Способ получения замещенных 3-аминосиднониминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1984 года по МПК C07D271/04 

Изобретение относится к способу получения фармакологически действу щих замещенных 3-аминосиднониминов общей формулы Щ,н и их фармакологически приемлемых ки лотно-аддитивных солей, где R О /-у R -o4-N(пъV-i-TTводород или - с - Й4 RJ - метил,или этил; R - фенил, незс1ме1ценный или з мещенный низшим алкилом, низшим алкокси, галоидом или нитрорруппой) С -С алкил, С -С -алкокси, STO сикарбонил, циклогексил, адамантил, пинанкл меток симетил. Известно, что при действии на ot-lN -метил-М-нитрозоамино /нитрилы азотной кислоты или хлористого водо рода в эфире получаются соли сиднониминов Cl. Целью изобретения является получение новых производных сиднонимина обладакооих ценными фармакологически ми свойствами. Поставленная цель достигается те что согласно способу получения заме 111енных 3-с1ьшно-сиднониминов общей формулы 11). или их Фармакологическ приемлемых кислотно-аддитивных соле соединение общей формулы (JN 0 где R имеет указанные значения, подвергают циклизации в среде растворителя при О - 40°С в присутствии кислоты с последующим выделением це левого продукта общей формулы R.-H---1 j© (1« На в свободном виде или в виде соли или взаимодействием соединения формулы (1«) или его соли с ацилиру зщи агентом общей формулы о ИЛИ общей формулы R -CO-0-CO- R в которой R имеет указанные значе|ния, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Циклизацию соединений формулы (II) в соединении формулы tla) осуществляют в пригодном органическом или неорганическом растворителе, например воде, алканоле с 1-4 атомами углерода, в алкиловом эфире карбоновой кислоты, например этиловом эфире уксусной кислоты или в смеси таких растворителей, как например, вода метанол или предпочтительно метанол этилового эфира уксусной кислоты с прибавлением циклизующего средства обычно при О - 40°С, предпочтительно при 0-20°С. В качестве циклизирующих средств пригодны такие средства, которые в водном растворителе доводят значение рН ниже 3, например минеральные кислоты, такие как серная, азотная или фосфорная кислоты, предпочтительно хлористый водород, однако и сильные органические кислоты. Например трифторуксусная кислота. При циклизации получают соответствующую кислотно-аддитивную соль соединения формулы (1а|, Соединения формулы (1а) представляют согласно изобретению соединения в том случае, если R2 означает водород. Ацилирование соединений формулы (la ) для .введения остатка Rj COft можно осуществить известным образом пригодными ацилирующими средствами формулы (111 « IХ-С-Б4 где X - например галоген, в частное О,-0-C-B4./i ти хлор,-0-С-В4Эрилокси, в частности толилокси, динитрофенилокси или нитрофенилокси. Ацилирование проводят в пригодном растворителе, например воде, или полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин, смеси растворителей, например воды и хлористого метилена, или в избытке ацилирующего средства, целесообразно при перемешивании при температурах от до температуры кипения растворителя или ацилирующего средства, предпочтительно при . При ацелировании целесообразным является присутствие связывающего кислоту средства, как например пиридина, гидрогенкарбоната натрия или ацетат натрия. Замещенные 3-амино-сиднонимины общей формулы (1 ) образуют с неорганическими или органическими кислотами кислотно-аддитивные соли. Для образования таких кислотно-аддитивных солей пригодны неорганические и органические кислоты. Пригодными кислотами являются, например, хлористый водород, бромистый водород, нафталип дисульфоновые кислоты, в частности нафталиндисульфоновая кислота (1,5) фосфорная, азотная, серная, щавь-лавая, молочная, вийная, уксусная, салициловая, бензойная, муравьиная, 1пропионовая, пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная, пимёлиновая, фумаровая, малеиновая, яблочная, сульфаминовая, фенилпропионовая глюконовая, аскорбиновая, изоникотиновая, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, лимонная или адипиновая кислоты. Предпочитаются фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые можно получить обычным образом путем соединения компонентов целесообразным образом в пригодном растворителе или разбавителе. При синтезе соединений формулы (la) полу чают кислотно-аддитивные соли. Из кислотно-аддитивных солей можно получить свободные соединения общей формулы (1) или 11 а), желательно из вестным образом, т.