зи, от ароматических кислот, которые в осиовиом п)едставлены бензойной кислотой и галоген-, нитро-, амиио- или алкоксизамещепиой бензойной кислотой; от гетероциклических кислот, как, иапример, 1-пиперидиикарбоновая кислота, 4-морфолинкарбоиовая кислота, 1 -нирролидинкарбоиовая кислота, 4-метил-1пииеразк ;карбо11овая кислота. Заместители у карбамиловой части обыкновенно выби)ают из низшего алкила, оксинизшего алкила, алкенила, фенила, галоген-, нитро-, или аминозамещеиного фенила.
Циклизацию осуществляют обработкой сильиым основаиием, например гндроокисью щелочного металла в подходящем растворителе, который предпочтительио выбирают из низших алканолов.
Исходные производные гидроксиламина получаются ири помощи реакции солей щелочиого металла оксиуретана с фенэтиловыми галогенидами, содержащими в орто- положении бензольного кольца подходящие заместители, которые потом легко превращаются в 1-галогеннизшие алкильные радикалы. Например, если требуется соединение формулы II, где R обозначает водород, то используют о-ацетоксиметилфеиэтил бромид, полученный гидрированием о-(2-бромэтил)-бензальдегида. Полученный О-(о-ацетоксиметилфенэтил)-Ы-карбэтоксигидрокоиламин потом превращается в соответствующее оксиметиловое соединение путем гидролитического расщепления гидроокисью щелочного металла. Обработка галогенводородом дает соединение фор1мулы И, где R - водород.
В определенных случаях не требуется защита о-(1-оксиалкильной) группы у фенэтилгалогенида путем ацилироваиия. В частности, когда R означает низший алкил, можио конденсировать металлическую соль оксиуретана непосредственно с о-(1-оксиалКил)-фенэтил галогенидом, и получается соединение формулы
Б
СН,,-СН2-0-Ж-СООК
3
где R - низший алкил; Rs имеет указанное выше значение; Rs - алкил или аралкил.
Эти соединения затем легко превращаются в соединения формулы П. 2-Карбоалкокси радикал 2-карбоалкоксн-1,2,4,5 - тетрагидро - 3, 2-бензоксазепинов может быть расщеплен гндролитическим расщеплением и при этом получается соединение 2-незамещенный 3,2бензоксазенин, которое в свою очередь превращается простыми химическими реакциями в другие соединения, охваченные формулой I. Таким образом, соединения, в которых Ri означает низщую алкильную или алкенильную группу, получаются реакцией 1,2,4,5-тетрагидро-3,2-беизоксазепинов с низшими алкил- или
алкенилгалогенидами, или, когда Ri означает метильную группу, путем нагревания со сместью из муравьнной кнслоты н формальдегида. Соединения, в которых Ri представляет собой ацил, получаются ацилированием атома азота в положении 2 с обычными реактивами, например ацилгалоидами (в присутствии третичного основания азота) или ангидрида карбоновой кислоты. Атом азота кольца
с 7 звеиьями можно подвергать реакции и с другими реактивами, способными к дальнейшему нревращению в целевые соединения формулы I. Например, если Ri - карбамилоксиалкил, то можно применять алкиленоксид
в первой ступени, и затем переводить 2-оксиалкильный радикал в карбамилоксиалкильиую группу обработкой со смесью из цианата патрия и хлористого водорода в подходящем растворителе. Последиий способ можно иснользовать для получения З-карбамил-1,2,4,5тетрагидро-3,2-бензоксазепииа, когда исходят из 2-незамещенного соединения. Соединения формулы I, где RI - двузамещенный карбамил, предпочтительно получаются реакцией
соответствующего двузамещенного карбамилгалогенида с 1,2,4,5-тетрагидро-3,2-бепзоксазенином в присутствии сильного органического основання. Можно получать эти соединения и реакцией
выбранного 1,2,4,5-тетрагидро-3,2 - бензоксазепин-2-карбонилхлорида с выбранным амином. Если ajMHH выбирается из азотсодержащего гетероциклического ряда, например морфолина или пиперидина, полученное соедипепие относится к соединениям формулы I, где RI представляет собой гетероциклический ацил. Другие известиые химические реакции могут быть пригодны для введения требуемых заместителей в положении 2, например циапаМИД в случае амидиновой группы и формальдегид в случае оксиметиловой группы. Но преимущественному методу для осуществления циклизации соедииеннй формулы Н раствор алканола, содержащий эквимолекулярное количество гидроокиси щелочного металла, прибавляют по каплям при комнатной температуре к спиртовому раствору производного гидроксиламииа формулы 11. Реакционную смесь перемешивают преимущественно в течение
2-4 ч. Реакция протекает с образованием галоидводорода, который блокируют, как металлическую соль, гидроокисью щелочного металла. Носле перемешивания раствор выдерживают в течение нескольких часов цри хомиатной температуре и затем выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и неорганический осадок удаляют фильрованием. Фильтрат затем выпаривают и остаток перегоняют в .вакууме, причем первые
фракции отбрасываются, если R представляет собой низщий алкил, так как они могут содержать определенное количество загрязнений. Если требуются соединения, содержащие заместитель в ароматическом кольце, то по
соответствующему методу необходимо использовать исходные соединения формулы II, где R2 представляет собой, например, хлор, нитро или ациламин.
