Способ получения 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами или кислотно-аддитивных солей в виде рацемата или оптически активного энантиомера Советский патент 1985 года по МПК C07D263/44 A61K31/422 A61P3/10 

лучекное соединение общей формулы (IV) соответствующим хлорангидридом, ангидридом или изоцианатом с получением соединения общей формулы (I), где R имеет значения, отличные от водорода, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с щелочными металлами или в виде кислотно- адди1тивной соли в виде рацемата или оптически активного энантиомера.

Приоритет по приз на к, ам: 28.07.80 при Rj- группа формулы

хТ аГ

где Q - кислород, Х - водород или галоген, метил, метоксигруппа или фенил, XT - водороду или R г - 3или 7-бензо(в)тиенил; или Q - сера, X. - водород или галоген, фенил, C -Cj-апкил, С -С -алкоксигруппа,

94275

Xji - водород; R имеет указанные значения,

02.01.81 при Rj - группа формулы

Хо,

Xi ,

где Q - кислород, X - галоген, метил, метоксигруппа или фенил, - метил;

или Q - сера, Х - галоген, фенил, С -Сз-алкил, C -Cj-алкоксигруппа, Xi - низший алкил, R имеет значения, указанные в

формуле изобретения. 23.04.81 при R,,- 3-С-,-Сэ-алкил-5-изоксазолил или группа формулы

где Z - галоген, U 1 или 2,

R. имеет указанные значения.

Способ получения 5-замещенных оксазолидин 2,4-дионов общей форму H, O -N-RI где R. водород, C -С -алканоил, С -С -карбалкоксил или ,-алкилкарбамоил; 3 - С -С5 алкип-5-изоксаз лил, 3- или 7-бензо в тие нил, группа формулы где Z - галоген, W 1 или 2, или группа формулы Хож Q где Q - кислород, Х - водород или галоген, метил, метоксигруппа или фенил, Х2 - водород или метил, или Q - сера, Х - водород или галоген фенил, -алкил, ,-алкоксигруппа, Xj водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами или кислотно-аддитивных солей в виде рацемата или оптически активного энантиомера, отличающийся тем, что осуществляет взаимодействие фосгена с соединением общей формулы R, OR где R. - указанные значения, R, .-алкил, в среде инертного растворителя, и образукщееся промежуточное соединение общей формулы R, . где R,j, и Rj - указанные значения, подвергают гидролизу с получением соединения общей формулы где R - указанные значения, и при желании разделяют полученное рацемическое соединение общей формулы (IV) на его оптически активные энантиомеры путем разделения диастереомерных солей, образованных с оптически активными аминами, и регенерируют оптически активное соединение путем подкисления, или ацилируют по

I

Изобретение относится к органи ческой химии, а именно к способу получения 5-замещенных оксазолидин- -2,4-дионов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами или кислотно-аддитивных солей в виде рацемата или оптически активного энантиомера, которые обладают ги- погликемической активностью и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - получение новых производных 5-замещенных оксазолидин- -2,4-дионов, которые могут найти применение в качестве гипогликемических средств.

Пример 1. Натрий-5- 1-(1-бутил)-2-фурил -оксазолидин-2,4-дион.

370 мг (1,66 ммоль) (1-бутил)-2-фурил оксазолидин-2,4-диона растворяют в 5 мл метанола. В раствор добавляют 90 мг (1,66 ммоль) бикарбоната натрия и конечный раствор выпаривают досуха, а твердый остаток рас- тирак т в диэтиловом эфире с получением 300 мг указанного продукта с Т.пл. 123-126 0 (с разложением). Подвижность во время тонкослойного хроматографического анализа с использованием в качестве злюента смеси этилацетата с гексаном и 5% уксусной кис-

лоты идентична подвижности соединения в форме свободного основания.

Пример 2. 5-Окси-5-(1-фенил-2-пирролил)-2,4,6-(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион.

1,4 г (0,01 моль) 1-фенилпиррола, 1,6 г (0,01 моль) аллоксангидрата и 50 мл этанола соединяют между собой и подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 15 мин. Тонкослойный хроматографический анализ не показывает протекания какой-либо реакции. Затем в смесь добавляют 10 мл (0,01 моль) 1 и. соляной кислоты и подкисленную смесь подвергают

кипячению с обратным холодильником в течение 15 мин. Тонкослойный хроматографический анализ показывает неполноту реакции. Вторую порцию аллоксангидрата (1,6 г, 0,01 моль)

добавляют в смесь, которую подвергают кипячению с обратным холодильни- . ком в течение еще 15 мин, после чего.

3

ее охлаждают и выпаривают досуха. В результате растирания остатка в вод получают 2,3 г указанного продукта с Т.пл. 232-234°С (с разложением); т/е 285; Rf 0,3 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1).

Вычислено, %: С 58,01; Н 4,00; N 14,50

0,25Н20

Найдено, %: С 57,84; Н 4,05%; N 14,56.

Пример 3. 5-(1-Фенил-2-пирролил)-оксазолидин-2,4-дион.

1 г продукта предыдущего примера подвергают выдержке на паровой бане в течение 20 мин совместно с 20 1 Н. раствора гидрата окиси натрия. Затем эту смесь охлаждают на бане из смеси воды со льдом, подкисляют концентрированной соляной кислотой и верхний слой декантируют, в результате чего получают смолоподобный осадок. Затем этот cмoлoпoдoбньdt материал растворяют в этилацетате, промывают водой и выпаривают с полу чением 0,47 г маслоподобного материала. Декантированный водный слой также подвергают экстракционной обработке этилацетатом с получением второй порции (0,28 г) маслоподобного материала. Эти два маслоподобных материала объединяют, подвергают хроматографической обработке на 150 МП силикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 в качестве элюента и тонкослойиому хроматографическому анализу. Ранние фракции, содержаЕ ие продукт, объединяют, выпаривают с получением 410 мг маслоподобного продукта, который кристаллизуют из смеси диэтклового эфира с гексаном, в результате чего получают 280 мг указанного очищенного продукта с т.пл. 30-132С; ш/е 242; Rf 0,47 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении

1:1).

Вычислено, %: С 64,46; Н 4,16; N 11,5.

С,зН,,ОзК.

Найдено, %: С 64,40; Н 4,35; N 11,56.

Пример 4. 5-Окси-5-(1-шетил-3-индолил)-2,4,6-(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион.

1,6 г (0,01 моль) аллоксангидрата 1,3 г (0,01 моль) 1-метилиндола и 50 мл соединяют между собой и смесь подвергают кипячению с обратным хо-

2754

лодильником в течение 0,5 ч, а затемконцентрируют до половины первоначального объема, разбавляют водой и образовавшийся продукт выделяют фильтрованием (2,7 г); Rf 0,5 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты).

Пример 5, 5-(1-Метил-З-индолил)-оксазолйдин-2,4-дион.

2 г продукта предыдущего примера

подвергают нагреванию в течение 15 мин на паровой бане совместно с 35 МП 1 Н. раствора гидрата окиси натрия. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют до величины рН, равной 1, добавлением концентрированной соляной кислоты и декантируют, получив небольшое количество (130 мг) смоло-

подобного материала. Декантированную жидкость осветляют фильтрованием, охлаждают на бане из смеси воды со льдом, а образовавшийся твердый продукт (330 мг) вьц;еляют фильтрованием.

Этот фильтрат подвергают экстракционной обработке этилацетатом, затем обратной промывке водой и выпаривают с получением 0,61 г твердого материала. Полученные твердые продукты объединяют и перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном с получением указанного продукта с Т.пл. 152153,5с (0,33 г).

Вычислено, %: С 61,99; Н 4,45; N 12,05.

C H eOjNj 0,125 HjO Найдено, %: С 61,99; Н 4,45; N 12,02.

Пример 6. 5-Окси-5-(-5-бром-3-индолил)-2,4,6-(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион.

1,6 г (0,01 моль) шлоксангццрата растворяют с подогревом в 40 мл этанола. В раствор добавляют 1,96 г (0,01 моль) 5-броминдола и

нагревание при температуре, близкой к температуре кипения, с обратным холодильником продолжают в течение 15 мин. Тонкослойный хроматогра4шчеекий анализ не оказывает на

протекание какой-либо реакции. Затем в смесь добавляют 10 мп 1 н. соляной кислоты, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне, близком к температуре кипения. По истечении

10 мин реакционную смесь концентрируют с получением влажного твердого материала. В результате растиранн) этого влажного твердого материала в

воде получают 3,17 г указанного про дукта ст. пл. Rf 0,45 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении lil и 5% уксусной кислоты); Rf 0,3 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении I.: 1 и 5% уксусной кислоты).

Пример 7. 5-(5-Бром 3 ин долил)-оксазолидин-2,4-дион.

