5 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ГАЛОИДШРИМИДИНОВ Изобретение относится к способу получения 5 галоидпиримидинов оОцей формулы где X - хлор или бром, которые являются полупродуктами в синтезе альгицидов биологически активных соединений . Известен способ получения 5броиЬиримидина конденсацией 2-бром-З-метоксиакролеина с формамидом при нагревании. Выход целевого продукта 50 % Си. Недостатком известного способа яв ляется то, что исходное соединение получают из дефицитных нефтепродуктов. Известен также способ получения 5-бромпиримидина взаимодействием 2-галоидтетраапкоксипропана с изйлтком формамида при 180-190 С с добав лением небольшого количества воды. Выход целевого продукта 6k% С 2 , Недостатком известного способа является труднодоступность,исходного продукта. Цель изобретения - упрощение процесса- и расширение сырьевой базы. Поставленная -цель достигается тем, что формамид, взятый в количестве 5-12 молей, подвергают взаимодействию с 1 молем 2(5Н)-фуранона общей формулы . Xi(-(i D 0 при 150-185 C в присутствии воды или метанола и в присутствии 0,01-1,0 моля борной кислоты или борного ангидрида . Целесообразно использование 0,3 м ля борной кис,поты или борного ангидрида и проведение процесса в присутствии метанола при ITSlSS C. Используемый в предлагаемом спосо бе 2(5Н)- фуранон можно полумать из початков кукурузы и овсяной костры, что расширяет сырьевую базу для полу чения 5 галоидпиримидинов. Пример 1. Прибор сострит из трехгорлой колбы с кругль1м дном емкостью 1 л, снабженной дополнительной воронкой на 500 мл, механической мешалкой и переходной муфтой дистиллятора, связанного с трехгорлой колбой, охлаждаемой смесью спирта со льдом и соединенной с охлаждае мой водой холодильником, в сосуд загружают 35 г борного ангидрида- и 160 мл формамида. Смесь нагревают до t80-t85 C и затем по каплям добавляют в течение 70 мин раствор 258 г 3- -Дибром-5-окси-2(5Н)-фуранона в мл формамида и t20 мл метанола. В процессе введения добавки поддерживают температуру в пределах 180185 0 при постоянном перемешивании реакционной смеси. С началом введения добавки начинается отгонка в собирающую колбу и продолжается в течение всего процесса. По окончании ввеДения добавки реакционную смесь вы держиаают при .постоянной температуре в течение 15 мин и затем добавляют 200 мл воды за 15 мин. Незначительное количество дополнительного продукта отгоняют с паром в процессе добавки воды Затем приемную отделяют от аппарата и к ее содержимому добавляют kQ мл гептана. Смесь нагревают до 50®С с обратным холодильником. Когда твердое вещество растворится, органический слой удаляют, снова нагревают до 50°С и охлаждают. После этого его выдерживают при в течение нескольких часов и затем помещают на ночь в холодильник. Смесь фильтруют , твердую фракцию сушат в вакууме и получают «3,5 г cBeTJioKoричневого продукта с точкой плавления 70-72 С, фильтрат выпаривают до суха и получают 10, 1 г дополнительно го продукта. Водный слой из приемника экстраги руют 110 мл и 70 нл порциями хлороформа, огранические слои п|х мывают 20 мл воды. Органические порции за9тем сушат, растворитель выпаривают и получают 23,5 г и 1,8 г сырого продукта соответственно, точка плавления б5-68°С. Все полученные порции продукта подвергают анализу методом ЯМР-спектроскопии и идентифицируют 5-бромпиридин, имеющий следующие характеристики ЯНР-спектра, 9,15 (с, 1И), 8,80 (с, 2Н). Пример2 .В сосуд загружают 17,5 г борного ангидрида и 80 мл формамида. Температуру реакционной смеси повышают до 180-185 C и смесь 106 г Л-бром-3-хлор-5-окси-2(5Н}фуранона в 120 мл формамида и 60 мл метанола по каплям добавляют в течение б5 мин. Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 15 мин при 180-185 C по окончании введения добавки, затем реакционную смесь охлаждают до 150°С и добавляют 100 мл воды в течение 15 мин. Приемную колбу в течение 16 ч выдерживают в холодильнике и к ней добавляют 90 мл гептана. Смесь нагревают с обратным холодильником при для растворения большей части твердого вещества. Верхний слой сливают и хранят при в течение нескольких часов. Затем его фильтруют, твердую фракцию сушат и получают 8, г 5-бромпиримидина. Фильтрат выпаривают досуха и получают 16,3 г дополнительного продукта. Водный слой из приемной колбы разбавляют 80 мл дополнительной воды и дважды экстрагируют 80 мл порциямихлороформа. Органические части объединяют и выпаривают досуха. |16лучают 13,8 г дополнительного продукта. Общий выход неочищенного продукта составляет 48,51 от теоретического. Сырой 5-бромпиримидин растворяют в 250 мл горячей воды и отгоняют с паром до получения 200 мл общего дистиллята. Водный слой в приемной колбе экстрагируют два раза 200 мл порциями дихлорметана, и органические части выпаривают. Получают 35,3 г чистого 5 бромпиримидина, что эквивалентно kk% от теоретического значения ЯМР-спектр показывает идентичность полученного продукта продукту, полученному в примере 1. Приме рЗ. В приемную колбу аппарата, описанного в примере 1, загружают 7.5 г борного ангидрида 5 и 30 мл формамида. Смесь нагревают до 180-185 C и раствор 6,5 г З. бром-5-окси-2(5Н)-фуранона в lO мл формамида по каплям добавляют в те чение kQ мин к смеси. Дистилляция 5-бромпиримидина начинается из реак ционного сосуда с добавкой первых м раствора фуранона. По окончании вве дения добавки т.емпературу в реакцио ном сосуде понижают до 150°С и доба ляют 50 мл воды, чтобы с паром отог нать последние следы продукта. К содержимому приемной колбы добавляют 6 г хлористого натрия и 60 гептана, смесь нагревают до . Нижнюю водную фазу отделяют, а орга ническую фазу собирают, охлаждают медленно, а под конец на ледяной бане при . Шлам фильтруют, твердую фракцию сушат и получают 9 г продукта в форме белых пластинок. Фильтрат выпаривают досуха и получают 0,8 г дополнительного продукта Полученную водную фазу экстрагируют 100 мл хлороформа, органический слой сушат сульфатом магния, вы ,паривают досуха и получают 2,2 г до полнительного продукта не совсем белого цвета в виде порошка. Общий выход продукта составляет 30 % от теоретического. ЯМР-спектроскопией установлена идентичность полученного продукта продукту по примеру 1. П р им е р k. (сравнительный). . Повторяют процесс, описанный в примере 3, за исключением того, что не используют соединение бора. Выход составляет 3,3 г продукта, перекристаллизованного из гептана, 1,1 Т получают испарением гептана и 2,5 гиз экстракции водного слоя. Общее количество продукта составляет 6,9 г или 17 % от теоретического вь1хода. Пример5. В реакционный сосуд загружают 17,3 г борного ангидрида и 40 мл формамида. Смесь нагревают до 180-183°С и поддерживают эту температуру. В горячую реакцирнную смесь добавляют раствор 64,5 г 3,4-дибром-5-окси-2{5Н)-фуранона в 60 мл формамида в течение 3$ мин при непрерывном перемешивании реакци онной смеси. По окончании добавки реакционную смесь перемешивают еще . 15 мин при постоянной температуре и к ней добавляют 75 мл воды в течение 10 мин. Температуру реакционной смеси понижают до в процессе введения добавки воды. 1 К содержимому приемника добавляют 60 мл горячего гептана. Гептановый экстракт сначала охлаждают до комнатной температуры, а потом-помещают в холодильник на 1 ч. Затем гептановый шлам фильтруют и твердую фракцию сушат в вакууме. Получают 8,3 г продукта в виде пластинок. Фильтрат выпаривают досуха и получают 1,3 г дополнительного продукта. Получешый ранее водный слой нейтрализуют до рН 7 раствора гидроокиси натрия, дважды экстрагируют 35 мл порциями хлороформа. Объединенные огранические слои превышают 20 мл воды и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме и получают г дополнительного продукта. Объединенные количества продукта 5-бромпиримидина составляют 38 от .