Пример 1, 2-Карбэтокси-1,2,4,5-тетрагидро-3,2-бензоксазепин.
Раствор 19,8 г 85%-ного едкого кали (0,3 моля) в 800 мл этанола прибавляют по каплям при комнатной температуре к перемешиваемому раствору 80 г (0,3 моля) О-(обромметилфенэтил)- - карбэтоксигидроксиламина в 2800 мл этанола. Перемешивание продолжают в течение 4 ч, затем смесь выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и неорганические соли отфильтровывают. Фильтрат выпаривают, остаток перегоняют и при этом собирают фракции, имеюш:ие т. кип. 140-145°С (0,2мм рт. ст.). Выход 53,4 г (82%).
Вычислено, %: С 65,14; П 6,83; N 6,33.
CizHisNOs.
Найдено, %: С 64,89; Н 6,46; N 6,50.
Пример 2. 1,2,4,5-Тетрагидро - 3,2 - бензоксазепии.
Раствор 22,5 г (0,34 моля) едкого кали в 30 мл воды прибавляют при перемешивании к раствору 49,4 (0,22 моля) 2-карбэтокси-1,2,4, 5-тетрагидро - 3,2 - бензоксазепина в 300 мл этанола. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпариванием получают остаток, который выкристаллизовывают из простого диизопропилового эфира и получают 28,8 г (86,8%) ,2,4,5-тетрагидро-3, 2-бензоксазепина, который плавится при 87- 88°С. Хлоргидрат, обработанный хлористым водородом в растворе диэтилового эфира, имеет т. пл. 190-192°С.
Вычислено, %: С 72,45; Н 7.43; N 9.39.
CgHiiNO.
Найдено, %: С 72,36; Н 7,66; N 9,59.
Пример 3. 2- Карбэтокси-1-метил-1,2,4, 5-тетрагидро-3,2-бензоксазепин.
Раствор 18,5 г (1-хлорэтил)-фенэтил N-карбэтоксигидроксиламина в 130 мл этанола подвергают реакции с 3,85 г едкого кали в 55 мл этанола по методу, описанному в примере 1.
Целевой продукт получают перегонкой, при которой собирают фракцию, кипящую при 115°С (0,1 мм рт. ст.). Фракцию, кипяш,ую при 100°С (0,2 мм рт. ст.), которая содержит побочный продукт О-(о - винилфенэтил)-Мкарбэтоксигидроксиламии, выбрасывают. Получают 7,8 г 2 - карбэтокси-1-метил - 1,2,4,5тетрагидро-3,2-бензоксазепин.
Вычислено, %: С 66,38; Н 7,28; N 5,95.
CiaHiyNOs.
Найдено, %: С 66,01; Н 7,50; N 5,76.
Пример 4. 1 - Метил - 1,2,4,5-тетрагидро3,2-бензоксазепин.
Соединение получают по способу, описанному в примере 2. Как исходный материал применяют соединение примера 3. 1-Метил-1.
2,4,5 - тетрагидро - 3,2 - бензоксазепии выделяют в виде хлоргидрата с 76%-ным выходом. Т. пл. 193-194-°С.
Свободное основание, полученное обработкой водной суспензии хлоргидрата бикарбо1 атом натрия и последующим экстрагированием с диэтиловым эфиром, имеет т. кип. 70°С (0.1 мм рт. ст.),
Вычислено, %: С1 17,76; N 7.02.
CioHuNO-HCl.
Найдено, %: С1 17,71; N 7,13.
Пример 5. 2 - Карбамил - 1,2,4,5 - тетрагидро-3,2-бензоксазепин.