3,1 г продукта предыдущего пример подвергают выдержке на паровой бане совместно с 50 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия в течение 15 мин, а затем смесь охлаждают и подкисле- нием концентрированной соляной кислоты высаживают в осадок 1,25 г сьфого продукта. Хроматографическая обработка на силикагеле с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 в качестве элюента и тонкослойная хроматографическая обработка позволяют получить 0,41 г указанного очищенного продукта с Т.Ш1. 185-189С; Rf 0,55 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:5 и 5% уксусной кислоты).

Вычислено, %: С 44,76; Н 2,38; N9,49.

OjNjBr .

Найдено, %: С 45,10; Н 2,68; N 9,58.

Пример 8. 5-Окси-5-(2-тиазолил)-2,4,6-(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион.

1,7 г (0,02 моль) тиазола растворяют в 35 мл тетрагидрофурана и раст вор охлаждают до -60°С. В раствор по каплям добавляют в течение 20 мин 9 МП бутиллития (2,4м раствор в гексане, 0,0216 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин при . Таким образом получают 2-тиазолиллитий. 3 г (0,021 моль) безводного аллоксана растворяют в 20 мл тетрагидрофу- рана и в течение 20 мин по каплям добавляют к указанному продукту, поддерживая температуру -60 С. Затем перемешивают реакционную смесь,в течение 30 мин нагревают до комнатной температуры, после чего ее вновь охлаждают до . Далее в виде порци добавляют 25 мл 1 н. раствора соляной кислоты и охлажденную реакционную смесь подвергают экстракционной обработке 50 мл этилацетата. После этого этилацетатный экстракт подвергают обратной промывке 15 мл воды.

высушивают над безводным сульфатом магния, про4мльтровывают и выпариваю с получением 1,9 г указанного продукта; т/е 227; Rf .,0,4 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты ).

В соответствии с такой же процедурой проводят конверсию оксазола в 5-окси-5-(2-оксазолил)-2,4,6-(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион.

Пример 9. 1,37 г указанного Б названии предыдущего примера продукта перемеши-вают при комнатной температуре совместно с 24 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Затем реакционной смеси дают постоять в течение 25 мин, подкисляют ее добавлением 3 мл ледяной уксусной кислоты и подвергают экстракционной обработке двумя порциями по 50 мл этипацетата. Полученный экстракт раздельно высушивают над сульфатом натрия, профильтровывают и выпаривают с получением твердых продуктов, в результате чего в первом случае получают J84 мг, а .во втором - 85 мг вещества Эти твердые продукты объединяют и подвергают хроматографической обработке на 50 МП силикагеля с исполы зованием смеси этилацетата с гекса- ном в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты в качестве элюента и тонкослойной хроматографической обработке Прозрачные фракции продукта объединяют, выпаривают досуха и остаток растирают в гексане с получением 155 мг чистого продукта с Т.пл. 150152С.

Вычислено, Z: С 39,13; Н 2,19; N 15,21,

Найдено, %: С 39,53; Н 2,52; N 14,95.

В соответствии с той же самой процедурой проводят конверсию другого продукта предыдущего примера в 5-(2-оксазолил)-оксазолидин-2,4-ди- он.

Пример 10. 5-Окси-5-(2-бензтиазолил)-2,4,6-(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион.

в соответствии с процедурой примера 8 проводят конверсию 2,7 г (0,02 моль) бензтиазола в его 2литийпроиэводное с последующим проведением реакции последнего с безводным аллоксаном, в результате чего получают указанный продукт, первоначально выделенный в виде маслоподобной массы. Последнюю кристаллизуют из смеси диэтйлового эфира с гексаном с получением 2,2 г вещества; Rf 0,55 (смесь этилацетата с гексаном в соот ношении 1:) и 5% уксусной кислоты). Пример II. 5(2-Бензтиазоли -оксазолидин-2,4-дион. 2,15 продукта предьщущего примера перемешивают совместно с 30 мл 1 и, раствора гидрата окиси натрия в течение 30 мин. Затем реакционную смесь подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром и подкисла нием водного слоя 6 н. соляной кисло той высаживают в осадок 0,46 г проду та. В результате последующих хромато графической обработке на 50 мл силакагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты в качестве элюента и тонкослойной хроматогра фической обработки, а затем перекристаллизации из смеси йцетона с изо- пропиловым эфиром получают 110 мг указанного очищенного продукта с т, пл. 214-21бС (с разложением). Вычислено, %: С 51,29; Н 2,58; N 11,96. 1С оНбОзН.З Найдено, %: С 51,51; Н 2,99; N 12.21. Пример 12. 2-(6-Хлор-8-xpoмaнил)-2-тpимeтилcилoкcиэтaннит- pил. 7г (0,036 моль) 6-хлорхроман-8-карбальдегида в 70 мл метиленклорида охлаждают до О-5°С. Затем добавля ют 100 мг йодистого цинка, после чего по каплям добавляют .4,26 г (0,043 моль) триметилсилилкарбонит- рила. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 64 ч, после чего ее последдвательно промывают тремя порциями насыщенного раствора бикарбоната нат рия и рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением в виде масла 9,5 г указанного продукта ИК-спектрограмма (дихлорметан), см: 2857; 1 479; 1 215; 1 190; 1 060. Пример 13. Этил-1-(6-хлор-8-хроманил)-1-оксиметанкарбоксИмида гидрохлорид. 8250 мл осажденного до температу ры 0-5 С насьш1енного раствора хлорис того водорода в этаноле по каплям до 758 бавляют 9,29 г продукта предьщущего примера в 15 мл этанола, поддерживая температуру ниже . Затем смесь перемешивают при 0-5 С в течение 35 мин с последующим ее выпариванием до образования маслоподобного остатка. В результате кристаллизации этого последнего из смеси этанола с диэтиловым эфиром получают 5,7 г указанного продукта с Т.пл. 125-127 С (с разложением); т/е 271/269. Пример 14. 5-(6-Хлор-8-хрЬманил)-оксазолидин-2,4-яион. , 5,-4 г (18,6 ммоль) продукта предыдущего примерасуспендируют в 250 МП тетрагидрофурана, охлаждают суспензию на бане из смеси воды со льдом и добавляют в нее 6,01 г (0,06 моль) триэтиламина. Холодную смесь обрабатывают фосгеном в течение 30 мин, затем ее перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего выливают в 1 л измель ченного льда. Охлажденную реакционную смесь подвергают экстракционной обработке тремя порциями метиленхлорида. Объединенные экстракты промывают рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают с получением твердого продукта. Остаток перекристаллизовывают из толуола с получением 3,28 г указанного очищенного продукта с Т. пл. 170-172 С; т/е 269/267. С 53,84; Н 3,77; Вычислено, %; N 5,23. ,,O,NCI Найдено, %: С 53,73; Н 3,83; iN 5,48. I Пример 15. 2-(6-Фтор-8-xpoмaншl)-2-тpимeтнлcилoлкcиэтaннит- pил. В соответствии с процедурой примера 12 проводят конверсию 3,2 г (0,0178 моль) 6-фторхромат-8-карбальдегида в указанный продукт в виде 4,51 г маслоподобной массы; т/е 279. ИК-спектрограмма (дихлорметан) , см: 1 498; 1 205; I 066. Пример 16. Этил-1-(6-фтор-8-хроманил) - 1-ок симет анкарбокс имидат- гидрохлорид. I В соответствии с процедурой примера 13 в ходе проведения реакции в течение 1 ч при О-5°С осуществляют конверсию 4,4 г продукта предыдущего примера в 4,1 г указанного продукта 9 с Т.пл. 124 126°С (с разложением); га/е 253. Пример 17. 5-(6-Фтор-8-хроманил ) -оксазолидин-З, 4-дион. В соответствии с процедурой примера 14 3,9 г (0,0134 моль) продукта предыдущего примера подвергают конверсии в указанный в названии примера сырой продукт. Этот сырой твердый продукт затем растворяют в 1 н, раст воре гидрата окиси натрия и подвергают экстракционной обработке двумя порциями диэтилового эфира. продукт вновь высаживают в осадок постепенным добавлением водного основного слоя к избыточному количеств 3 н. соляной кислоты, в результате перекристаллизации из толуола получают 2,73 г указанного в названии хфимера чистого продукта с Т.пл,. 174-176°С; т/е 251. Вычислено, %; С 57,37; Н 4,01; N 5,58. C,,H, Найдено, %: С 57,74; Н 3,91; N 5,40. Пример 18. 2(5-Хлор-2,3-дигидро-7-бензо 6 фуранил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил. 900 мг (4,9 ммоль) 5-хлор-2,3-дигидробензо В1фуран-7-карбальдегидарастворяют в 25 мл даэтилового эфира Затем добавляют 20 мг йодистого цин ка, после чего 970 мг (9,8 ммоль) триметилсилилкарбонитрила и смесь перекашивают в течение 16 ч при комнатной температуре с последукщими разбавлением 50 мл диэтилового эфира, промывкой тремя порциями насыщенного раствора бикарбоната натрия и рассолом, сушкой над безводным сульфатом магния, фильтрованием и вьшариванием с получением 1,4 г указанного в названии примера продукта т/е 283-281. . ИК-спектрограмма (дихлорметан), см: 1 479; 1 457; 1 435; 1 180; 866 848. В соответствии с тем же способом проводят конверсию 5-фтор-2,3-дигидробензо 61фуран-7- карбальдегида в 2-(5-фтор-2,3-дигидро-7-бензо Ь Фуранил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил, Пример 19. Этш1-1-С5-хлор-2,3-дигидро-7-бензо()фуранилj-l-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид, В соответствии с процедурой приме ра 13 проводят конверсию 1,37 г соединения предыдущего примера в указан 7510 ный в названии примера продукт. Первоначально вьщеленный твердь{й продукт дважды диспергируют в диэтиловом эфи ре с получением 1,28 г очищенногЬ продукта с Т. пи. 149-152°С (с разложением); тп/е 257/255. ИК-спектрограмма (бромид калия), 3 162; 2 875; 1 650; 1 524; 1 458. Согласно тому, же самому способу проводят конверсию соединения предыдущего примера в гидрохлорид этил-1-(5-ФТОР-2,З-дигидро-7-бензо | фуранил)-1-оксиметанкарбоксимидата. Пример 20. 5-(5-Хлор-2,3-дигидро-7-бензо 6 фуранил)-оксазолидин-2,4-диои. Б соответствии с процедурой примера 14 проводят конверсию 1,1 г соединения предьщущего примера в 630 мг указанного в названии примера соединения, после его перекристаллизации из толуола с Т.пл. 197-199°С; т/е 255/253. ИК-спектрограмма (бромид калия ), 3 084; 1 833; i 810; 1 746. Согласно той же самой процедуре проводят конверсию известного фторпродукта предыдущего примера в 6-(5-фтор-2,З-дигидро-7-бензо Б фуранил)-оксазолидин-2,4-дион. Пример 21. 2-(3-Метип-5-изоксазолил)-2-триметилсилилэтаннитрил. в соответствии с процедурой примера 12 проводят конверсию 3,4 г (0,032 моль) З-метилизоксазол-5-карбальдегида в указанный в названии примера продукт, который выделяют в виде 6,5 г маслоподобной массы (ЯМРспектрограмма показывает наличие неальдегидного протона). Согласно тому же самому способу проводят конверсию изотиазол-5-карбальдегида в 2-(5-тиaзoлил)-2-тpимeтил cилшlмeт аннитрил и конверсию 5-метилизоксаз6л-3-карбальдегида в 2-(5-метил-3-изoкcaзoлил)-2-тpимeтилcилилэтaннитpШI. Пример 22. ЭТШ1-1-ОКСИ-1-(3-метил-5-изоксазолил)-метаикарбоксимидатгидрохлорид. 6,5 г продукта предыдущего примера растворяют в 50 мл холодного этанола, насыщенного хлористьт водородом, и вьщерживают раствор при в течение 16 ч. Указанный в названии примера продукт ваделяют фильтрованием (3,3 г, т. пл. 119-121°С).

