пипераэин-1 -ил |пропшД-3-н-гексил- тиомочевинЫо

Раствор 1,57 г (10 ммоль) н-гек- силизотиодианата в 100 мл хлористого метилена медленно прибавляют в раствор 3,77 г(10 ммоль) тригидрохло- рида 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлор- бензил)пиперазина в 100 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. Полученную смесь в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником, промывают водным-бикарбонатом натрия, сушат сульфатом натрия, фильтруют и соль осаждают эфирной хлористоводородной кислотой После перекристаллизации из этанола получают 0,80 г (16%) целевого соеди нения в виде беловатого порошка. ,Т. пл. 182 - 186°С0

Пример 21. Дигидрохлорид -(4-хлорбензил)пиперазин-1- -шт) пропил |-3 -б ензилмоч евины.

Поступают описанным в примере 20 образом, причем используют 1,33 г (10 ммоль) бензшшзоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-ами- нопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперази- на, 250 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтилам ина. Получают 3,65 г (77%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 203 - 206°С,

Пример 22. Дигидрохлорид )-Гз-Ј4-(4-хлорфенэтил)пиперазин- -1-ил пропил -3-н-гексилмочевины.

Q

«j 0

5

0 о

5

Q

5

5

15Ю

Раствор 1,27 г (10 ммоль) н-гек-. силизоцианата в 25 мл хлористого метилена прибавляют в раствор 2,82 г (10 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-(4- -хлорфенил)пиперазина в 50 мл хлористого метилена. Полученную смесь в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником и сгущают в вакууме. Получают желтое масло, которое подвергают хроматографии на колонне с силй- кагелем (хлористый метилен, метанол и гидроокись аммония в соотношении 45:5:1) После осаждения дигидро- хлефида и перекристаллизации из этанола получают 0,91 г (19%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов Т0 пл. 230 - 233°С.

Пример 23. Моногидрат ди- гидрохлорида 1-{3-С4-(4-хлорбензил) пиперазин-1 -шЛпропщД-3-(4-цианофе- нил мочевины.

Поступают описанным в примере 20 образом, причем используют 1,44 г (10 ммоль) 4-цианофенилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 75 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из смеси метанола и этанола получают 3,87 г (77%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов„ Т0 пл. 236 - 238°С.

Пример 24 0 Дигидрохлорид 1-Гз-Ј4-Ј3-(4-хлорфенил)пропил1липе- разин-1 -ил пропшН-З-н-гексилмоче- в ины.

АО 35 г. (35 ммоль) триэтиламина медленно прибавляют к смеси 39 г (0,3 моль) гидрохлорида хлорпропил- амина, 38,2 г (0,3 моль) н-гексил- изоцианата и 500 мл хлористого метилена. Полученный раствор в течение 1 ч перемешивают и затем растворитель удаляют в вакууме о Остаток обрабатывают простым эфиром и бесцветное твердое вещество отфильтровывают. Эфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом магния и сгущают. Получают 57,0 г (86%) чистой 1-(3- -хлорпропил)-3-н-гексилмочевины в виде бесцветных кристаллов. Т, пл 48 - 50°С.

Б. Смесь 2,21 г (10 ммоль) 1-(3- -хлорпропил)пропилпиперазина, 1 ,01 г (10 ммоль) триэтиламина и 25 мл спирта в течение 18 ч нагревают с обрат ным холодильником. Охлажденную реак-

11

ционную Смесь разбавляют простым эфиром, промывают водой сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Полученное желтое вязкое масло очищают на колонне с силикагелем (хлористый метилен и метанол в соотношении 93:7). Осаждением эфирной хлористоводородной кислотной получают 1,6 г (38%) целевого соединения в

виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 213 - 216°С.

Пример 25. Дигидрохлорид дигидрата 1-{3- 4-(4-хлорбензил)пип разин-1-йл пропил1-3-(4-ацетилфе-

нил )моч евины.

Раствор 1,61 г (10 ммоль) 4-аце- тилфенилизоцианата в 1 00 мл хлористого метилена добавляют к раствору 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида

1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтил- амнна. Полученную смесь в течение 3 ч нагревают с обратным холодиль- ником промывают водным бикарбонатом натрия, сушат сульфатом натрия и продукт осаждают эфирной хлористоводородной кислотой. После перекристаллизации из этанола получают 4,13 г (82%) целевого соединения в виде белого порошка. Т. пл. 197°С (с медленным разложением).

Пример 26. Дигидрохлорид 1 - 3-Ј4-(4-хлорбензил)пиперазин-1 - -ил пропилЯ-3-(4-этоксифенил)моче- вкны.

Поступают описанным в примере 25 .образом, причем используют 1,63 г (10 ммоль) 4-этоксифенилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 16 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтил- амина. .После перекристаллизации из этанола получают 3,42 г (68%) целевого соединения в виде бесцвет- ных кристаллов. Т0 пл, 225 - 227°С.

Пример 27. Дигидрохлорид моногидрата (4-хлорбензил) пиперазин-1 -шЛпропшгт-З- 4-(метил- тио)фенил мочевины.