е. путем растворения или суспендирования в воде и поведения до щелочного состояния, например раствором едкого натра, с последующим выделением. Необходимые исходные соединения общей формулы (11) можно получить, известным образом согласно синтезу Штрекера аминонитрилов из соединени общей формулы R,-NHj путем реакции взаимодействия с - формальдегидом и цианистоводородной кислотой или цианидом натрия в пригодном растворителе, например воде, причем сперва получают соединение о щей формулы R -NH-CHj-CN , (V) которое путем нитрозирования переводят в соединении формулы (11). Нитрозивание проводят известным образом в пригодном растворителе, предпочтих-ельно в воде,при О - 1 .Азотистую кислоту получают при этом обычно из нитрита щелочного металла и соляной кислоты. Целесообразно довести водный раствор соединения формулы(У путем соляной кислоты до значения рН 1-3 и прибавить по каплям нитрит щелочного металла в виде водного раствора к перемешанному иохлажден ному раствору соединения. Раствор полученного соединения формулы (11 можно непосредственно подвергнуть реакции циклизации. Однако обычно нитрозосоединение форму лы (11) сперва растворяют в пригодном органическом растворителе и в нем осуществляют в соответствующем случае путем прибавления дополнител ного растворителя циклизацию в соединения формулы ( 1I. Соединения формулы (1У) являются отчасти известными или их можно получить согласно следующим реакциям взаимодействия fJ -CO-NHj R CO-NMj t Maoce (XlM (vm) (wi При этом соединения формулы У сперва подвергают реакции взаимодейтвия известным образом с цианатом калия (У1) в соединения формулы (УП), которые также известным образом переводят путем окисления с гипохлоритом натрия по реакции Гоффманна в соединения формулы (1У). При указанном значении Р соединения формулы(У) следует обозначать как амины, соединение формулы-(уП; как мочевины и соединения формулы (1У) как гидразины. Соединения общей формулы (1) и их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают ценными факмакологическими свойствами. Они оказывают ярко выраженное действие на систему кровообращения и сердце. По сравнению с находящимся в торговле по структуре подобным соединением мольсидомин они действуют в невысокой дозировке на долгое время. Они понижают, например, кровяное давление и давление в легочной артерии и пресистолическое давление в левом желудке и таким образом способствуют облегчению работы сердца в смысле противоангинозного действия, не вызывая при этом рефлекторной тахикардии. Соединения формулы ( 1 ) и их фармакологически приемлемые кислотноаддитивные соли можно применять у человека в качестве лекарства в чистом виде или в смесях друг с другом или в виде фармацевтических препаратов, которые допускают кишечное или парентеральное применение и которые вместе с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и добавками в качестве действующего начала содержат действенную дозу минимум одного соединения формулы (1) или его кислотно-адцитивной соли. Препараты можно дать человеку орально, например в виде пилюль, таблеток, лаковых таблеток, драже, кап- . сул из мягкого и твердого желатина, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Препараты можно дать человеку и ректально, например в виде суппозиториев, или парентально, например в виде мазей или настоек. Для получения препаратов исполь-ч зуют фармацевтически инертные неорганические или органические основы. Для изготовления пилюль, таблеток, драже и капсул из твердого желатина используют, например, лактозу, ку курузный крахмал или их производные тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Основс1ми для мягких . желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, по лутвердые и жидкие многоатсялные спир ты, естественные или отвержденные масла и т.д В качестве основ для изготовления растворов и сиропов можно использовать воду, сахарозу, |Инертный сахар, глюкозу, миогоатомные спирты и т.