Способ получения производных аминокислоты или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1990 года по МПК C07D495/04 A61K31/198 A61K31/381 A61K31/435 A61P9/12 C07D471/04 

Изобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, в частности производных аминокислоты - лизина, содержащих в молекуле ядро тиенопиридина, обладающих гипотензивным и кардиозащитным действием.

Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих

ценными фармакологическими свойствами.

Способ осуществляют следующим

образом.

Пример 1. ( 1-(3)-эток- сикарбонил-3-фенилпропил)-Ь-лизил - -4,5,6,7-те трагидротиено 3,2-е пири- дин-4(8)карбоновой кислоты.

04

пил) -трет-бутилоксикарбонил-ли а) N-(1-этоксикарбонил-3-фенилпро)-L-Ng- зин.

В раствор 247,5 г этилового эфира 2-оксо-4- Ъенил-масляной кислоты и

74,2 г N -трет-бутилоксикарбонил-L- -лизина в 1800 мл 50%-ного этанола в течение 31/2 ч каплями прибавляют 37,7 г NaCNBH в 300 мл этанола. Раствор затем в течение 12 ч при комнатной температуре перемешивают. Этанол в вакууме упаривают и водную фазу доводят до рН 9 добавкой 1 н. натрового щелока. Затем трижды экстрагируют простым эфиром. С помощью 1 н. НС1 водную фазу доводят до рН 4 и трижды экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (далее уксусный эфир). Соединенные уксусно-эфирные экстракты высушивают над MgSO. и в вакууме сгущают. Получают 116 г светло-желтого масла (88% от теорет.).

б) трет-Бутиловый эфир (1(8)- -этоксикарбонил-3-фенилпропил)-Ъ-М - -трет-бутилоксикарбонил-лизил -4,5,6, 7-тетрагидротиено 3,2-е пиридин-4( S) - карбоновой кислоты.

В охлажденный до О С раствор 4,3 г

N-( 1-этоксикарбонил-З-фенилпропил)- .,„ -L-N -бутилоксикарбонил-лизина, 3,3 г трет-бутилового эфира 4,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-е пиридин-4-карбоно- вой кислоты, 2,1 г 1-оксибензотриазо- ла и 2 мл триэтиламина в 40 мл тето

рагидрофурана добавляют 3,5 г дицик35

логексилкарбодиимида и в течение часа при О С и в течение 12 ч при комнатной температуре перемешивают. После фильтрации раствор сгущают в вакууме, остаток поглощают в уксусном эфире, последовательно промывают . НС1 раствором КНС03 и водой высушивают над MgSOq. и сгущают. Масло подвергают хроматографии на сили- кагеле (растворитель - уксусный эфир/н-гексан 1:1). Фракции со значением RI 0,5-0,65 подвергают очистке путем жидкостной хроматографии с ис4,6 г гидрохлорида метилового эфира 4,5.6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридин -4-карбоновой кислоты, 3,06 г 1-окси- бензотриазола и 5,6 мл триэтиламина в 75 мл диметилформамида/тетрагидро- фурана (1:1) прибавляют 4,5 г дицик- логексилкарбодиимида и в течение часа при 0°С и в течение 12 ч при комнатной температуре перемешивают. После фильтрации раствор в вакууме сгущают, остаток поглощают в уксусном эфире, последовательно промывают 10 н. НС1, раствором КНСОЭ и водой, сушат над MgSO и сгущают. Масло подвергают хроматографии на силикагеле (растворитель - уксусный эфир/н-гексан (1:1). Фракции со значением R/ 0,4 подвергают очистке путем тонкослойной хроматографии с использованием смеси уксусного эфира л н-гекса- на (1:1). Фракции со значением Rr 0,38 содержат 2,3 г метилового эфипользованием смеси уксусного эфира и

н-гексана (1:1). Фракции со значени- 0ра (1 (5)-этоксикарбонил-3-фенилем R, 0,56 содержат 1,8 г трет-бу-пропил)-Ь-Н -трет-бутилоксикарбонилтилового эфира ( 1(8)-этоксикар--лизил |-4,5,6,7-тетрагидротиеноJJ3,2бонил-3-фенилпропил)-Ь-НЕ трет-бутил--cjпиридин-4(S)карбоновой кислоты. оксикарбонил-лизил 4,5,6,7-тетрагид- б) ( 1(8)-карбокси-3-фенилпроротиено{З,2-е пиридин-4(S)карбоновой 55пил)-Ь-лизил |-4,5,6,7-тетрагидротиекислоты.,2-е пиридин-4(8)карбоновой кисв) ( 1(8)-этоксикарбонил-3-лоты. -фенилпропил)-1.1-лизил -4,5-6,7-тет- 2,3 г полученного согласно а)

10

41884

рагидротиено 3,2-е пиридин-4(S)карбоновой кислоты.