Поступают описанным в примере 25 способом, причем используют J0,0 г (60,5 ммоль) 4-(метилтио)фенилизо- цианата, 22,8 г (60,5 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4- -(4-хлорбензил)пиперазина, 400 мл хлористого метилена и 25,8 мл

5

Q

5 о

g

0

5

1512

(85 ммоль) триэтиламина . После перекристаллизации из смеси метанола и воды получают 27,3 г (89%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов Т. пл. 212 - 214 С„

П р и м е р 28. Дигидрохлорид моногидрата 1-|3-(|4-(4-хлорбензил) пиперазин-1-ил пропил}-3-Ј4-(метил- тио)фенил мочевины.

Поступают описанным в примере 25 образом, применяя 1,54 г (10 ммоль) 2-хлорфенилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-ами- нопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина J 50 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из метанола получают 2,63 г (53%) целевого соединения в виде бес светных кристаллов. Т. пл. 222 - 224°С.

Пример 29. Дигидрохлорид 1 -Гз-Ј4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропилЯ-3-(2,6-дихлорфенил)мрче- вины.

(

Поступают описанным в примере 25 образом, применяя 1,88 г (10 ммоль ) 2,6-дихлорфенилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-ами- нопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперази- на, 50 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из метанола получают 2,75 г (52%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 246 - 248°С.

Пример 30. Дигидрохлорид 1-Гз- 4-(4-хлорбензил)пиперизин-1- -ил пропил}-3-(н-додецил)мочевины.

Поступают описанным в примере 25 образом, применяя 2,11 г (10 ммоль) н-додецилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)- -4-(4-хлорбензил)пиперазина, 100 мл хлористого метилена и 3,03 г (30 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из воды получают 3,21 г (58%) целевого соединения в виде бесцветных кр-исталлов. Т. пл. 215 - 222°С0

Пример 31. Дигидрохлорид (4-хлорб ензил) пиле раз ин-2- -ил пропил j-3-( 4-карбамилфенил )моче- вины.

Раствор 10,0 г ( 19,9 ммоль) моногидрата дигидрохлорида 1-{3- 4-(4- -хлорбензил)пиперазин-1 -шУ пропил 13

-3-(4-цианофенил)мочевины, I 20 мл ледяной уксусной кислоты и 80 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в течение 30 мин нагревают при 80°С. Смесь наливают на лед и подщелачивают водной гидроокисью калия. Продукт экстрагируют хлористым метиленом, сушат сульфатом натрия и осаждают соль эфирной хлористоводородной кислотой. Несколько раз перекристаллизовывают из этанола и получают 3,54 г (38%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 224 - 226°С.

Пример 32. Дигидрохлорид 1-|3-Ј4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил -3-(4-трет-бутилфенил) мочевины.

Раствор 4,22 г (20 ммоль) 3-иод- пропилизоцианата в 25 мл простого эфира добавляют в„раствор 2,98 г (20 ммоль) 4-трет-бутиланилина в 25 мл простого эфира. Полученный раствор в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником. После удаления растворителя прибавляют 4,18 (20 ммоль) 4-хлорбензилпиперазина в 50 мл этанола. Полученный раствор в течение 24 ч нагревают с обратным холодильником. К смеси прибавляют водный бикарбонат натрия и затем продукт экстрагируют хлористым метиленом, сушат сульфатом натрия и осавдают соль эфирной хлористоводородной кислотой. После неоднократной перекристаллизации этанолом получают 3,73 г (33%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 240 - 241°С.

Аналогично примерам 1-32 получают следующие соединения:

гидрохлорид 1- 3-Ј4-(4-хлорбен- зил)пиперазин-1-ил пропил -3-(4-кар боксифенил)мочевины, т. шт.,244- 246°С, выход 48% (l);

дигидрохлорид 1-((3-трифтор метил-4-хлорбензил)пиперазин-1 пропилj-3-н-гексилмочевины, т. пл. 216-219°С, выход 35% (ll);

моногидрат дигидрохлорида 1- з- 4-Ј3-(4-хлорфенил)пропил1пипера- Ъин-1-ил пропилу-3-(4-цианофенил)мо- чевины, т. пл. 219-221°С, выход 29% (III);

дигидрохлорид (4-хлорбензил)пиперазин-1-шт пропил 3-аллил- мочевины, т. пл. 232-234°С, выход 50% (IV);

4241514

дигидрохлорид 1 -|3-Г4-(4-хлорбен-.- зил)пиперазин-1 ил пропил -3-(3-эток- сикарбонилфенил)мочевины, т„ пл. 240- 5- 243°С, выход 34% (V);

дигидрохлорид 1-Гз- 4-(4-хлорбен- зил)пиперазин- -шЛпропилЯЗ-(3 ок- си-4-этокеикарбонилфенил)мочевины, т. пл. 245-247°С, выход 21% (VI); 10 моногидрат дигидрохлорида 1-|3- (4-цианобензил)пиперазин-1 -шГ)- пропил -3- (4-цианфенил) мочевины, т„ пл. 220-223°С, выход 26% (VII); дигидрохлорид 1-|3- Ч-(4-хлор- 15 бензил)пипера-зин-1-ил пропил -3- -(4-сульфмилфенил)мочевины, т. пл. 245-246°С, выход 31% (VIII);