д. В качестве основ для изготовления инъекций можно использовать, например, воду, спирты, глицерин, многоатомные спирты и рас тительные масла и т.д. Вместе с действукнцими веществами и основами фармацевтические препара ты могут содержать и добавки, как, например, наполнители, средства на&ухания, связующие, смазывающие, смачивающие вещества, стабилизаторы эмульгатор :. Консерванты, подслащивгиощие вещества, красители, вкусовые или ароматязирукхцие вещества, загустители, разбавители, буферы и, кроме того, растворители или агенты растворения или вещества для достиже ния продленного действия, а также соли для изменения осмотического дав ления, вещества для покрытия или антиокислители. Они могут содержать и два или несколько соединений формулы (l 1 или ихфармакологически при емлемых кислотнр- гцщитивных солей и ещё другие терапевтически эффективные вещества. Такими другими терапевтически эффективными веществами являются, например, вещества, вызывакхцие блокаду бета-рецепторов, как например, пропаиолол,пиндолол,метопропол,вазодиляФорЫг как, например карбохромен, успокоительные средства, как, например, производные карбитуровой кислоты, 1,4-бензодиазепины и мепробромат мочегонные средства, как например, хлортиазид, вещества, тонизирующие сердце, как, например, препараты на основе наперстянки, вещества, понижающие кровяное давление, как, напри мер, гидралазин, дигидролазин, празосин, клодинин, алкалоиды раувольФии, вещества, понижающие уровень жиров в крови, как, например, . безафибрат, фенофибрат, средства для профилактики тромбоза, как, например фенпрокоумон. Соединения формулы ( 1), их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и фармацевтические npe параты, которые в качестве действующих факторов содержат соединения формулы (1I или их фармакологически приемлемые кислотно аддитивные соли, можно применить у человека для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы или борьбы с ними, например в качестве антигепертензивных лекарств для различных видов повышенного кровяного давления, для профилактики грудной жабы или борьбы с ней и т.д. Дозировка может колебаться в широких пределах и в каждом случае должна быть приспособлена к условиям пациента Обычно, если давать лекарство орально, пригодно применять суточную дозу приблизительно 0,5 - 100 мг, предпочтительно 1-L 20 мг, для каждого человека. И у других видов применения суточная доза из-за хорошей всасываемости действую1щих -веществ колеблется в аналогичных количественных пределах, т.е она обычно составляет около 0,5-100 мг на человека. Суточную дозу обычно подразделяют на несколько, например на 2 или А частичных дозы. Для доказательства противоангинозного действия предлагаемого соединения проводят испытания на поместных собаках пород обоих полов, находящихся под пентобарбиталовым наркозом (30-50 мг/кг внутривенно) или под уретанхлоралозным наркозом (3 мг/кг смеси уретанхлоралозы внутривенно 20 мг/кг хлоралозы и 250 мг/кг уретана). Искусственное дыхание животных осуществляют в ды- ; хательном аппарате Bird-Mark-7Respirator. Содержание углекислоты максимального выхода (измеряемого при помсяци прибора для записи поглощения инфракрасных лучей) составляло 4,5-5 об.%. Во время всего испытания животные с пентабарбиталовым наркозом получают длительную инфузию пентабарбитала внутривенно (4 мг/кг, 6 мл/ч), чтобы достичь постоянной глубины наркоза, животные при уретанхлоралозном наркозе не получают длительной инфузии. Инфузию вливают в головную вену. После того, как испытуемые животные приготовлены, ждут еще приблизительно один час, чтобы все гемодинамические параметры установились (steady state) . После этого начинают испытания.Для определения среднего периферического давления крови (BD) измеряют периферически систолическое и диастолическое давление крови в бедренной артерии посредством прибора для измерения давления Statham. Вставленный через сонную артерию в левый желудочек сердца катетер Miller-Tip-Katheter показывает пресистолическое давление в левом желудочке (LVEDP) и частоту сердечных сокращений (HF). Другим катетером, вставленным в яремную вену, измеряет