При перемешивании к суспензии из 1,95 г (0,0296 моля) цианата натрия в 125 мл безводного толуола прибавляют по каплям при
-10°С 0,029 моля хлорстого водорода в толуоле. По истечении 2 ч раствор 3,1 г (0,0208 моля) 1,2,4,5-тетрагидро - 3,2 - бензоксазепина в 30 мл безводного толуола прибавляют и продолжают перемешивать нри
-10°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выдеживают в холодильнике в течение 8-12 ч и затем собирают осадок, тщательно промывают водой и перекристаллизовывают его из 80%-ного этанола, получают 2,35 г 2-карбамил-1,2.4,5 - тетрагидро - 3,2 - бензоксазепина с т. пл. 172-173°С. Выход 58,7%.
Вычислено, %: С 62,50; Н 6,30; N 14,57.
C,oH|2N202.
Найдено, %: С 62,20; Н 6,40; N 14,56.
Пример 6. 1 - Карбамил - 1 - метил - 1, 2,4,5-тетрагндро - 3.2 - бензоксазенин.
Соединение получают по методу, описанному в примере 5. Как исходный материал применяют 1 - метил - 1.2,4,5 - тетрагидро - 3,2беизоксазенин. Выход 60%. Т. пл. 128-129°С.
Вычислено, %: С 64,08; Н 6,84; N 13,56.
CiiHi4N2O9.
Найдено, %: С 63,61; Н 7,08; N 13,51.
Пример 7. 1.2 - Диметил - 1,2,4,5 - тетрагидро-3,2-бензоксазепин.
К 1,1 мл 99%-ной муравьиной кислоты прибавляют 1 г (0.0061 моля) 1 - метил-1,2,4,5тетрагидро - 3,2 - бензоксазепина и 0,45 мл 38%-ного формальдегида. После нагревания до 60--70°С в теченне 6 ч удаляют перегонкой избыток муравьиной кислоты. Остаток подщелачивают карбонатом натрия и затем экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром. После промывания водой и сушки органический раствор выпаривают Остаток перегоняют при 60°С (0,1 мм рт. ст.) и получают 0,6 г 1.2-диметил-1,2,4,5 - тетрагидро - 3,2бензоксазепина.
Вычислено, %: С 74,58; Н 8,54; N 7,91.
CuH.sNO.
Найдено, %: С 74,81; Н 8,57; N 7,70.
Пример 8. 2 - Бутил - 1 - метил - 1,2,4,5тетрагидро - 3.2 - бензоксазепин.
Смесь из 3,27 г (0,02 моля) 1-метил-1,2,4,5тетрагидро-3,2-бензоксазенина, 5,5 г (0,04 моля) бромистого бутила и 3,18 (0,03 моля) карбоната натрия нагревают при перемешивании в течение 3 ч до 90°С и затем в течение 4 ч до 120°С. После.охлаждения реакционную смесь растворяют в диэтиловом эфире и неорганический остаток отфильтровывают фильтрат затем выпаривают в вакууме и остаток ректифицируют, собирают фракцию кипящую при 90°С (0,1 мм рт. ст.). Выход 2,3 г 2 - бутил - 1 - метил - 1,2,4,5-тетрагидро - 3,2 - бензоксазепина. Вычислено, %: С 76,66: Н 9,65; N 6,39. C,4H,iNO. Найдено, %: С 76,63; Н 9,68; N 6,44. Пример 9. 2-(2 - Карбамилоксиэтил)-1,2, 4,5 - тетрагидро - 3,2 - беизоксазепип. 8 г окиси этилена растворяют при комиатпой температуре в 80 мл метанола. К этому раствору прибавляют В г 1,2,4,5 - тетрагидро3,2 - бензоксазенина. Раствор выдерживают в течение 8-12 ч, затем реакционную-смесь нагревают с обратным холодильником в течение Iч и далее выпаривают в вакууме. Остаток перегоняют при 120°С (0,1 мм рт. ст.) и получают 9,3 г 2-(2-оксиэтил)-1,2,4,5 - тетрагидро3,2 - беизоксазепииа. К 2,9 г последпего соединения в 160 мл хлороформа прибавляют 2.47 г цианата натрия и затем кипятят, пропуская хлористый водород, в течение 30 мин при перемешивании. Реакционную смесь помещают в делительную воронку и обрабатывают 90 мл 5%-ного едкого натра. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором хлористого иатрия и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания раствора хлороформа остаток выкристаллизовывают из диизопропилОВого эфира, получают 1,82 г 2-(2 - карбамилоксиэтил)-1,2,4,5-тетрагидро - 3,2 - беизоксазепипа. Т. пл. 110- Вычислено, %: С 61,00; Н 6,82; N 11.84. CigHisNgOs. Пайдено, %: С 60,74; Н 6,93; N 11,66. Пример 10. 