1,8 г полученного согласно б) соединения в 200 мл 1 н. НС1 в ледяной уксусной кислоте в течение 30 мин при комнатной температуре перемешивают. Ледяную уксусную кислоту в вакууме отгоняют, остаток обрабатывают изопропанолом/простым эфиром и кристаллический осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 1,1 г (80% от теорет.)

дигидрохлорида вышеуказанного целевого соединения. Т. пл. 162 С (разложение) .

Пример 2. ( 1(Я)-карбок- си-3-фенилпропил)-Ь-лизил -4,5,6,7- -тетрагидротиено 3,2-е пиридин-4(S)- карбоновой кислоты.

а) Метиловый эфир ( 1(8)-эток- сикарбонил-3-фенилпропил)-L-N -трет- бутилоксикарбонил-лизил -7 ,5.6,7-тетрагидротиено 3,2-cJ пиридин-4 (S ) карбоновой кислоты.

В охлажденный до 0°С раствор 8}7 г №-( 1-этоксикарбонил-З-фенилпропил)- -L-N -трет-бутилоксикарбонил-лиэина,

„

5

4,6 г гидрохлорида метилового эфира 4,5.6,7-тетрагидротиено 3,2-с пиридин- -4-карбоновой кислоты, 3,06 г 1-окси- бензотриазола и 5,6 мл триэтиламина в 75 мл диметилформамида/тетрагидро- фурана (1:1) прибавляют 4,5 г дицик- логексилкарбодиимида и в течение часа при 0°С и в течение 12 ч при комнатной температуре перемешивают. После фильтрации раствор в вакууме сгущают, остаток поглощают в уксусном эфире, последовательно промывают 10 н. НС1, раствором КНСОЭ и водой, сушат над MgSO и сгущают. Масло подвергают хроматографии на силикагеле (растворитель - уксусный эфир/н-гексан (1:1). Фракции со значением R/ 0,4 подвергают очистке путем тонкослойной хроматографии с использованием смеси уксусного эфира л н-гекса- на (1:1). Фракции со значением Rr 0,38 содержат 2,3 г метилового эфи0

0ра (1 (5)-этоксикарбонил-3-фенил51

СОР/ШНРННЯ и 12 ми 1 н. натрового щелока в 20 мл ацетонитрила в течение 12 ч при комнатной температуре перемешивают „ Ацетонитрил в вакууме отгоняют, водный остаток экстрагируют уксусным эфиром, с помощью 1 н. НС1 нейтрализуют и осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Полученные кристаллы и 20 мл 1 н. НС1 в ле- дяной уксусной кислоте в течение 30 мин при комнатной температуре перемешивают. Ледяную уксусную кислоту в вакууме отгоняют, остаток осаждают изопропанолом/простым эфиром, отсасывают и высушивают.

Получают 1,46 г (71% от теорет.) вышеуказанного продукта в виде бесцветного аморфного порошка.

Т. пл. 175-178°С (разложение).

Пример 3. (1(5)-этокси- карбонил-3-фенилпропил)-Ь-лизил }-4,5- 6,7-тетрагидротиено 2,3-cJ пиридин- -7(З)карбоновой кислоты.

Описанным в примере 1 способом

из 8,6 г N-( 1-этоксикарбонил-З-фе- нилпропил)-Т.,-М -трет-бутилоксикарбо- нил-лизина и 6,6 г трет-бутилового эфира 4,5.6,7-тетрагидротиено 2,3- -с пиридин-7-карбоновой кислоты полу- чают 2,3 г вышеуказанного соединения в качестве дигидрохлорида с т.пл. 186-188°С.

Пример 4. ( 1(8)-карбок- си-3-фенилпропил)-Ь-лизил -4,5,6,7- -тетрагидротиено 2,3-е пиридин-7(8) карбоновой кислоты.

Описанным в примере 2 способом из 4,4 г Н-(1-этоксикарбонил-3-Фенил- пропил)-1,-Ме-трет-бутилоксикарбонил- -лизина и 2,3 г гидрохлорида метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидротиено- 2, пиридин-7-карбоновой кислоты получают 0,9 г вышеуказанного соединения в качестве дигидрохлорида.

Т. пло 175°С (разложение).

Пример 5. ( 1(8)-карбок- си-3-фенштропил)-Г,-лизил -4,5,6,7- -тетрагидротиено . .З-cj пиридин-5(8)- карбоновой кислоты.

Описанным в примере 2 способом из 11,2 г N-(1-этоксикарбонил-З-Фенил- пропил)-Ь-Н -трет-бутилоксикарбонил- -лизина и 6,0 г гидрохлорида метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3-е пиридин-5 карбоновой кислоты получают 1,5 г вышеуказанного соединения в качестве дигидрохлорида. Т пл. 170°С (разложение).

1886

Пример 6. ( 1(8)-карбок си-3-фенилпропил)-1/-лизшГ|-4 ,5,6,7- -тетрагидротиено 3,2-е пиридин-6(S)- карбоновой кислоты.