среднее давление крови (РАР) в легочной артерии.

Полученные результаты указаны в таблице.

Способ получения замещенных 3-аминосиднониминоа общей формулы - R2 где R Ra-O-C-N или о R2 - водород или -С R, - метил или этил; Н - фенил, незамещенный или замещенный низшим ёшкилом, низшим алкокси, галоидом или нитрогруппой алкил, - алкокси, этоксикарбонил, циклогексил, адамантил, пинанил, метоксиметил, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных.солей, о т л ичающийся тем, что соединение общей формулы Bj- -CH2-eN где Н имеет указанные значения, подвергают циклизации в среде растворителя при О - в присутствии кислоты с последующим выделе-г нием целевого продукта общей формулы :кн в свободном виде или в виде соли или взаимодействием этого соединения или его соли с ацилирующим агентом общей формулы СО vj С1-С-Кц ;о или общей формулы R -CO-0-CO-R , в которой Н имеет указанные значения,; с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Примечание, вв.- внутривенно; А - 3- N-мeтил-N-(тeтpaгидpo-3тиeнил-5,S -диоксид)-амиио -сиднонимингидрохлорид;В - 3-(4-этоксикарбонилпиперазии 1-ил)-сидноимин-гидрохлорид С - 3- -метил- -(тетрагидро-3-тиенил- -диоксид)-амино- -(4-нитробензол)-сидноимин; D - 3 -(N-метил-V-(тетрагидро-3тиенил- 5,5 -диоксид) -г№1ино -М -циклогексилкарбонилсидноимингидрохлоридгЕ - 3-(4-этоксикарбоиилпиперазин1-ил)-М -циклогексилкарбоноилсидиоимии;F - 3-(4-этоксикарбоиилпиперазин1-ил)-N -ацетилсидномин; , G - 3-,{4-этоксикарбонилпиперазии1-ил) (этоксикарбонилкарбонил) - -. сидноимии; Н - 3 - Ы-метил-(|&-(тетрагидро-3тиенил- S,S -диоксид) -амино - М -меток сиацетилсидноимин; MOL - мольсидомин (стандартное вещество); ISDN - изосорбиддинитрат (стандартное вещество); LVEDP - пресистолическое давлени в левом желудочиом сердце;РАР - среднее давление в легочно артерии; BD - среднее периферическое давление крови; HF - частота сердечных сокращений (сердцебиений в минуту); - летальная доза, внутривенно введенная мышам, мг/кг-. Пример. 3- М-Метил-Н-(тетрагидро-3-тиенил-5,3 -диоксид)-е1мино сиднонимигидрохлорид. 20,5 г 1-метил-1(тетрагидро-3тиёнил- 5,5 -диоксид) -гидроазингидрохлорида растворяют в 120 мл воды. К этому раствору прибавляют по каплям при раствор 4,9 г цианида натрия в 10 мл воды и затем также при 8,3 мл 40%-ного раствора формалина. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и дополнительно перемешивают 15 ч затем охлаждают до 0-5°С и посредством приблизительно 8 мл концентрированной соляной кислоты доводят до значения рН 1-2, 6,9 г нитрита натрия растворяют в 15 мл воды и прибавляют при , причем выделяется масло. Это масло встряхивают с 100 мл этилового эфира уксусной кислоты, органическую фазу высушивают сульфатом натрия. После прибавления 100 мл метанола вводят при в течение 2-3 ч всего прнблизительно 70-80 г хлористого водорода, охлаждают до 0°С и дополнительно пе ремешивают 2 ч, отсасьшают и перекристаллизовывают из смеси изопропа нола - воды. Т.пл. 117-179°С, выход 8,3 г (35% от теор). Циклизация про такает подобно, если вместо хлористого водорода применяют серную, азо ную, фосфорную или трифгоруксусную кислоты и/или циклизацию проводят при о и 40°С и/или метанол заменяют соответствующим количеством этилаце тата, этанолом, и-пропанолом, н-про панолом, и-бутанолом или н-бутаноло П р и м е р 2. 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-сиднонимингидрохлорид. 21 г 1-этоксикарбонил-4-аминопиперазингидрохлорида растворяют в 120 мл воды. Затем прибавляют по ка лям при 0-5С раствор 4,9 г цианида натрия в 10 мл воды и затем также при 8,3 мл 40%-ного раствора формалина. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и дополнитель но перемешивают 15 ч, охлаждают до 6-5 и путем приблизительно 8 мл концентрированной соляной кислоты значение рН доводят до 1-2, 6,9 г нитрита натрия растворяют в 15 мл воды и прибавляют по каплям при 0-5°С, причем выделяется масло. Это масло встряхивают с 100 мл этилацетата, органическую фазу высушивают сульфатом натрия. После прибавления 100 мл метанола отводят при в течение 2-3 ч всего .70-80°г хлористого водорода. Охлаждают до 0°С и дополнительно перемешивают в тече ние 2 ч, отсасыйают и перекристалли зовывают из изопропанола Т.пл. 170 171°С; выход 12,6 г (45% от теор.) Циклизация протекает аналогично/ если вместо хлористого водорода при меняют серную, азотную, фосфорную и трифторуксусную кислоты и/или если циклизацию проводят при О и 40°С и/или метанол замещают соответствую щим количеством этилацетата, этанолом, и-пропанолом, н-пропанолом, и-бутанолом или н-бутанолом. Примерз. 3- N-метил-N(тетрагидро-3-тиенил-5,5 -диоксид) аминоЗ-М -этоксикарбонилсиднонимин. 5,4 г 3- N-метил-N-(тетрагидро3-тиенил- 5,5 -диоксид)-аминоJ-виднонимингидрохлорида и 4,2 г гидрогенкарбоната натрия растворяют в 50 мл воды и соединяют с раствором 3,25 г этилового эфира хлормуравьиной кисло ты в 50 мл хлористого метилена. Посл перемешивания в течение 24 ч при г комнатной температуре отсасывают, фазу хлористого метилена соединяют, остаток соединяют с отсосанным твердым веществом и перекристаллизовывают из 30 мл метанола. Т.пл. 139142°С, выход 2,3 г (38% от теор.).. Аналогично этому примеру можно синтезировать следующие соединения, причем после точки плавления указано в каком растворителе и при какой температуре реакции осуществляется ацилирование: 3-fN-метил-N-(тетрагидро-3-тиенил5,5 -диоксид) -аминоЗ- N-бензоилсиднонимин, Т.пл. 152-153с, в воде или хлористом метилене при 10°С, выход 3.7г (54% от теор.); 3 -IN-метил- N -(тетрагидро-3-тионил- 5,5 -диоксид) -амино - -(4-нитробензоил)-сиднонимин, т.пл.221-223° С (разл.), в воде или хлористом метилене при , выход 3,5 г (46% от теор.); -метил-N-(тетрагидро-3-тиенил5,5,Гдиоксид) -aминo -N-циклoгeкcилкapбонилсиднонимингидрохлорид, т.пл. 150С (разл.), в воде при , выход 4,3 г (63% от теор.); З-CN -метил-М-(тетрагидро-3-тиенил5,3 -диоксид) -aминo -N - (4-метилбензоил)-сиднонимин, Т.пл. 146-149°с, в воде или хлористом метилене при , выход 3,5 г (50% от теор) 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1;ил)-N -этоксикарбонилсиднонимин. Т.пл. 170-172С, в воде при 20°С, выход 3,6 г (58% 01 теор); 3- (4-эт6ксикарбонилпиперазин-1ил)-N -циклогексилкарбонилсиднонимин, Т.пл. 136-137С, в воде при 0°С, выход 4,3 г (61% от теор); 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил) - -бензоилсиднонимин,т.пл. 159ГбО с, в воде или хлористом метилене при 25С, выход 4,5 г (66% от теор) ; 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил)(этоксикарбонилкарбонил)сиднонимин, Т.пл. 123-124°С, в воде или хлористом метилене при 0°С, выход 2,0 г (30% от теор); 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил) (4-хлорбензоилсиднонимин, Т.пл. 203-207°С (с разл.), в воде или хлористом метилене при 20°С, выход 4,8 г (63% от теор.); 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил)-N -пивалиолсиднонимин, т.пл. 151152 С, в воде при 10с, выход 3,4 г (53% от теор.); 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил) -тН°- (1-адамантилкарбонил) -сиднонимин, т.пл. 21-216°С, в воде или хлористом метилене при 20°С, выход 3.8г (47% от теор); 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1ил)(3-Г-3-пинанилкарбонил)-сиднонимин,т.пл.145-146°С, в воде или хлористом метилене при , выход 3,7 г (47% от теор); -метил-N-(тетрагидро-3-тиенил-5,5 -диоксид) -аминоЗ-М - (4-метоксибензоил)-сиднонимин, т.пл. 140143°С, в диметилформамиде при , выход 4,7 (64% от теор);