теоретического выхода. ЯМРспектр показывает идентичность полученного продукта продукту по примеру 1 .. П р и м е р 6. Смесь 0,83 г борного ангидрида, 6,45 г 3 4-дибром-5окси-2(5Н)-фуранона и 10 мл формамида загружают в реакциюнную колбу, снабженную холодильником и термометром. Температуру смеси тщательно контролируют при перемешивании смрси, температура повьаиается до /после 45 мин течения реакции. Затем температура начинает падать и реакционную смесь нагревают при 180°С в течение 70 мин после приготовления ;, смеси. Температурку далее поддерживают постоянной еще 50 щ, затем аппарат охлаждают до комнатной температуры. Конденсат содержит 0,3 г 5-брОмпиримидина, идентичного полученному по примеру 1 по ЯМР-спектРУ. Пример7. В реакционный сосуд загружают 8,7 г борного ангидрида и 40 мл формамида. Смесь нагревают до 180-185 C и к ней по каплям добавляют смесь 64,5 г 3,4-дибром5-окси-2(5Н)-фуранона, 60 мл формамида и 13,5 мл воды при перемешивании в течение 47 мин. Затем реакционную смесь перемешивают еще 15 мин при постоянной температуре и в течение 10 мин добавляют 50 мл воды. К содержимому приемной колбы добавляют 85 мл горячего гептана, органический слой охлаждают, фильтруют, ильтрат упаривают досуха и получают 10,5 г продукта. Полученный ранее
79730218
водный слой из приемника экстрагиру- 15 мин при постоянной температуре, ют 50 мл хлороформа, органический Материал в приемной колбе разбавляслои промывают водой,сушат и упарива ют досуха в вакууме, получают 5, г продукта. Общий выход составляет kQ% от теоретического значения, при этом ЯМР-спектр показывает идентичность продукта соединению, полученному по примеру 1. П р и м е р 8. Способ проводят аналогично, описанному в примере 7, за исключением того, что в раствор фураиона добавляют 30 мл метанола вместо воды. Содержимое приемной колбы обрабатывают, как описано в примере 7, и получают общее количество продукта 18,6 г, эквивалентное 7 -ному выходу от теоретического. Полученный 5 бромпиримидин по данным ЯМР-спектра идентичен продукту по примеру 1. Примерз. 8,7 г борного ангидрида в 0 мл формамида загружаю в реакционную колбу и нагрезают до 180-185°С. 6,5 г 3,Д бром-3-окси-2(5Н)-фуранона растворяют в 60 мл формамида и доба1вляют при постоянной температуре при перемешивании в тече ние 30 мин. Затем смесь перемешивают при постоянной температуре еще J5 мин. 8 реакционную колбу в течение 15 мин добавляют П|з1 перемешивании 7б мл гептана для способствования отгонке оставшегося 5 бромпиримидина. Гептановый |Ер4СТилпят выпаривают досуха и получают 2,1 г маслянистого твердого вещества, кото рое по данным ЯМР-анализа по большей части состоит из 5-бромпиримидина. Смесь в первой приемжэй колбе разделяют между ,50 мл воды и 60 мл дихлорметана и рН водной части устанавливают равным 9 раствором гидроокиси натрия. Водный слой снова экст рагируют 60 мл дихлорметана и объединенные органические порции упарива ют досуха в вакууме, получают Ш,7 г сухого 5 бромпиримидина, идентичного полученному по примеру 1 по результатам ЯМР-анализа. Пример 10. В реакционную кол бу загружают 1,2 г борного ангидрида и (О мл формамида и нагревают до 180-185C при перемешивании и постоянной температуре. Добавляют раствор 9,52 г и-бром-5-окси-3-фенокси-2(5Н) фуранона в 50 мл формамида в течение 25 мин. По завершении добавки Jэeaкциoннyю смесь перемешивают еце ют водой и рН смеси устанавливают равным 11 раствором (5 н.) гидроокиси натрия. Щелочную водную смесь затем экстрагируют дважды 40 мл порциями дихлорметана, органические слои объдиняют и упаривают в вакууме. Получают 1,51 г 5-6ромпиримидина, идентичного полученному по примеру 1 продукту по результатам ЯМР-анализа. П р и м е р 11. В реакционную колбу загружают 8,7 г борного ангидрида и 0 мл формамида и нагревают до 180-Т83 С. В колбу по каплям добавляЮт раствор 2,2 г 3,-дихлор-5-окси2(5Н)-фуранона в 60 мл формамида при перемешивании и постоянной температуре в течение 35 мин. Затем смесь перемешивают еще 15 мин при постоянной температуре и добавляют 50 мл ВОДЫ в течение 10 мин. Смесь в приемной колбе обрабатывают 70 мл пентана и нагревают..