11

в соответствии с тем же самым способом проводят конверсию других продуктов предыдущего примера в гидрохлорид этил-1-окси-1-(5 изотиазолил)-метанкарбоксимидата и гидрохлорид этил-I-окси-1-(5-метш1-3-изоксазолил -метанкарбоксимидата.

Пример 23. 5-(3-Метил-5-изоксазолил)-оксозолидин-2,4-дион.

В соответствии с процедурой примера 14 проводят конверсию 2,2 г ука занного в названии предыдущего примера продукта в приведенный в названии данного.примера продукт. После резкого охлаждения с помощью измельченног льда продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные экстракты высушивают и выпаривают с получением 1,4 г маслоподобного продукта. В результате последующих экстрагирования этилацетатом и выпаривания получают дополнительно 0,4 г маслоподобного продукта. Далее эти маслоподобные продукты объединяют и разделяют между 25 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия и 25 мл диэтилового эфира. Основную водную фазу отделяют, подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Дале этилацетатный экстракт подвергают обратной промывке водой, выпаривают досуха, а остаток растирают в диэти- ловом эфире с получением 146 мг продукта с Т. пл. 173-175 С. Растертую в диэтиповом эфире массу выпаривают досуха и остаток растирают в свежей порции диэтилового эфира, в результате чего получают 238 мг продукта с Т. пл. 175-177°С.

В соответствии с тем же самым способом- проводят конверсию других продуктов предыдущего примера в 5-(5-изотиазолш1)-оксазолидин-2,4-дион и 5-(5-метил-3-изоксазолил)- оксазо- л1адин-2,4-дион.

;, Пример 24. 125 мг 5-(2-этокси-3-пиридил)-оксазолидин-2,4-диона суспендируют в 100 мл воды и растворяют с подогревом жидкости до 56 С. Через теплый раствор в течеиие 30 мин пропускают газообразный хлор, причем за этот промежуток времеии температура постепенно снижается до34 С, что сопровождается образованием осадка. Затем реакционную, смесь продувают газообразным азотом в течение 30 ьшн и сырой продукт отделяют фильтрованием, в результате чего

9427512

получают 101 мг вещества с Т. пл. 119-124°С. Две перекристаллизации из смеси этанола с водой в соотношении 2:1 позволяют получить 24 мг указан- , него в названии примера продукта с Т.пл. 145- 47°С; Rf 0,56 (смесь этилацетата с хлороформом в соотношении 1:1); т/е 256.

В соответствии с той же самой

O процедурой, но с заменой 10%-ного азота фтором, проводят конверсию 5-(2-этокси-3-пиpидил)-oкcaзoлидин- -2,4-диона в 5-(5-фтор-2-этокси-3- -пиридил)-оксазолидин-2,4-дион.

,5 Пример 25. 2-(3-Фурил)-2-триметилснлилоксиэтаннитрил.

В смесь 1,92 г (20 ммоль) 3-фуральдегида и приблизительно 100 мг йодистого циика в 25 мл диэтилового

20 эфира по каплям добавляют 4,74 г (48 ммоль) триметилсилилкарбонитрила. Конечную смесь перемешивают в течение примерно 16 ч при комнатной температуре, после чего реакционную

5 смесь последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната нат- . рня, водой и рассолом, высушивают над безводным сульфатом натрия, про фильтровывают и выпаривают в вакууме

с получением 2,2 г 2-(3-фурШ1)-2-триметилсилоксиэтаннитрила.

ЯМР-спектрограмма (),ррш: 0,2 (S, 9Н); 5,4 (S, IH); 6,4 (т, Ш); 7,3 (т, 1Н); 7,5 (т, Ш).

Пример 26. Этил-1-о1 си-15 -(З-фурил)-метанкарбоксимидатгидрохлорид.

1,0 г 2-(3-фурил)-2-триметилсилокси этаннитрила при 0-5 С растворяют в 10 мл насыщенного раствора хлористо-

го водорода в этаноле. Приготовленный раствор вьщерживают при темпера туре приблизительно 5 С в течение 16 ч, после чего реакционную смесь концентрируют -приблизительно до по-

ловины первоначального объема и разбавляют диэтиловым эфиром, в результате фильтрования с промывкой эфиром получают 746 мг гидрохлорида этил-1-ркс и-1-(3-фурил -метанкарбоксимида та с Т.гш. ИЗ-П5 С; т/е 169.

Пример 27. 5-(3-Фурил)-оксазолидаи-2,4-дион.

1,5 г (7,5 ммоль) этил-1-окси-15 -(3-фурш1)-метанкарбоксимидатгидро-,, хлорида соединяют в 50 мл тетрагидрофурана и 2,21 г (21,9 ммоль) тpиэtиламина и охлаждают до температуры 10 С.

ерез охлажденную реакционную смесь в течение 20 мин пропускают фосген. осле перемешивания этой смеси в течение дополнительных 30 мин через ее в течение 10 мин пропускают поток азота. Затем реакционную смесь по степенно выпивают в 100 г измельченного льда. Полученный продукт экстрагируют двумя порциями диэтилового эфира и в результате дальнейшего выпаривания экстракта в виде маслоподобной массы выделяют сырой продукт. Этот маслоподобный продукт растворяют в 5 мл 1 н. раствором гидрата окиси натрия и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром. Водную основную фазу подкисляют и подвергают экстракционной обработке свежей порцией диэтилового эфира. Продукт выделяют в форме смолоподобного твердого материала (600 мг) путем выпаривания последнего эфирного экстракта. В результате растирания в хлороформе получают 109 мг очищенного 5- -(3-фурШ1)-оксазолидин-2,4-диона с Т. шт. 86-88°С; т/е 167. Путем добавления гексана к жидкости, в которой растирают в порошок продукт, получают дополнительную порцию продукта (66 мг) с Т.пл. вб-ЗВ С; т/е 167,

Вычислено, %: С 50,31; Н 3,U1; N 8,38,

СНОП

Вычислено, %: С 49,97; Н 3,13; N 8,37,

Пример 28, 2-(5-Хлор-2-фурил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.