- Описанным в примере 2 способом из 5,5 г N-(1-этоксикарбонил-З-фенил пропил) -трет-бутилоксикарбонил- -лизина и 3 г гидрохлорида метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидротиено 3,2 -cj-пиридин-6 карбоновой кислоты получают 0,8 г вышеуказанного соединения в качестве дигидрохлорида.

Т. пл. 170 С (разложение).

Пример 7. (1(8)-эток- сикарбонил-3-Фенилпропил)-Ь-лизил - -4,5,6,7-тетрагидротиено 2,3-е пиридин-5 (8) карбоновой кислоты.

Описанным в примере 1 способом из 8,6 г N-( 1-этоксикарбонил-З-фе- нилпропил)-Ь-Н -трет-бутилоксикарбо- нил-лизина и 6,6 г трет-бутилового эфира 4,5,6,7-тетрагидротиено 7., З-cj - пиридин-5 карбоновой кислоты получают 2,0 г вышеуказанного соединения в качестве дигидрохлорида.

Т. пл. 106-109°С.

Пример 8. ( 1(8)-карбок- си-3-фенилпропил)-Ь-лизил -4,5,6,7- -тетрагидротиено L3,2-с1 пиридин-6(8) карбоновой кислоты.

Полученный согласно примеру 1 а) N-( 1(Я,8)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пшО-L-N - трет-бутилоксикарбонил-ли- зин поглощают в уксусном эфире и добавляют безводный простой диэтиловый эфир. Выделившиеся в течение ночи кристаллы отфильтровывают и высушивают. Получают приблизительно 60% от теоретического N-(1(З)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропил)-2(S)-N -трет-бу- тилоксикарбонил-лизина в виде бесцветных кристаллов.

4,4 г этого соединения описанным в примере 2 способом подвергают взаимодействию с 2,2 г гидрохлорида метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-cJ пиридин-6(S)карбоновой кислоты. Очистку проводят не по примеру 2, а на силикагеле с помощью уксусного эфира/н-гексана (1:1). Получают 5,2 г (84% от теорет.) метилового эфира (1(З)-этоксикарбонил-З-фе- нилпропил)-Ь-лизил -4,5,6, 7-тетрагид- ротиено 3,2-е пиридин-6(8) карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, которое далее обрабатывают согласно примеру 2 б) с получением 3,0 г

(75% от теорет.) вышеуказанного целевого соединения.

Т. пл. 170°С (разложение).

Пример 9. ( 1(8)-карбок- си-3 феншшропил)-1,-лизил -4 ,5.6,7- тетрагидротиено 3,2-еJпиридин-6(R)- карбоновой кислоты.

Описанным в примере 8 способом Из 2,2 г ( 1(8)-этоксикарбонил- -З-фенилпропил)- -трет-бутилокси- Карбонил-лизина и 1,1 г гидрохлорида метилового эфира 4,5,6,7-тетра- гидротиено з,2-е пиридин-6(R) карбо- яовой кислоты получают 1,4 г выше- указанного соединения в качестве бес

(цветных кристаллов.

Биологические испытания.

Снижающая кровяное давление активность соединения в первую очередь обусловлена способностью к торможению а5 тивности энзима превращения ангио- тензина I и, таким образом, к блокаде образования вазоконстриктора ангио- тензина II из ангиотензина I. В про- .бирке определяют значение т.е. концентрацию исследуемого соединения, при которой активность энзима превращения ангиотензина I тормозится на 50%/

Результаты опыта приведены в таблице „

концентрации, чем известные, что свидетельствует о более высокой активности новых соединений по сравнению с известным.

Формула изобретения

Способ получения производных аминокислоты общей формулы

О

{о сн-гсн -сн-ин- сн- с- лсоон

COOR, (CH Sv Ш1г

где R, - водород или этил, А - группа формулы

ИЛИ

или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

О CH2CH2-CH-NH- СН- С- ОН

COORt (СН2Х

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных аминокислот общей ф-лы C₆H₅-CH₂-CH₂-CHK-NHCHX-C(O)-Y, где K - C(O)OR₁

X - (CH₂)₄-NH₂

Y - N-A-C(O)OH, где R₁-H или C₂H₅

A - группа: @ или их кислотно-аддитивных солей, обладающих гипотензивным и кардиозащитным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения YH, с соответствующей аминокислотой, причем в группе Y карбоксил защищен C₁-C₄-алкилом, в присутствии конденсирующего агента с последующим снятием защитных групп омылением. Выделяют целевой продукт либо в свободном виде, либо в виде нужной соли. Для новых соединений достижение 50%-ного торможения активности энзима превращения ангиотензина достигается при меньшей концентрации вещества, чем в известном случае, т.е. (1,4^.10^-8-7,6^.10^-8)-(2,9^.10^-9-3,5^.10^-9) против 7^.10^-6 для эналаприла. 1 табл.

NH-R-i

где R имеет указанное значение; R - защитная группа-трет-бутилоксикарбонил,

подвергают взаимодействию с соединением формулы

45

HN;-ЈOOR, -ф