2 - Гуанил - 1,2,4,5-тетрагидро - 3,2 - бензоксазепинсульфат. 1,15 г хлоргидрата 1,2,4,5-тетрагидро-3,2бензоксазепина и 0,25 г цианамида нагревают с обратным холодильником в 20 мл безводного толуола при перемешивании в течеиие 6 ч. Осадок фильтруют и затем растворяют в 15 мл тенлого этанола. После отфильтровывания нерастворимых загрязнений к раствору прибавляют 0,6 мл коицентрированной серной кислоты. Осадок, образуюни-шся вследствие прибавления диэтилового эфира и о.хлаждепия раствора, собирают. Выход 1,4 г сульфата 2 - гуаннл - 1,2,4,5-тетрагидро - 3,2 - беизоксазепипа. Т. пл. 197-198°С (этанол). Вычислено, %: С 41,62; Н 5,23; N 14,52, С|оН,зМзО.Н2504. Найдено, %: С 40,97; Н 6,00; N 13,83. Пример 11. 2 - Диэтилкарбамил - 1 - метил - 1,2,4,5 - тетрагидро - 3,2 - бензоксазепин. К раствору 2,45 г 1-метил-1,2,4,5-тетрагидро - 3,2 - бензоксазепина и 2,02 г триэтиламина в 25 мл безводного бензола прибавляют по каплям 2,17 г днэтилкарбамилхлорид при комнатной температуре. После нагревания с обратным холодильником в течение 17 ч бензольный раствор промывают 2%-ным НС1, затем 57о-ной NaOH и водой. Полученный выпариванием растворителя остаток перегоняют при 140°С (0,1 мм рт. ст.) и получают 2,2 г 2 - диэтилкарбамнл - 1 - метил - 1,2,4,5 - тетрагидро - 3,2 - беизоксазепип. Вычислено, %: С 68,65; Н 8,45; N 10,67. Ci5H22N202. Найдено, %: С 68,84; Н 8,60; N 10,47. Пример 12. 1 - Метил - 2 - (3 - метил2 - бутеноил) - 1,2,4,5 - тетрагидро - 3,2-.бензоксазепин. К 1,55 г 3 - метил - 2 - бутеиоил хлорида в 15 мл дихлорметаиа прибавляют по каплям при перемешивании 2,12 г 1-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3,2-бензоксазепина в 23 мл дихлорметана и 2,02 г триэтиламииа. Раствор нагревают с обратным холодильником в течеиие 2 ч и затем промывают 5%-ной НС1, водным раствором бикарбоната натрия и водой. Получениый выпариванием растворителя остаток нерегоияют при 145°С (0,2 мм рт. ст.) и получают 2,3 г 1 - метил - 2 - (3 - метил - 2 - бутеноил)-1,2,4,5 - тетрагидро - 3,2 - бензоксазепин. Вычислено, %: С 73,44; Н 7,81; N 5,71. CisHioNOj. Найдено, %; С 73,60; Н 7,90; N 5,41. Пример 13. Хлорид 1 - метил - 1,2,4,5 тетрагидро - 3,2 - бензоксазепии - 2 - карбоиила. Раствор 5,05 т 1-метил-1,2,4,5-тетрагидро-З, 2-бензоксазеНина и 4,8 мл триэтиламина в 50 мл безводиого толуола прибавляют к раствору 3,67 г СОСЬ в 200 мл безводного толуола при О-5°С. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 6 ч и затем нагревают до 80°С в течеиие 2 ч. После охлаждения органический раствор промывают разбавленной гидроокисью аммония и затем водой. После выпаривания растворителя остаток перегоняют при 130°С (0,03 мм рт. ст.). Выход 5,2 г. Т. пл. 57-59°С Вычислеио, %: С 58,56; Н 5,36; N 6,21; С 15,72. CnHiaClNOj. Найдено, %; С 58,46; Н 6,38; N 6,36; С1 15,54. Пример 14. 2 - Дналлилкар-бамид - 1-меил-1,2,4,5 - тетрагидро - 3,2 - бензоксазепин. Раствор 2,6 г 88%-иого хлорида 1-метил-1, ,4,5-тетрагидро - 3,2 - бензоксазеиин-2-карбонила в 20 мл дихлорметана прибавляют при комнатной темцературе к раствору из 2,23 г наллиламииа в 30 мл ди.хлорметана. Смесь агревают с обратным холодильииком в течеие 2ч и после охлаждения промывают %-ной НС1, водным раствором бикарбоната атрия и водой. Органический слой сушат над 82804 и выпаривают досуха. Остаток переоняют при 140°С (0,02 мм рт. ст.). Выход .3 г. Вычислено, %; С 71,34; Н 7,69; N 9,78. Ci7H22NoO2. Найдено, %: С 71,02; Н 7,85; N 10,00.