2,7 г (21 ммоль) 2-ХЛОР-2-ФУРальдегида растворяют в 30 мл диэтипово- го эфира. После этого в раствор добавляют 6,3 МП (50 ммоль) триметилсилилкарбонитрила н приблизительно 50 мг йодистого цинка, а затем смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, причем за это время, как показывает тонкослойный хроматографический анализ (смесь гек- сана с этилацетатом в соотношении 8:1), реакция полностью завершилась. Концентрирование досуха позволяет получить 5,5 г 2-(5-хлор-2-фурил)-2-триметилсипоксиэтаинитрила в виде маслоподобной массы.

ЯМР-спектрограмма (СВС2з)«СРР111 0,3 (S, 9Н); 54 (S, 1Н); 6,1 (d, 1Н) , 6,5 (d, 1Н).

Пример 29. Этил-1-(5-хлор-2-Лурил -1-ок симет анкар бок симидатгидрохлорид.

2,3 г 2-(5-хлор-2-фурил)-2-три- метилсилоксиэтаннитрипа при О С растворяют в 25 МП насыщенного этанольного раствора хлористого водорода.

Далее раствор выдерживают в течение 2,5 ч при температуру приблизительно , а затем концентрируют до получения маслоподобноГо остатка. Растирание в 20 мл диэтилового эфира

позволяет получить 1,2 г кристаллического этил-1 - (5-хлор-2-фурил) -оксиметанкарбоксимидатгидрохлоридас Т.пл. 112-114С; т/е 203.

Пример 30. 5-(5-Хлор-2 ФУРИл)-оксаэолидин-2,4-дион.

1,2 г (5 ммоль) этил-1-(5-хлор-2-фурип)-1-оксиметанкарбоксимидатгид-г рохлорида суспендируют в 50 мл тет- рагидрофурана и охлаждают на бане со

0 льдом. После добавления 2,1 мл (15 ммоль) триэтиламина в течение 20 мин через реакционную смесь пропускают пузырьки фосгена . поддерживая температуру от 10 до 20С. Затем

5 зту смесь продувают азотом и постепенно выливают в 100 МП измельченного льда. Далее охлажденную реакционную смесь подвергают экстракционной обработке 100 мл диэтилового эфира,

а эфир подвергают обратному экстрагированию рассолом и концентрируют с получением маслоподобного остатка. Последний растворяют в 15 мп свежего диэтилового эфира, .раствор осветляют и подвергают экстракционной обработке 10 МП 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Основной экстракт подкисляют добавлением концентрнрованной соляной кислоты и продукт экстрагируют этилацетатом. После обратной экстрак ции водой этилацетатный слой концентрируют с получением 550 мг маслоподобного продукта. Часть этого материаша (500 мг) подвергают хроматогра- фической обработке на 50 мп силикагеля с использованием смеси гексана с зтилацетатом в соотношении 5:1, содержащей 5Z уксусной кислоты, в качестве элюента. Контроль за хрома- тографической обработкой в колонке

0 осуществляют с помощью тонкослойного хроматографического анализа с использованием того же самого элюента. Поздние фракции, которые содержат продукт, собирают, выпаривают досуха