Слои разделяют и рН водного слоя доводят до 10 501-ным раствором гидроокиси натрия при охлаждении, затем водный раствор снова возвращают в слой пентана. Добавляют дополнительно 15 мл пентана и слои разделяют еще раз. Органический слой выдерживают 16 ч при -20С, затем фильтруют, твердый остаток сушат и получают 1,2 г продукта. Фильтрат.выпаривают досуха и получают дополнительно 2,5 г продукта. Полученный выше водный слой экстрагируют 50 мл пентана. Растворитель выпаривают в вакууме и получают 1,1 г продукта. Общий выход 5 хлорпиримидина составляет 63% от теоретического. Т. пл. продукта 36, ЯМР-спектр имеет следующие характеристики пиков: с 9,08 (с, 1Н); 8,71 (с, 2Н). 5-хлорпиримидина в качестве промежуточного продукта для получения 4-алкил- 5-хлордигидропиримидинов используют следующим образом. 28,5 г 5 хлорпиримидина объединя-ют с 370 мл тетра гидрофура на и с.месь охлаждают до -5 С. Температуру поддерживают постоянной и добавляют . тем временем в течение 55мин ISO мл ( 15,2 -ного раствора н-бутиллития б гексане. Реакционную смесь перемешивают еще 15 мин и нагревают до комнатной температуры. К смесн.добавля-. ют.-«150 мл воды и слои разделяют. 99730 Органический слой упаривают до сиропа в вакууме и сироп растворяют в 175 мл толуола. Раствор толуола промывают 200 мл воды, подкисленной до рН 1 хлористоводородной кислотой. $ Кислую водную фазу нейтрализуют 50%-ным раствором гидроокиси натрия и двухфазную нейтральную смесь три раза экстрагируют 100 мл порциями хлороформа. Хлороформные слои объединяют, сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают +1,9 г бледноянтарного масла. ЯМР-спектр полученного масла показывает, что это 15 6-бутил-5-хлор:1,6-диги чропиримидин. ЯМР-спектр имеет следующие характеристики пиков: сГ 8,72 (с, 1Н); 6,5(с, 1Н); 10,63 (широкий (1 инглет, 2Н); /,5б (т, 1Н); 1,0-2,0 (ши- 20 рокий мультиплет, Н). Неочищенный продукт суспендируют в диэтиловом эфире, получая хлористоводородную соль этого соединения в виде кристаллического твердого ве щества,которое после пер екристаллиз ции из кипящего толуола превращается в тонкие белые иглы с т.пл. 139 U1°C. Полученный таким образом продукт активный как альгицид в эксперименте, в котором соединение в форме хлористоводородной соли вводят в ко центрации 10 частей на миллион по в су в воду в коюрой произрастают a доросли рода-Chlof el 1а, Scenedemus /Vnacystls. Тест проводят в помещении при интенсивном искусственном ссвещении. Соединение вызывает гибель всех водорослей и сильное повреждение Ch2ore2Ia и ScenedesmiB . Формула изобретения 1. Способ получения 5 галоидпири динов общей формулы 10 где X - хлор или бром, с использованием избытка формамида и проведением процесса при нагревании, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса расширения сырьевой базы, формамид, взятый в количестве молей, подвергают взаимодействию с 1 молем 2(5Н)-фуранона общей формулы i. II ;о Xg-ci-d II о где X - хлор или бром, х,- хлор,бром или феноксигруппа, при 150 185°С в присутствии воды или метанола и в присутствии 0,01-1,0 моля борной кислоты или борного ангидрида. 2. Способ по п. 1, от ли ч а ющ и и с я тем, что используют- 0,5моля борной кислоты или борного ангидпб п. 1; 3. Способ о.т л и.ч а ю-, щ и и с я тем, что процесс проводят в присутствии метанола при . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США №-3824292, кл. 260-602, опублик. . 2,Bfedeteck Н, Effenberger F. S-chw ez er Е. Н. , N eu e Syn thesen 5-monosubst«twierter PyrimidineVT , 95, 1962..863-809.
