К расл-вору 60 мл изопропиламина в 100 мл этанола прибавляют по капля с перемешиванием при комнатной темрературе в течение 30 мин раствор 23 г 1-никотиноил-8-(2,3-эпоксипро-покси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в 100 мл этанола. Кипятят 8 ч при температуре дефлегмации, затем раствор концентрируют в вакууме водостуйного насоса. Оставшееся маоло растворяют в 100 МП этийацетата и раствор два раза встряхивают с 30 мл 2н.соляной- кислоты. Объединенные солянокислые экстракты доводят посредством 2н.раствора едкого натра до рН 11 и экстрагируют два раза 50 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты высушивают и концентрируют в вакууме водоструйного насоса Твердый остаток перекристаллизовывают из этилацетата, затем опять растворяют в этилацетате и прибавляют раствор 1,5-нафталиндисульфо,новой кислоты в этилацетате. Выпавшую соль 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты отсасывают и два раза перекристаллизовывают из воды. Таким образом, получают 1-никотиноил-8-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолиннафталинсульфонат-1,5 в виде моногидрата. Т.пл. 292°С (с разл.).
Найдено, %: С 55,1; Н 5,8; N 5,9; О 23,5; S 9,7.
,
Вычислено, %: С 55,1; Н 5,5; N 6,2; О 23,7; S 9,5.
Выход:76% от теоретического.
Для получения свободного основания нафталинсулыЬат растворяют в воде, водный раствор доводят посредством разбавленного раствора едкого натра до рН 10,5 и смесь два раза экстрагируют этилацетатом. Затем этилацетатные экстракты концентрируют в вакууме водоструйного насоса и остаток перекристаллизовывают из этилацетата.
Таким образом, получают 1-никотиноил-8-CЗ-изoпpoпилaминo-2-oкcипpoпoкcи)-l,2, 3,4-тетрагидрохинолин в виде свободного основания. Т.пл. 1220с.
Найдено, %: С 68,2; Н 7,5; N 11,4 О- 12,9.
;
Вычислено, %:C68,3;H7,3;N il,4; О 13,0.
Используемый в качестве исходного продукта 1-НИКОТИНОИЛ-8-(2,3-эпоксипропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин получают следующим образом.
40 г 1-никотиноил-8-окси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина растворяют в 300 мл Дйметилформамида и затем прибавляют при с перемешиванием 21 г трет-бутилата калия. Перемешивают 20 мин при 5°С и затем прибавляют по каплям при этой температуре с перемешиванием 66 г эпихлоргидрина затем нагревают до комнатной температуры и дополнительно перемешивают 20 ч. После этого смесь концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Оставшееся масло растворяют в воде/ толуоле, толуольную фазу отделяют и два раза промывают разбавленным водным раствором едкого натра и один раз водой, высушивают и концентрирую в вакууме водоструйного насоса. Остается твердый остаток, который непосредственно можно превращать при помощи изопропиламина в 1-никотиноил-8- СЗ-изопропиламино-2-окси.пропокси) -1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
Используемый в качестве исходного продукта 1-никотиноил-8-окси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин можно получать обычным образом путем взаимодействия 8-ОКСИ-1,2,3,4-тетрагидрохинолина с гидрохлоридом хлорангидрида никотино вой кислоты в толуоле при комнатной температуре в присутствии триэтиламина Ст.пл. 122°С)„
Пример 2. 1-Бензоил-8-(З-морфолино-2-оксипропокси)-1,2, 3,4-:тетрагидрохинолин.
К раствору 1,7 г морфолина в 10 м этанола прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор 5 г 1-бенэоил-8- (2,3-эпоксипропокси) -1,2,3,41-тетрагидрохинолина в 100 мл этанола |И затем нагревают 2 ч при температуipe дефлегмации. Затем концентрируют В вакууме водоструйного насоса. Остается масло, которое после некоторого времени отвердевает.
После перекристаллизации из иэопропанола получают 1-бензоил-8-(3-морфолино-2-оксипропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин с т.пл. 120С.