5 и остаток растирают в гексане, в результате чего получают 177 мг 5-(5-хлор-2-фурил)-оксазолидии-2,4-диона с Т.пл. 112-П4с; We 201; Rf 0,25 15 (смесь гексана с этилацетатом в соот ношении 5:1 и 5% уксусной кислоты). Вычислено, %: С 41,71; Н 2,00; N 6,95. C-,H404NCH Найдено, %: С 41,80; Н 2,21; N 6,77 Пример 31, 2-(5-Бром-2 фу- рил)-2-триметилсш1оксиэтаннитрил. 1,1 г (6 ммоль) 5-бром-2-фуральдегида растворяют в 50 ил диэтиловог эфира. После этого в раствор добавля ют каталитическое количество (прибли зительно 50 мг) йодистого цинка, а затем по каплям добавляют 746 мг (1,2 экв.) триметилсилилкарбонитрила За ходом реакции следят по ИК-спектр граммам (исчезновения типичной для карбонила линии поглощения) и ЯМР- спектрограммам (исчезновение типич- ного альдегидного протонового пика). По истечении 60 мин реакции при комнатной температуре реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикар боната натрия, дважды водой и, на- конец, рассолом, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают с получением 1,2 г 2-(5-бром-2-фурил -2-триметилсилоксиэтаннитрила в виде маслоподобного продукта. ЯМР-спектрограмма (CDCfj) с/;0,8 (S. 9Н); 5,6 (S, Ш); 6,4 (d, 1Н); 6,6 (d, IH). Пример 32. Этил-1-(5-бром-2-фурил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид. В соответствии с процедурой примера 56 за исключением того, что смесь не концентрирует перед добавлением диэтилового эфира, проводят конверсию 1,2 г 2-(5-бром-2-фурил)-2 -триметилсилоксиэтаннитрила в 480 мг 1-(5-бром-2 фурил)-1-оксиметанкарбок симидатгидрохлорида с Т.пл. 120-122 С ГО/е 247, 249. Менее чистую, вторую порцию продукта (235 мг) с Т.пл. 104-106°С вьщеляют выпариванием маточного раствора и растиранием в порошок остатка в диэтиловом эфире. I Пример 33. 5-(5-Бром-2-фурнл)-оксазолидин-2,4-дион. Проводят конверсию 982 мг (3,4 ммоль) этил-1-(5-бром-2-фурил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида в 126 мг 5-(5-бром-2-фурил)-оксазолидин-2,4-иона с Т.пл. 126-129 Cj m/e 245; 247; Rf 0,2 (смесь гексана с этилацетатом в соотношении 5:1 и 516 5% уксусной кислоты в соответствии с процедурой примера 27. Пример 34. 2-(3-Бром-2-фурил)-2-триметилснлоксиэтаннитрил. В соответствии с процедурой примера 25 проводят реакцию 1,75 г (10 ммоль) З-бром-2-фурапьдегида в 50 МП диэтилового эфира с 8,8 мл (70 ммоль) триметилсилипкарбонитрипа в присутствии приблизительно 100 мг йодистого цинка. В конце 16-часового периода реакции верхний эфирный слой декантируют, оставив твердый продукт, после чего массу выпаривают досуха с получением 3 г 2-(3-бром-2-фypил)-2-тpимeтипcI пoкcиэтaннитpилa; Rf 0,7 (смесь гексана с этипаце- татом в соотношении 3:1). Пример 35. Этил-1-(3-бром-2 фурил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидроклорид. 6,8 г 2-(3-бром-2-фурип)-2-триметоксисилилзтаннитрила при растворяют в 70 мл насыщенного этаноль ного раствора хлористого водорода, после чего раствор вьздерживают в течение 2 ч при температуре приблизительно 5 С. Концентрирование досуха раствора и растирание остатка в ацетоне позволяет получить 4,4. г этил-1 - (3-бром-2-фурил)-1-оксиметан- карбоксимидатгидрохлорида Q Т.пл. 117-119°С (с разложением). Пример 36. 5-(3-Бром-2-фу- ршт)-рксазолидин 2,4-дион. В соответствии с процедурой примера 30 эа исключением того, что в данном случае фосген барботируют через реакционную смесь при температуре от О до , проводят конверсию . 4,4 г этил-I -(З-бром-2-фурил )-1-оксйметанкарбоксимидатгидрохлорида в 847 мг очищенного 5-(3-бром-2-фуршт)-оксазолидин-2,4-диона с Т.пл. 128- 130С; Rf 0,20 (смесь гексана с этилацетатом в соотношении 5:1, содер- жащая 5% уксусной кислоты). Вычислено, %: С 34,26; Н 1,63; N 5,69. 0 NBr Вычислено, %: С 34,30; Н 1,88; N 5,67. Пример 37. 2-(2-Фурил)-2-триметилсилоксиэтанннтрил. 24 г (0,25 моль 2-фуральдегида охлаждают до , добавляют в него 500 мг йодистого цинка и смесь перемешивают. Затем в нее по каплям 17 добавляют 30 мл триметилсшпшкарбонитрипа. Далее смеси позволяют Нагреться до комнатной температуры и прн этой температуре ее перемешивают в течение приблизительно 64 ч. После этого реакционную смесь разбавляют метипенхлоридом, подвергают двухкрат ной экстракционной обработке насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, профипьтровьгаают и выпаривают с получением 36 г (74%-ный выход) 2-(2-фурил)-2-триметилсилоксиэтаннит рила в виде маслоподобного остатка, ЯМР-спектрограмма (CDCi) f : 0,2 (S, 9Н); 6,6 (S, IH); 6,4 (m, IH 6,6 (m, IH); 7,4 (d, IH). Пример 38. Этип-1-(2-фурнп -1-оксиметанкарбоксимидат. В соответствии с процедурой приме ра 26 проводят реакцию 15 г 2-(2-фурил )-2-триметилсШ1оксиэтаннитрила с насыщенным этанольным раствором хлористого водорода за исключением того, что в данном случае реакционное время составляет приблизительно 2 ч. Сырой продукт вьщеляют выпариванием реакционной смеси до маслоподобного остатка. Этот маслоподобный остаток разделяют в 400 мл хлоро форма и насыщенного раствора бикарбо ната натрия. Хлороформовый слой дважды промывают свежим насыщенным раствором бикарбоната натрия и один раз рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и концентрируют с получением 10,6 г (81%-ный вьгход) этил-1-(2-фурил)-1-оксиметанкарбоксимидата в виде масл подобного остатка, ЯМР-спектрограмма (CDCEj) сГ : 1,3 (t, ЗН); 4,1 (q, 2Н); 5,1 (S, 1Н 4,8-5,2 (т, 1Н); 6,3 (т, 2Н); 7,3 (d, 1Н). Пример 39. 5-(2-Фурил)-оксазолидин-2,4-дион. 10,5 г (6,2 ммоль) этил-1-(2-фури -1-оксиметанкарбоксимидата растворяю в 125 мл перемешиваемого тетрагидрофурана и раствор охлаждают до 0-5°С. Затем в раствор добавляют 12,5 г (0,124 моль) триэтиламина и через холодный раствор в течение 35 дан пр пускают фосген, после чего его нагре вают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 16 ч. Далее реакционную смесь постепенно выпиваю в 1 л. смеси воды со льдом. Продукт 7518 проэкстрагируют тремя пордаями этилацетата. Экстракты объединяют и продукт экстрагируют четьфьмя порциями 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Объединенные водные экстракты подкисляют добавлением н. раствора соляной кислоты и продукт экстрагируют четырьмя порциями хлороформа. Объединенные хлороформовые экстракты высушивают над безводным сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, профильтровывают и выпаривают с получением 2,1 г сырого продукта в виде маслоподобного остатка. В результате хроматографической обработки в колонке со 100 г силикагеля с использованием смеси хлороформа с этилацетатом в соотношении 2:1 в качестве элюента, причем процесс обработки контролируют тонкослойными хроматографическим анализом, с отбором 1О-миллилитровых фракций и вьшаривания фракций 36-48 получают 281 мг очищенного 5-(2-фурил)-оксазол ид ин-2,4-дион а с Т.пл. 99-102С; т/е 167. Перекристаллизация из толуола позволяет получить 235 мг продукта более высокой степени чистоты с Т.пл. 101-103 С. Вычислено, %: С 50,31; Н 3,02; N 8,38. .N Найдено, %: С 50,41; Н 3,25; N 8,28. Пример 40. 5-Окси-5-(3-, -метокси-2-фурил)-2,4,6-(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион. 3,5 г 3-метоксифурана приблизительно 50%-ной степени чистоты, 4.8г аллоксангидрата (5,5-диокси-2,4,6-(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтриона и 75 мл этанола соединяют между собой и подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Растирание остатка в 25 мл воды в порошок позволяет получить 1.9г 5-ОКСИ-5-(3-мeтoкcи-2-фypнп)-2,4,6-(Ш, ЗН, 5Н)-пиримидинтриона с Т.пл. 120-130 С (с разложением); т/е 240. П р и м е р 41. 5-(3-Метокси-2-фурил)-6ксазолндин-2,4,-дион. 1,7 г 5-окси-5-(3-метокси-2-фурш1 -2,4,6-(1Н, ЗН, 5Н)-пиримидинтриона перемешивают совместно с 14 мл (14 ммоль) 1 н. раствора гидрата окиси натрия в течение 20 мин. Затем 19 реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой, продукт проэкстрагируют этилацетатом и путем выпаривания в виде маслоподобного остатка получают сырой продукт. В результате хро матографической обработки приблизительно на 100 мл силикагеля и с контролем за процессом обработки тон кослойным хроматографическим анализом получают 470 мг 5-(3-метокси-2-фурил)-оксазолидин-2,4-диона с Т.пл. 102-104С; Rf 0,6 (смесь гекса на с этилацетатом в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты). Пример 42. 2(5-Фенил-2-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил. Проводят реакцию 0,9 г 5-фенш1-2 тенальдегида в 35 мл диэтипового эфира с 1 мл триметилсилилкарбонитри ла в присутствии приблизительно 50 м йодистого цинка. После одночасового перемешивания при комнатной температуре тонкослойный хроматографический анализ показывает полноту завершения реакции. В результате выпарива ния досуха получают 1,65 г 2-(5-фени -2 тиeнил)-2-тpимeтнлcилoкcиэтaннит- pилa; Rf 0,5 (смесь гексана с этип- ацетатом в соотношении 5:1 и 5% уксусной кислоты). Пример 43. ЭТИЛ-1-ОКСИ-1-(5-фенил-2-тиенил )-метанкарбоксимидатгидрохлорид. 1,6 г 2-(5-феиил-2-тиенил )-2-триметилсилоксиэтанннтрила растворяют в 30 МП охлажденного насьщенного этаиольнрго раствора хлористого водорода и раствор выдерживают при от О до в течение приблизительно 17 ч Далее реакционную смесь выпаривают досуха и растирают в порошок в этилацетате с получением 0,9 г этил-1-ок си-I- ( 5-фе НИЛ-2-т ие НИЛ ) - ме т анк ар б о к- симидатгидрохлорида. ЯМР-спектрограмма (ДНСО) сГ: 1,2 (ЗН); 4,0 (2Н); 5.2 (Ш); 6,5 (1Н). Пример 44. 5-(5-фенил-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион. Проводят реакцию 790 мг (2,6 ммоль) этил-1-окси-1-(5-фенил-2 тиенил )-метанкарбоксимидатгидрохлорида и 1,4 мл (10 ммоль) триэтил- амина с фосгеном и продукт выделяют сроматографией на силикагель (200 г) в данном случае в качестве элюента в ходе проведения хроматографической обработки используют смесь этилацета та с гексаном в соотношении 2:1, в результате чего получают 172 мг 57520(5-фенил-2-тиенил)-оксазолидин-2,4- -диона с Т.