(St) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ФЕНИЛПИПЕРИДИ1ЮВ .1 Изобретение относится к способам получения новых 4-фенилпиперидинов, которые могут быть использованы в. качестве обезболивающих средств. Известна реакция алкилирования им мониевых солей с помощью литийорга-i нических соединений Целью изобретения является разра ботка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными, фармакологически ми свойствами. Поставленная цель достигается способом получения 4-фенил-пипериди нов общей формулы. f R где Kl - окси- или метоксигруппа «7. «;. в4 оЬ , алкил с 1-4 С, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ который заключается во взаимодей9твии иммониевой соли форму-га в которой R, R , R и R имеют указанные значения, а Х является BF с С алкилирующим агентом R L I , где R имеет указанные значения. В группу соединений формулы I включены также фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот. Такими солями являются соли, получаемые с помощью обычно используемых неоргарических кислот, таких как, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, хлорная, фосфорная и аналогичные кислоты. Органические кислоты могут также применяться для образования солей формулы Т. Обычно применяемые органические кислоты включают уксусную, малеиновую, пикриновую, бензойную, янтарную, J имoннyю, аскорбиновую и аналогичные кислоты. Пиперидины фор мулы I дополнительно.образуют четве тиЧные соли аммония с рядом алкилирующих агентов, таких как хлористый метил, бромистый этил, аллилиодид, диметилсульфат и аналогичные. Реакция1алкилирования для получения тетразамещенных пиперидинов формулы I осуществляется путем сме шения соответствуквдеТго алкилирукмдего реагента с 1, 4, З- тризаме1ценно-4-арил-3, 4,5, б-тетрагидропири диниевой солью. Алкилирующий реаген обычно применяют более чем в одном молярном избытке,например примерно от 1 до 100 молярном избытке.по отношению; к иммониевой соли. Алкилиро вание может проводиться в/любом из органических растворителей, таких как диэтиловый эфир, тёфр&гидрофуран, дихлорметан, бензол, диоксан и аналогичных. Реакции при темпера туре примерно от 20 до обычно по существу завершается примерно за 1-10 ч. Полученный тетразамещенны 4-арилпиперидин формулы 1 может быт легко выделен путём разложения како го-либо непрореагировавшёго алкилир ющего агента, например, .йромывкой реакционной смеси водным раствором хлористого аммония или аналогичными Органический слой затем отделяет ся, и растворитель выпаривается из него для- получения 1,2,4,5-тётразамещенного 4-арилпиперидина формулы 1. Полученное соединение может . быть далее очищено при необходимост обычными методами, например хромато графией , перегонкой, кристаллизацие и аналогичнЕлми. П р и м е р 1. l,2,4,5-тeтpaмeтил-4- (3-метоксифенил)-пиперидин. Раствор 34,3 г 1,4,5-триметил-4-(З-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиридиний тетрафторбората в 60 мл 1,6 М раствора метиллития в цизти ловом эфире перемевшвается в течение двух часов при . Реакционная смесь затем разбавляется 50 мл насыщенного водного раствора хло ристого амлония. Органический слой отделяемся, промывается несколько раз водой, высушивается и растворитель удаляется пу.тем выпаривания пр пониженном давлении для получения 3,2 .г 1,2,4,5ттетраметил-4-(3-меток сифенил ) -пиперидина. Полученный таКИМ.способом продукт, растворяется в 35 мл диизопропилового эфира, содер жащего 1,5 г малеиновой кислоты в 75 мл этилацетата. Образовавшийся твердый осадок собирается, высушива ется и идентифицируется как 1,2,4, 5-тетраметил-4-(3-метоксифенил)-ПИ-перидиний малеаТ, Т,пл. 119-121,. Анализ для Вычислено: С 66,09, Н 8,04, N 3,85. Найдено: С 65,88, Н 7,82,N . Пример 2. 1, 2,4, 5-тетра.метил-4-( 3-6ксифеНил/-пиперидин. Раствор 900 мг 1,2,4,5-тетраметил-4- (3-меток.сифенил) -пиперидина в 10 мл ледяной уксусной кислоты, содержащий 10 мл 48%-ного водного раствора бромистоводородйой .кислоты, перемешивается при 2 5 С в течение 24ч. Реакционная смесь затем разбавляется водой и подщелачивается до рН 10 гидроокич,ю натрия, и водный щелочны1| раствор экстрагируется диэтиловым эфиром, эфирные экстракты объединяются, промываются свежей водой и выс.ушиваются. Удаление растворителя путём выпаривания при пониженном давлении дает масло, масло, полученное таким образом, кристаллизуется этилацетатом. Перекристаллизация продукта из 95 мл эт.илацетата дает 640 мг I,2,4,5-тeтpaмeтил-4- ( 3-оксифенил) -пиперидина. Т. пл. 2Х) 77 С (с разложением). Анализ для QJC- HaiNO. Вычислено: С 77,21, Н 9,94, N 6,00. Найдено: С 76,94 Н 9,76,N 5,89. П р и м ер 3. 1,2,3-триметйЛ-4-н-пропил-4-(3-метоксифенил)-пипеРИДИН. л . . Раствор 10 г 1,5-диметил-4-н-пропйл-4г(3-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропирядинйй тетрафторбората в 200 мл диэтилового эфира, содержащий 100 МП 1,6 М метиллития в диэтиловом эфире перемешивается при окружающей телтературе в течение 4 ч. Реакционная смесь затем промывается 100 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония, несколько раз водой и высушивается. Удаление растВОрителя путем выпаривания при пониже 1ном давлении дает 9,,4 г l,2,5-тpимeтил-4-н-пропил-4- (3-метоксифенил) -пиперидина. Раствор 790 г полученного таким образом продукта растворяют в 20 мл Этйлацета та и перемешившот при до.бавлении 340 мгмалеиновой кислоты. Образовавшийсяосадок собирается, высушивается и идентифицируется как ,5-триметил-4-н-пропил-4-(3-меток|::ифенил)-пиперидиний малеат. Т. -пл. 114г-116с. .Анализ для . Вычислено; С 67,49, Н 8,50, N 3,58. Найдено: с J,29 Н 8,24, N 3,88. Следуя описанному |.тоду (пример 2) 1,1 г l,2.,5-тpимeтил-4-н-пpoпил-4- (3-метоксифенил | пиперидина.