Найдено, %: С 69,5; Н 7,3; N 7,2; О 16., О.
Чз гв 204Вычислено, %: С 69,7; Н 7,1; N
7,1; О 16,2.
Выход: 83% от теоретического.
Пример 3. 1-НИКОТИНОИЛ-8-(З-изопропиламино-2-оксипропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
К раствору из 60 мл изопропиламина в 100 мл этанола прибавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин раствор 26 г 1-никотиноил-8-(3-хлор-2-оксипропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в 100 мл этанола. Кипятят 8 ч при температуре дефлегмации, затем раствор концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Оставшееся Масло растворяют в 100 мл этилацетата и раствор два раза встряхивают с 30 мл 2н.соляной кислоты. Объединен ные солянокислые экстракты доводят
посредством 2 н.раствора NaOH до рН 11 и экстрагируют два раза 50 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты промывают несколько раз водой, высушивают и концентрируют в вакууме, получаемом при помощи водоструйного насоса. Остается твердый остаток, который обрабатывают аналогично примеру 1.
Получают 1-никотиноил-8-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин нафталиндиизосульфонат-Д ,5 в виде моногидрата. Т.пл. (с разложением).
выход: 72% от теоретического.
Используе1«ый в качестве исходнхэго продукта 1-бензоил-8-(2,3-эпоксиПП
пропокси)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин можно получить следующим образом.
В растворе из 3 г гидроокиси натрия в 350 мл воды растворяют при комнатной температуре 15 г 1-бензоил5 -8-ОКСИ-1,2,3,4-тетрагидрохонолина. Затем прибавляют по каплям при комнатной температуре 6,5 г эпихлоргидрина и смесь дополнительно перемешивают 24 ч при комнатной темпера10туре. Затем выпавший осадок отсасывают. Продукт можно подвергать реакции взаимодействия прк помощи мор- / фолина без дальнейшего очищения. Соединения, полученные аналогично примерам 1, 2 и 3, приведены в табл. 1.
Противоаритмическое действие соединений по предлагаемому способу испытывают на наркотизированных крысах и. на отравленных строфантином собаках.
Методика, применяемая .к наркотизированным крысам.
Наркотизированным уретаном крысамсамцам (300-500 г) внутривенно вливают при одновременном определении ЭКГ аконитин в дозировке 5 мкг/кг/мин. Мерой противоаритмического действия служат применяемые до возникновения экстрасистол, желудочковых тахикардии, трепетания желудочков сердца, вплоть до смерти, дозы аконитина.
Получают указанные в табл. 2 данные.
Таблица 2
1-НикЬтиноил-8-(3-иэопропиламинЬ-2-оксипропокси)Методика, применяемая к отравленным строфантином собакам. Наркотизированным нембуталом,собакам вливают до возникновения ста- 50 бильных аритмий строфантин К (3 мкг/кг/мин,4О мин). Через 10 мин Ъосле заканчивания вливания вводят внутривенно или внутрикожно испытуемые вещества. Нормализацию ЭКГ минимум в течение 10 мин оценивают как положительный результат, Получают указанные в табл. 3 данные. Т а б л и ц аз ; Таким образом, предлагаемый способ позволяет полз чить новые произjводные тетрагидрохинолина общей фор мулы I, обладагощиё ценными фармакол гическими свойствами. Формула изобретения Способ получения тетрагидрохинолинпроизводных общей формулы I .... R« в-с осн,снсн, 1 п5 . о он где R - С,,-С5-алкил, незамещенный или замещенный фенил, фури тиенил или пиридил; R независимо друг от друга водород С4-алкил или вместе с атомом аз та образуют пиррЬлидинил, перидинил, морфолинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил или имидаэолидинил. или их солей, отличающийс я тем, что, соединение общей формулы 11 в-СО oeHjZ ид« -fH-«HjHai где Z -CH-CHj 0 он Hal - галоген; R - имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III R%HR3, где R указаны выше, с вьвделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К, Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, ч.1, . 504,529,