пл. 233-235°С. Вычислено, %: С 60,23; Н 3,50; N 5,40. Ц.НдОзНЗ Найдено, %: С 59,94; Н 3,65; N 5,38. Пример 45. 2-(2-Тиенил)-2-триметилсилоксизтаннитрил. В соответствии с процедурой примера 37 проводят реакцию 56,1 г (46,8 МП, 0,5 моль) 2-тенальдегида с 60 мл триметилсилилкарбонитрила в течение 16 ч в присутствии приблизительно 0,5 г йодистого цинка, в результате чего получают 92 г 2-(2-тиенил )-2-триметилснлоксиэтаннитрила в виде маслоподобного продукта; т/е - ЯМР-спектрограмма (CCDCI) f 0.2 (S, 9Н); 5,8 (S, IH); 6,9-7,5 (m, ЗН). Пример 46. ЭТКЛ-1-ОКСИ-1-(2-тиенил)-метанкарбоксимидат. 45 г 2-(2-тиенил)-2-триметш1Силоксиэтаннитрнла растворяют в 450 мп абсолютированного этанола. Затем раствор охлаждают до и в течение 40 мин продувают через него поток хлористого водорода. Далее смесь вьдерживают в течение 16 ч при 5 С и выпаривают досуха. Остаток растирают в порошок в четырех 200-мш1лилитровых последовательных порциях ди- этилового эфира, после чего разделяют между 400 мл метиленхлорида и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, обрабатывают активированным углем, про4«льтровывают и концентрируют с получением 10 г этил-1-окси-I- . -(2-тиенил)-метанкарбоксимидата в виде маслоподобного остатка, который при стоянии затвердевает. ЯМР-спектрограмма (CEDClj) : 1,2 (t, ЗН); 4,1 (q, 2Н); 5,2 (S, IH); 5,9 (S, IH); 6,8-7,3 (m, 3H); 7,3-8,1 (S, IH). Пример 47. 5-(2-Тиенил)-оксазолидин-2,4-дион. 10 г (5,4 ммоль) ЭТИЛ-1-ОКСИ-1-(2-тиенил)-метанкарбоксимидата и 15,1 мл (10,8 ммоль) триэтиламина растворяют в 100 мл тетрагидрофурана. Затем этот раствор охл 1ждают до 0-5°С и в течение 45 мин продувают череэ него поток фосгена. Далее перемешивание при О-5С продолжают в течение дополнительных 5 ч. Реакцион- ную смесь осторожно выливают в 21 1 500 мл измельченного льда. Продукт проэкстрагируют 1,1 л этилацетата, разделенного на три последовательные порции. После этого этилацетатные экстракты объединяют, подвергают двукратной экстракционной обработке насыщенным раствором бикарбоната натрия и один раз смесью насыщенного раствора бикарбоната натрия с водой в соотношении 1:1. Объединенные бикарбонатные и карбонатные промывные жидкости подкисляют до величины рН, равной 1-2, добавлением 6 н. соляной кислоты и продукт экстрагируют несколькими порциями диэтилового эфира Объединенные эфирные экстракты промывают рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния, обрабатывают активированным древесным углем, профильтровывают и выпаривают с получением 3,0 г продукта. В результат перекристаллизации из толуола получают 1,8 г 5-(2-тиенил)-оксазолидин- -2,А-диона с Т.пл. ISS-UO C; m/e 183. Вычислено, %: С 45,89; Н 2,75; N 7,65. C Hj-NO S Найдено, %:-С 45,99; Н 2,87; N 7,62. Пример 48. 2-(3-Метил-2-тиенил)-2-триметилсш1оксиэтаннитрш1, В соответствии с процедурой примера 37 в течение 16 ч в присутствии 500 мг йодистого цинка проводят реакцию 31,6 г (0,25 моль) З-метил-2- -тенальдегида с 30 мл триметилсилилкарбонитрила. Затем реакционную смесь разбавляют 200 мл метиленхлори да и получают 52 г (93%-иый выход ) 2-(3-метил-2-тиенил)-2-триметилсилок сиэтаннитрила. ЯМР-спектрограмма {CIDC) сГ; 0,2 (S, 9Н); 2,3 (S, ЗН); 5,7 (S, 1Н 6,8 (d, Ш); 7,25 (d, 1Н). Пример 49. ЭТИЛ-1-ОКСИ-1(3-метил-2-тиенил)-метанкарбоксимиДат. 13 г 2-(3-метил-2-тиенил)-2-триме,тш1силоксиэтаннитрила по каплям добавляют в ЮО мп холодного этанол насьпденного хлористым водородом, температуру которого поддерживают на уровне 0-4°С. После часовой выдер ки при 0-4°С реакционную смесь . выпаривают досуха. Полученный остато трижды растирают в порошок в ЮО-мил лилитровых порциях диэтилового эфира, а затем разделяют между 300 мл 7522 метиленхлорида и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Отделенный метиленхлоридный слой промывают двумя дополнительными порциями Насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением 8,0 г (69%-ный выход) этил-1-окси-1-(З-метил-2-тиенил)-метанкарбоксимидата с Т.пл. 73-76С; m/e 199. Пример 50. 5-(3-Метил-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион. 6,0 г (0,03 моль) этил-1 окси-1-(3-метш1-2-тиенил)-метанкарбоксимидата растворяют в 75 мл тетрагидрофурана и раствор охлаждают до 0-5°С. Затем в раствор добавляют 6,07 г (8,37 МП, 0,06 моль) триэтил амина, подвергают раствор продувке в течение 35 мин током фосгена и конечную жидкость постепенно выпивают в 1 л смеси воды со льдом. Продукт трижды прозкстрагируют тремя порциями этнлацетата. Этилацетатные экстракты объединяют и продукт проэкстрагируют четырьмя порциями насьщ1енного раствора бикарбоната натрия. Объединенные водные экстракты подкисляют добавлением 6 н. соляной кислоты и продукт вновь проэкстрагируют тремя порциями свежего этилацетата. Объединенные свежие органические экстракты высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением 2,4 г (41%-ный выход) продукта в виде маслоподобного остатка, который при царапании стенок сосуда кристаллизуется. В результате перекристаллизации из толуола получают 1,84 г (31%-ный общий выход) очищенного 5-(3-метш1-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона с Т.пл. П9-121 С; m/e 197. Вычислено, %: С 48,72; Н 3,58; N 7,10, Найдено, %: С 48,65; Н 3,58; N 7,01, Вторую порцию продукта (0,63 г) получает экстракционной обработкой первоначальных этилацетатных экстрактов с использованием трех порций I н. раствора гидрата окиси натрия с последующими дальнейшими операциями вьщеления аналогично изложенному. Пример 51. 2-(5-Метш1 2 тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил. 23 25 г (0,2 моль) 5-метил--2-тенальдегида, 266 мг йодистого цинка и 100 мл диэтилового эфира соединяют и подвергают перемешиванию при комнатной температуре. Затем по каплям в смесь добавляют 23,5 г (0,24 моль) триметилсипилкарбонитрила и реакци онную смесь подвергают перемешиванию в течение дополнительных 2 ч. Далее реакционную смесь разбавляют 100 МП диэтилового эфира, промывают двумя 50-миллилитровыми порциями 5%го раствора бикарбоната натрия, после чего промывают двумя 25-миллилитровьа4и порциями рассола, высушивают над безводным сульфатом магния профильтровывают и выпаривают досуха с получением 42 г 2-(5-метил-2-тиенип)-2-триметилсилоксиэтаннитрила. ЯМР-спектрограмма (ClDClj) сЛ : 0,2 (S, 9Н); 2,2 (S, ЗН); 5,6 (S, Ш); 6,6-7,4 (т, 2Н). П р.и м е р 52, ЭТИЛ-1-ОКСИ-1-(5-метил-2-тиенил -метанкарбоксимидатгидрохлорид. С охлаждением до 0-5°С 550 мп эта нола подвергают насыщению хлористым водородом. Затем в виде отдельных порций растворяют 42 г 2-(5-метил-2 тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила и температуру раствора в течение 2.5ч поддерживают на уровне . Далее реакционную смесь выпаривают досуха и остаток растирают в порошок в диэтиловом эфире с.получением 33 г этил- 1 -окси-1 -( 5-метил-2-тиенил)-метанкарбоксимидатгидрохлорида с Т.пл. 122-123 С. ЯМР-спектрограмма (ДМСО) {Г: 1,11.6(ЗН); 2,Ь (ЗШ; 4-,6 (2Н); 5,9 (1Н); 6,6-72 (2Н). Пример 53. 5-(5-Метил-2-тиенш1)-оксазолидин-2,4 -дион. 10 г (0,042 моль) ЭТИЛ-1-ОКСИ-1(5-метил-2-фурил)-метанкарбоксимида гндрохлорида соединяют с 14,1 г (0,14 моль) триэтиламина в 250 мп тетрагидрофурана и жидкость охлаждаю до . Затем череэ холодную реакционную смесь продувают в течение 30 ют ток фосгена с последующими её нагреванием до комнатной температуры и выливанием в виде отдельных порций приблизительно в 275 мл иэмел ченного льда. Продукт проэкстрагирую двумя 200-миллилитровыми порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты смешивают и подвергают экстракционно обработке двумя 150- миллш1итровымн 7524 порциями I н. раствора гидрата окиси натрия. Эти водные экстракты подкисляют добавлением соляной кислоты, а затем подвергают экстракционной обработке двумя 250-миллилитровыми порциями свежего этилацетата. Эти последние органические экстракты после соединения высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением 7,2 г 5-(5-метнл-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона. В результате перекристаллизации из смеси хлороформа с гексаном получают 910 мг очищенного продукта с Т.пл. 108-109°С; т/е 197. П р и м е р 54. 2-(5-Хлор-2- тиенил)-2-триметш1силилоксиэтаннитрил. 5 г (34 ммоль) 5-хлортенальдегида соединяют с 50 мг йодистого цинка и 30 мл диэтилового эфира и охлаждают смесь до 0°С. Затем в смесь по каплям добавляют 4,04 г (40 ммоль) три- метилсилипкарбонитрила, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают Е течение 4 ч. Далее добавляют дополнительные равные порции триметшсилилкарбонитрила и йодистого цинка и реакционную смесь вновь перемешивают в течение дополнительных 16 ч. После этого реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают двумя 30-миллилитровыми порциями 5%-го раствора бикарбоната натрия, промывают также 30 мл рассола, высушивают над без- водным сульфатом магния и выпаривают с получением 4,0 г 2-(5-хлор-2-тиeнил)-2-тpимeтилcшIoкcиэтaннитpилa в виде маслоподобного остатка. ЯМР-спектрограмма () сГ: 0,3 (S, 9Н); 5,7 (S, 1Н), 7,0 (q, 2Н). В соответствии с таким же самым способом проводят конверсию 3-фтор-2-тенапьдегида, 4-фтор-2-тенальдегида, 5-фтор-2-тенальдегида, 5-фтор-3-тенальдегида, 4-фтор-З-тенальдегида, 4-метокси-З тенальдегида и 4-метилтио-3-тенальдегида соответственно в 2-(Э-фтор-2-тиенил)-2-три- метилсилоксиэтаннитрил, 2-(4-фтор-2-тиeнил)-2-тpимeтилcилoкcиэтaннит- pил , 2-(5-фтор-2-тиенил)-2-триметнпсилоксиэтаннитрил, 2- 5 Фтор-3-тиенил)-2-триметипсилоксиэтаннитрш1, 2-(4-фтор-3-тиeншl)-2-тpимeтш cилoк- cиэтaннитpил, 2-(4-фтор-3-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил, 2-(4-метокси-3-тиенил)-2-триметилсилокси25