-этил-N-(тетрагидро-3-тиенил5,5 -диоксид)-амино -N -метоксикарбонилсиднонимин, т.пл. 140-153°, в воде при , выход 2,5 г (40% от е теор.

-метил-N-(тетрагидро-3-тиенил5,5 -диоксид) -амино - (4-хлор6ензои сиднонимин, т.пл. 141-143°С, в воде или хлористом метилене при 20с, выход 4,4 г (61% от теор);

-метил-N-,(тетрагидро-3-тиенил-5,5 -диоксид) -аминоЗ-М -пивалоилсидионимин, т.пл. 160-162 с, в. воде при , выход 3,7 г (58% от теор.)

3 М-метилМ-(тетрагидро-3-тиеиил5,5 -диоксид)-амино - М -этоксикарбо-, |Нилкарбонилсидноиимин, т.пл. 147150с, в воде или хлористом метилене при , выход 2,6 г (37% от теор.);

3-(4-этoкcикapбoнилпипepaзин-lил ) -N -метоксикарбонилсиднонимин, т.пл. 181-183 С, в воде при , выход 2,6 г (44% от теор.);

3-(4-этоксикарбоиилпипераэин-1ил)-N -(4-метилбеизоил)-сидноиимин, т.пл. 165-166 С, в воде или хлористом метилене при 20°С, выход 5,0 г (70% от теор.);

3-(4-этoкcикapбoнилпипepaзин- ил) (4-нитробенэоит сиднонимин, т.пл. 210-212 0, в воде или хлористом метилене при , выход 4,3 г (55% от теор.);

I П р и м е р 4. 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил) -К -ацетилсиднонимин.

5,6 г 3-(4-этоксикарбоиилпипера-. ЗИН-1-ИЛ)-сиднонимингидрохлорида перемешивают в смеси из 20 мл ацетангидрида и 20 мл абсолютиого пиридина 14 ч при комнатной температуре. Осадок отсасывают и дополнительно промывают хлористым метиленом, т.пл. 164-165 С, выход 3,5 г (62% от теор.

Аналогично зтаыу примеру можно синтезировать следующие соединения, причем после точки плавления указано, каким ацилирующим средстве и при какой температуре реакции осуществляют ацилирование:

3- -метил-N-(тетрагидро-З-тиеНИЛ- 5,5 -диоксид) -eu HHo3-N -MeTOKCHацетилсиднонимин, т.пл. 151-153С, в метоксиацетангидриде) пиридине при 20°С, выход 3,6 г (60% от теор.)

3- N-этил-М-(тетрагидро-3-тиенил5,5 -диоксид) -амин -N -ацетилсидионимин, т.пл. 162-Г64°С, в ацетангидридё при 5°С, выход 2,8 (49% от теор);

3-(4-метоксикарбонилпиперазин-1ил)-N -ацетилсиднонимин, т.пл. 188191°С, в ацетангидриде при , выход 3,8 г (63% от теор.);

3-(4-метоксикарбонилпиперазии-1ил)-М -метоксиацетилсиднонимин,

1

л. 148-151°С, в метоксиацетангиде) пиридине при 40°С, выход 9 г (48% от теор.);

Элшлентный анализ соединений; По примеру 1

Вычислено,%: С 31,4; Н 4,8; 20,9; О 17,9; С1 13,2; (rf 11,9.