Пример 15. 1 - Метил - 2 - метилкарбамил - 1,2,4,5 - тетрагидро - 3,2 - бензоксазепии.
Раствор 1,37 г метилизоцианата в 10 мл диэтилового эфира прибавляют по каплям к раствору 1,96 г 1-метил-1,2,4,5-тетрагидро - 3, 2-бензоксазепина в 30 мл диэтилового эфира при перемешивании и при О-5°С. Раствор выдерживают 10-12 ч, выпаривая досуха, и
масляпистый остаток перегоняют при 160°С (0,02 мм рт. ст.). Выход 2,41 г.
Вычислено, %: С 65,40; Н 7,32; N 12,72.
CisHieNzOs.
Найдено, %: С 65,52; Н 7,38; N 12,74.
Примеры 16-25. Соединения, приведенные в таблице, получают по методам, описанным в предыдущих примерах.
Пример 26. 1 - Метил - 2 - дифенилкарб-Ю амил - 7 (8)-1Штро - 1,2,4,5 - тетрагидро - 3,2Зензоксазепии. Соединение получают по методу, описанному в примере 11. Как исходные соединения применяют 1-метил-7 (8)-ннтро - ..2,4,5-тетра-15 гидро- 3,2 - бензоксазепин и дифенилкарбамилхлорид. Выход . Т. пл. 157-158°С (из этанола). Вычислено, %: С 68,48; Н 5,25; N 10,41. С2зН21МзО4. Найдено, %; С 67,90; Н 5,48; N 10,26.
11
Пример 27. 2 - Карбамид - 1 - метил-7 (8)-нитро - 1,2,4,5 - TetparHApo - 3,2 - бензоксазепин.
Соединение получают по методу, Описанному в примере 5 для получения 5-карбамил-1, 2,4,5 - тетрагидро - 3,2 - бе 3оксазепина. Выход 60%. Т. пл. 200 202°С (из этанола).
Вычислено, %: С 52,60; Н 5,22; N 16,73.
СпН,зМз04.
Найдено, %: С 52,35; Н 5,28; N 16,74.
Пример 28. 2 - Карбамил -7(8) - хлор1-метил - 1,2,4,5 - тетрагидро-3,2-бензоксазепин.
По методу, описанному в примере 5, получают вышеуказанное соединение. Выход 50%. Т. пл. 160-162°С из этанола.
Пример 29. 7(8) - Хлор - 1 - метил-2-дифенилкарбамил - 1,2,4,5 - тетрагидро-3,2-1бензоксазепин.
Соединение получают по методу, описанному в примере 26. Как исходные соединения применяют 7 (8)-хлор - 1 - метил - 1,2,4,5-тетрагидро - 3,2 - бензоксазепин и дифенилкарбамилхлорид. Т. пл. 164-166°С (из метанола). Выход 64%.
Формула изобретения
Способ получения производных бензоксазепина общей формулы
12
где R - водород или низший алкил; Ri - водород, низший алкил, алкенил, оксинизший алкил, карбамилоксинизший алкил, замещенный карбамилоксинизший алкил, ацил, амидино, незамещенный или моно- или двузамещенный карбамил; Кз может быть в положении 7 или 8 кольца бензоксазепина и представляет собой водород, нитро, амино, ациламино и галоген, отличающийся тем, что производное Ы,О-двузамещенного гидроксиламина общей формулы
СН 5,- О - COOR J
где R и Ro имеют вышеуказанные значения; RS - алкил или аралкил; X - галоид, нагревают в присутствии сильного основания в органическом растворителе, гидролизуют полученное производное 2-карбалкокси- или карбоаралкоксибензоксазепина водным раствором щелочной гидроокиси, и вводят заместитель Ri, определенный выше, известным способом.