этаннитрил, 2-(4-метилтио 3 тиенил)-2-триметилсияоксиэтаннитрил.

Пример 55. Этил-1-(5-хлор-2-тиенил)-1-оксиметанка1 боксимидат гидрохлорид.

4 г 2-(5-хлор-2-тиенип)-2-триметипсилоксиэтаннитрила растворяют в 100 МП абсолютированного этанола. Затем раствор охлаждают до 0--5° С и насьпцают хлористым водородом. Далее реакционную смесь выдерживают в те чение 16 ч при ,вьшарив.ают досуха и растирают в порошок в диэтилдвом эфире с получением 3 г (5-хлор-2 тиенил)-1-оксиметанкарбокси мидатгидрохлорида в виде твердого продукта.

ЯМР-спектрограмма (ДМСО) : ,2 (ЗН); 4,2 (2Н); 5,3 (1Н); 6,6 (Ш); 6,9 (1Н); 7,4 (1Н); 8,4 (1Н).

В соответствии с тем же самым способом проводят конверсию других нитрилов предыдущего примера в этил-I-(3-фтор 2-тиенил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид, (4-фтор-2-тиeнил)-l-oкcимeтaнкapбoкcи- мидaтгидpoxлopид, этил--1-(5-фтор-2-тиенил)-I-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид, этш1-1(5-фтор-3-тие нил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидро хлорид, этил-1(4-фтор-3-тиенил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид, этил-1 окси 1-(4-метокси 3-тиенил)-метанкарбоксимидатгидрохлорид и 1 окси--1(4-метилтио 3-тиенил)-метанкарбоксимидатгидрохлррид.

Пример 56. 5-(5-Хлор-2-тие нил)-оксазолидин 2,4-дион.

3,0 г (12 ммоль) этил-1-(5-хлор 2 -тиенил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида и 4,0 г (39 ммоль) триэтиламина соединяют между собой в 90 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждают до 0°С. Затем этот пшам подвергают 30-минутной продувке током фосгена, нагревают до комнатной температуры н перемешивают в течение 16 ч. Далее реакционную смесь постепенно выливаю в 100 мл измельченного льда и продук экстрагируют двумя порциями по 100м этилацетата. Эти эч илацетатные экстракты подвергают обратной промывке двумя 50-миллилитровыми порциями воды и затем 50-миллш1итровой порцией насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и вьшаривают с получением 2,5 г полутвер- дого продукта. В результате пере-

9427526 :

кристаллизации из толуола получают 0,6 г очищенного 5-(5-хлор-2-тиенил) -оксазолидин-2,4-диона с Т.пл. 126- . , Данные элементарного анализа,

Вычислено, %: С 38,64; Н 1 ,84: N 6,44.

C7H403Nces

Найдено, %: С 38,17; Н 2,07

0 N 6,91.

В соответствии с тем же самым способом проводят конверсию других иминоэфиров предыдущего примера в 5-(З-фтор-2-тиенил)-оксазолидин-2,4(J -дион, 5-(4-фтор-2-гиенил)-оксазолидин-2,4-дйон, 5-(5-фтор-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион, 5-(5-фтор-3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион, 5- (4-фтор-3-тиенил)-оксазолидин-2.,4-

2Q -дион, 5-(4-метокси-3-тиeнил)-oкca- зoлидин-2,4-диoн и 5-(4-метилтио-3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион,

Пример 57. 2-(4-Бром-3-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.

5,5 г (29 ммоль) 4-бром-З-тенальдегида в 75 мл метиленхлорида охлаждают до 0-5- С. В раствор добавляют 50 мг йодистого цинка с последующим добавлением по каплям в течение 3 мин 3,47 г (35 ммоль) триметилсилилкарбонитрила. Затем смесь на- :Гревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 16 ч, дважды промывают насьш1енным раствором бикарбоната натрия, после чего промывают рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением 7,6 г (.00%-ный выход ) 2-(4-бром-3-тиенил )-2-триметнлсш1ок€иэтаннитрила в форме маслоподобного остатка; т/е 291/289.

Пример 58. Этил-1-(4-бром-3-тиенил)-1-оксиметанкарбоксимидат. Через раствор 7,5 2-(4-бром-3-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в 200 мл этанола, охлажденный на бане со льдом, в течение 45 мин продувают ток хлористого водорода. После вьщержки при 0-5 С в течение до-

полнительных 20 мин реакционную смесь выпаривают досуха и растирают в порошок в диэтиловом эфире с получением гидрохлоридной соли продукта, полученной н форме гигроскопического

5 твердого вещества. Эту соль растворяют в смеси метиленхлорида с насыщенным раствором бикарбоната натрия. Выделенный метиленхлоридный

27

слой дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем промывают рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением 6,1 г (89%-ный выход) этил-1-(4-бром-3 тиенил)-1-оксиметанкарбоксимидата в виде маслоподоб ного остатка; т/е 265/263.

Пример 59. 5(Д-Бром-3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион.

6,0 г (23 ммоль) этил-1-(4-бром-3-тиенйл)-1-оксиметанкарбоксимидата и 5,15 г (51 ммоль) триэтиламина соединяют между собой в 250 мл тетрагидрофурана, охлаждают на бане из смеси воды со льдом и обрабатывают пропусканием в течение 35 мин через смесь тока фосгена. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 1,5 ч постепенно выливают в I л измельченного льда и продукт прозкст- рагируют тремя порциями метиленхло- рида. Метиленхлоридные экстракты вьтаривают до маслоподобного остатка, кристаллизуют добавлением небольших количеств диэтилового эфира и гексана и растирают в порошок приблизительно в 40 мл диэтилового эфира, в результате чего получают 3,4 г (56%-ный выход) 5-(4-бром-3-тиенил -оксазолидин-3,4-диона с Т.пл. 15816l C. В результате перекристаллизации из 40 мл толуола получают 2,51 г очищенного продукта с Т.пл. 164-1ббС; ш/е 263/261.

По другому варианту проводят реакцию эфирного раствора литиевого производного 3,4-дибромтиофена с 1,05 экв. аллоксана в соответствии с процедурой примера 24, в результате чего получают 5-(4-бром-3-тиенил)-5-окси-2,4,6-(1Н, ЗН, 5Н)-пнримидинтрион. В соответствии с процедурой примера 25 проводят конверсию этого последнего продукта в целевой 5(4-бром-3-тиенш1)-оксазолидин-2,4-дион.

Пример 60. 2-(3-Тиенш1)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.

ТО г (0,089 моль) 3-тенапьдегида, 120 МП йодистого цинка и 60 мл диэтилового эфира соединяют и перемешивают. Затем в течение 10 мин по каплям в смесь добавляют 10,6 г (0,107 моль) триметилсилилкарбонитри ла и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч после чего разбав-

27528

ляют 60 мл диэтилового эфира, промывают двумя 30-миллилитровыми порциями 5%-ного раствора бикарбоната натрия, промывают 30 мл рассола, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением 14,3 г маслоподобного остатка, который представляет собой 2-(3-тиенил)-2-триметилсилоксиэтанниТ

рил,

ЯМР-спектрограмма (CiDCfj) ; 0,2 (9Н); 5,6 (1Н); 7,0-7,5 (ЗН).

Пример 61. Этил-1-окси-1-(3-тиенил)-метанкарбоксимидат,

14,3 г 2-(3-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила при 0-5 С в внде отдельных порций растворяют в 500 мл этанола, предварительно насыщенного при хлористым водородом.Затем

.раствор выдерживают в течение 16 ч

о

при о с и продукт выделяют в виде гидрохлоридной соли .выпариванием реакционной смеси досуха и растираии- ем остатка в диэтиловом эфире. Эту

соль растворяют в 400 мп хлороформа и 100 МП насыщенного раствора бикарбоната натрия Выделенный хлороформе- вый слой промывают дополнительН11МИ 100 мл насьпценного раствора бикарбоиата натрия, после чего про)вакгг рассолом, высушивают над сульфатом маг ния, профильтровывают и выпарнсают с получен 1ем 12,5 г этил-1-оксн-1-(3-тигнил)-метанкарбоксимидата,

ЯМР-спектрограмма (CtDClj) S :

1,0-1,3 (ЗН); 4,8-5,3 (2Н); 5,0 (1Н); 6,9-7,2 (ЗН); 7,3-8,0 (1Н),

Пример 62. 5-(3-Тиенил) -оксазолидин-2,4-дион.