Найдено,%: С ЗЬ2; Н 4,6;|Ч 20,5; 17,3; С1 13,5;S 12,2.

По примеру 2

Вычислено,%: С 38,9; Н 5,8; 25,2; О 17,3; С1 12,8.

Найдено,%: С 38,7; И 5,9; N 24,9; 17,3; С1 13,3.

По примеруЗ

вычислено,%; С 39,5; Н 5,2; 18,4; О 26,3; 9 10,5.

Найдено,%: С 39,3; Н 5,3; Н 18,2; 26,5; 5 10,4.

По примеру 4

Вычислено,%; С 46,6; Н 6,0; 24,7; О 22,6.

Найдено,%: С 46,8; Н 6,3;N 24,4; 22,1.

Со единения С

ВЕПислеио,%: С 44,1; Н 3,9; 18,4; О 25,2; S 8,4.

Найдено,%: С 44,3; Н 3,8;N 18,2; 25,3; 5 8,5.

Соединения D

Вычислено,%: чС 44,4; Н 6,1; 14.8; О 16,9;3 8,8; С1 9,4.

Найдено, %; С 44,3; Н 6,0;N14,6; 17,1;3 8,5; С1 9.6.

Соединения В

Вычислено, %: С 54,6; Н 7,1; N ,0; О 18,3.

Найдено/%; С 54,8; Н 7,0; N 19,8 18,2.

Соединения G

Вычислено,%: С 45,7; Н 5,6; N ,5; О 28,4.

Найдено, %; С 45,7; Н 5,7;N 20,3; 28,5.

С о е -д и Н е и и я Н

Вычислено,%; С 38,5; Н 5,1; N ,5; О 25,6; S 10,3.

Найдено,%; С 38,4; Н 4,9; N 20,5; 25,8;5 10,2.

П р и м е р 5. Желатиновые мяге капсулы, содержащие 5 мг дейстщего начала на капсулу. 3- н-Метил-N-(тетрагидро-3- тиенил- 5s диоксид) -ёи иио сиднонимин, мг5

Фракционированная из кокосового масла триглицеридная смесь, мг150

Содержание капсулы, мг155

Приме р 6.Раствор для инъекции держащий 1 мг действующего начгита мл. З-CN-мётил-гМ-(тетра гидро-3-триенил-$ 5 диоксид)-aминo -cиднoнимингидpoxлoрид, мг1,0 Полиэтиленгликоль 400/ мг0,3 Хлорид натрия,мг 2,7 Вода для ииъекций, млДо 1 П р и м е р 7. Эмульсия, содер тая 3 мг действующего начала на 5 мл (на 100 мл эмульсии) 3-(Ш-Этоксикарвонилпипераэин-1-ил)-сид0,06 нонимингидрохлорид,г Необх Нейтральное масло мое к личес Карбоксиметилцеллюлоза натрия, г ПолиоксиметилекНеобхстеарат мое к честв 0,2 Чистый глицерин,г Необх Вкусовое вещество мое к честв Вода (обессоленная и дистиллированная), мл До 10 Пример 8. Суппоситорий, сожащий действующее начало на супнторий. 3-(4-Этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-сиднонимнн, мг . 4 Масса для нЬготовления суппоснториев,г До 2 П р и м е р 9. Таблетки, содержа2 мг действующего начала на табку, 3- М-метил-М-(тетрагидро-З-тиенил-53 диоксид)-гииино зоилсиднониминлактат (тонкоиэмельченный), мг2 Кукурузный крахмал (белый), мг150 Молочный сахар,мг 60 Микрокристаллическая целлюлоза, мг Поливинилпирролидов, мг Стеарат магния, мг Карбоксиметилкрахыал натрия, мг .«.«ьмЦ 309 мг