дигидрохлорид 1- 3-Ј4-(4-циано- бензил)пиперазин-1-ил пропил}-3-(4- 20 -этоксикарбонилфенил) мочевины, т. пл. 241-245°С, выход. 46%-(IX);

дигидрохлорид 1-{3-Ј4-(4-меток- сибензил)пиперазин-1-ил пропил 3- -(4-этоксикарбонилфенил мочевины,- 25 т„ пл. 215-218°С, выход 43% (х);

моногидрат дигидрохлорида (4-метилтиобензил)пиперазин-1- -ил1пропил 1-3-(4-этоксикарбонилфе- нил/мочевины, т. пл 200-222 С, выход 39% (XI);

моногидрат гидрохлорида 1-|3- (4-метилбензил)пипераэин-1 пропилЯ-3-(4-этоксикарбонилфенил) 35 мочевины, т. пл, 226-229 С, выход 37% (XII);

моногидрат дигидрохлорида -Ј4-(3-трифторметилбензил)пипера- зин-1-ил пропил -3-(4-этоксикарбо- 40 нилфенил)мочевины, т. пл. 240-243°С, выход 22% (XIII);

моногидрат дигидрохлорида - 4-(4-этоксикарбонилбензил)пипе- разин-1 -ил пропил -3-(4-этоксикар- 4 бонилфенил ) мочевины, т. пл. 235- 237°С, выход 26% (XIV);

дигидрохлорид 1-{2- 4-(4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил)пропил-3-(4- -цианфенил)мочевины, т пл, 217- 50 219°С, выход 35% (XV);

гемигидрат дигидрохлорвда 1-Г4- (4-хлорбензил)пиперазин-1 бутилj-3-(4-этоксикарбонилфенил)мо- 55 чевины, т. пл. 227-228°С, выход 39% -(XVI);

моногидрат дигидрохлорида 1-|3- (4-хлорбензил)пиперазин-1 -ил пропил|-3-(4-метоксикарбонил)мочеви-

151

ны, т. пл. 205-208°С, выход 25% (XVII);

моногидрат дигидрохлорида 1-(4- (4-хлорбензил)пиперазин-1-игГ бу- тил|-3-(4-цианофенил)мочевины, т. пл. 203-212°С, выход 42% (XVIII);

моногидрат дигидрохлорида 1-{з- (4-хлорбензил)пиперазин-1-илД- пропил}-3-(4-оксифёнил)моч евины,

т. пл. 224-228°С, выход 40% (XIX);

дигидрохлорид (4-хлрр- бензил Шиперазин-1 -ил пропилЯ-3- -(4-изопропоксикарбонилфенил)моче вины, т. пл. 230-232°С, выход 31%

(XX);

моногидрат дигидрохлорида 1-{2- . (4-хлорбензил)пиперазин-1-ил - этил -3-(4-этоксикарбонил)мочевины, т. пло 218-219°С, выход 36% (XXl);

моногидрат дигидрохлорида 1;-Ј}- (4-хлорбензил)пиперазин-1 -илД- пропшт -3-(4-н-бутоксикарбонилфенил) мочевины, т„ пл. 205-207°С, выход 32% (XXII); .

гемигидрат дигидрохлорида 1-{з- (3-хлорбензил пиперазин-1-ил - пропил | -3-(4-этоксикарбонилфенил- мочевины, т„ пл, 230-232 С, выход 29% (XXIII).

Более высокая активность новых пиперазинилсрдержащих соединений по сравнению с приведенным известным соединением подтверждается результатами опыта по определению концен- трации, обеспечивающей 50%-ное торможение (КТ) выделения гистамина из лейкоцитов человека.

Результаты сведены в таблицу.

16

Продолжение таблицы

Новые соединения имеют ту же токсичность, что и известное соединение, Т0е0 100 мг/кг (орально, мышь). Результаты/таблицы свидетельствуют о более высокой противоаллергической активности данных соединений. Опыт по определению торможения выделения гистамина из лейкоцитов человека в пробирке.

К 1,0 мл суспензии лейкоцитов человека (2-Ю6 клеток) в буферной системе Трис-АСМ, добавляют 0,05 мл антигена (античеловеческого иммуно-

17154241518

глобулина Е) и 0,2 мл воды, содержа-удаляют из надосадочной жидкости пущей активное вещество в различныхтем осаждения 0,2 мл 8%-ной надхлор- концентрациях. Реакционную смесь кислоты. Выделение гистамина иэ- кубируют при 37°С в течение 60 мин,меряют флуорометрией и его процент- после чего центрифугируют и надоса-ное торможение вычисляют по следую- дочную жидкость собирают. Протеинщей формуле:

контрольная среда - СЈеда с активным веществом контрольная среда

При этом концентрацию активного ве-ределяют интерполяцией по диаграмме

щества, обеспечивающую 50%-ное тормо- процентного торможения и логаритма жение выделения гистамина (KTgo), on- концентрации активного вещества.