12,5 г (0,067 моль) ЭТИЛ-1-ОКСИ-1-(3-тиенил)-метанкарбоксимидата и 16,1 г (0,159 моль) триэтиламина со единяют между собой в 600 мл твтрагидрофурана и смесь охлаждают до 0°С Через эту смесь затем в течение

30 мин продувают ток фосгена, нагревают до комнатной температуры и оставляют стоять в течение 16 ч. Далее эту смесь выпивают постепенно в 600 мл смеси воды со льдом (вспени-

ванне вследствие избытка фосгена ) и дважды подвергают экстракционной обработке 600-миллилитровыми порциями этилацетата. Экстракты промывают двумя 300-миллилитровыми порциями

1 н. раствора гидрата окиси натрия. После этого объединенные основные экстракты подкисляют добавлением -соляной кислоты и продукт повторно ;

29

экстрагируют двумя свежими 300 миллилитровыми порциями этилацетата. Затем объединенные свежие экстракты высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпариваю с получением 8,0 г твердого продукта В результате перекристаллизации продукта из горячего толуола получают 5,5 г очищенного 5-(З-тиенил)-оксазолидин 2,4--диона с Т.пл. . Путем повторной перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаиом получают в качестве первой порци продукта 2,352 г вещества повышенной степени чистоты с Т.пл. 138-139 С; т/е 183.

ИК-спектрограмма (бромид калия), мк: 5,5; 5,8.

Пример 63, ЭТИЛ-2-ОКСИ-2г-(З-тиенил)-ацетат.

10 г (0,089 моль) З-тенальдегида, |и 13,8 г (0,133 моль) бисульфита натрия выдерживают в течение 2 ч при 50-60ll в 152 мл воды, в результате чего по месту использования образуется бисульфидный аддукт. Затем реакционную смесь охлаждают до 5С и добавляют в нее 200 мл зтилацетата. В 4 перемешиваемую двухфазную систему в течение 30 мин по каплям добавляют 17,4 г (0,267 моль) цианида калия в 75 МП воды. Реакционную смесь нагревают до 20°С и выдерживают при этой Температуре в течение 1 ч. Посл этого добавляют дополнительно 5,7 г (0,088 моль) гщанида калия и смесь перемешивают при 20°С в течение дополнительных 10 мин. Затем слои paSделяют и водный слой промавают, 50 м этилацетатные слои промывают насьиценным раствором хлористого натрия, в результате чего получают прозрачный раствор циангидрина 3-тенальдегида в этилацетате.

Раствор ци.ангидрина 3-теиальдегида в этилацетате перемешивают при комнатной температуре, добав,ив в него А1,6 г (52,7 мл, 10 экв.) этанола и 15,2 МП (0,182 моль) концентрированной соляной кислоты с последующим кипячением реакционной смеси с обратным холодильником в течение 17 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до , промывают 100 мл воды, а затем насыщенным раствором бикарбоната натрия с доведением величины рН до уровня свыше 7,0 высушивают над безводным сульфатом магния, обра батывают активированным углем, про-

фильтровьтают и выпаривают до маслоподобного остатка (приблизительно 11,5 г), из которого путем добавления 46 мл смеси толуола с изоцианатом в соотношении 1:1 получают 7,4 г (45%-ный выход) кристаллического этил-2-окси-2-(3-тиенил)-ацетата с Т.пл. 55-57 0.

Пример 64. 2-Окси-2-(3-тиQ еНИЛ)-ацетамид.

168 г (0,903 моль) ЭТИЛ-2-ОКСИ-2-(3-тиенил)-ацетата диспергируют в 420 мл (6,3 моль) 15 н. раствора - гидрата окиси аммония и смесь вы-

держйвают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Образовавшийся раствор охлаждают до 70°С и добавляют в него 840 мл толуола. Затем перемепшвае-

Q мую смесь охлаждают до 20°С и в течение 1 ч. проводят гранулирование. В результате фильтрования с промывкой толуолом получают 105,9 г (75%-ный выход )2-окси-2-(3-тиенил )5 -ацетамида с т.пл. 120-126°С. Вторую порцию из 10,3 г продукта с Т.пл. 114-120°С получают выпариванинием водного слоя фильтрата до 50мшшилитрового конечного объема и гранулированием с 100 мл толуола. Путем перекристаллизации первой и второй порций продукта из этилацета- та с достижением 77-79%-ной степени рекуперации получают очищенное вещество с т.пл. 127-130°С.

5Пример 65. 5-(3-Тиенил)-оксазолидин-2,4-дион.

10,0 г (0,064 моль) 2-окси-2-(3-ч. -тиенШ1)-ацетамида при 25С добавляют в раствор 10 г (0,182 моль) метокси-

0 да натрия и 22,0 мл (0,182 моль) диэтилкарбоната в 200 мл этанола. Затем реак1Ц1онную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч,охлаждают до 20°С и постепенно разбавляют добавлением 100 мл воды. Этанол удаляют выпариванием, а водный остаток обрабатывают активированным углем и профильтровьшают. Добавлением этилацетата приводят красслоению фильтрата,

0 после чего добавлением концентрированной соляной кислоты величину его: рН доводят до 1,0. Водный слой затем отделяют и промывают 100 мл этилацетата, Этилацетатные слои высуши-

5 вают над безводным сульфатом магния, этилацетат удаляют вакуумной отгонкой, заменив удаленный этилацетат ,толуолом и доведя конечный объем мае311

сы до 150 мл. Образовавшийся шлам , нагревают до температуры кипения (раствор), охлаждают до и профильтровывают с получением 8,92 г (выход - 76,5%) 5-(3-тиенил)-оксазолндин-2,4-диоиа с Т.пл, 135-138 с.

Пример 66. Натрий-5-(3-тиенил)оксазолидин-2,4-дион.

3,0 г (16,4 ммоль) 5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона растворяют в 60 мл зтилацетата и раствор обрабатывают 300 мг активированного угля, После перемешивания в течение 10 мин при 20.С смесь профильтровывают и промывают этилацетатом. Затем добавляют в смесь 4,2 мл 3,78 н. метанольиого раствора гидрата окиси натрия и позволяют откристаллизоваться натриевой соли. По истечении приблизительно 30 мии добавляют 0,3 мп воды. Приготовленный шлам гранулируют в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего охлаждают до и гранулирование продолжают в течение 30 мин Из фильтрата получают 3,37 г (95%-ный выход) натрий-5-(3-тиенил)-оксазоли дин-2,4-диона в пиде его моногидрата с Т.пл. 208-210С.

Вычислено, %: С 37,67; ,71; N 6,28; О 28,6; S 14,37; Na 10,30; 8,07.

.OjNSNa

Найдено, %: С 37,35; Н 3,03; N 6,24; О 27,83; S 14,33; Na 10,76; НО 8,30.

Гидрат окиси натрия замещают эквивалентным количеством гидрата окиси калия, диэтиноламина, меглумина или пиперазина с получением соответствующих солей. Растворитель удаляют выпариванием или добавлением компонента, не являющегося растворителем для продукта, например добавлением диэтилового эфира или гексана в количестве, необходимом с целью упростить осаждение в осадок продукта.

Тот же самый способ используют в процессе получения фармацевтически приемлемых солей других предлагаемьгх оксазолидин-2,4-дионов,

Пример 67. Этнп-1-(бензо В тиенил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид. С охлаждением на бане из смеси воды со льдом 2,3 г 2-(3-бензоСи тиeншI)-2-тpимeтилcилoкcиэтaннитpилa растворяют в 10 мл насыщенного этанола раствора хлористого водорода и выдерживают раствор в течение 16 ч. при температуре приблизительно 5°С,

9427532

Затем эту реакционную смесь выпаривают досуха и растирают в порошок в диэтиловом эфире с получением 2,2 г 1-(3-бензо 8 тиенил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида с Т.пл. 128-131 С; т/е 235.

Пример 68. 5-(3-Бензо В тиенил)-оксазолидин-2,4-дион.

2,36 г (8,7 ммоль) этил-1-(3-бенJO зо ВЗтиенил) -1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида и 2,64 г (26 ммоль) триэтиламина соединяют между собой в 50 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждают до . Затем через охлажденную реакционную смесь в течение 30 мин пропускают поток фосгена с последующей 10-минутной продувкой азотом. Далее эту реакционную смесь постепенно выпивают в 100 мл льда и

2Q подвергают двукратной экстракционной обработке диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты подвергают обратной промывке вначале водой, а затем рассолом, высушивают над безводным

25 сульфатом натрия, профильтровывают и выпаривают о получением 1,7 г смолоподобного твердого продукта. После этого сырой продукт растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия дважды прозывают раствор диэтиловым эфиром и подкисляют добавлением 6 н. соляной кислоты, в результате чего получают 950 мг очищенного 5-{3-бензо в1тиенил -оксазолидин-2,4-диона с Т.пл. 202-205С; т/е 233.

Вычислено, %: С 56,64; Н 3,02; N 6,00

С

Найдено, %: С 56,74; Н 3,18; N 5,69.

° Пример 69. 5-(7-Бензо)§(тит енил -оксазолидин-2,4-дион.

В соответствии с процедурой примера 68 проводят реакцию 1,1 г (4 ммоль) этил-1-(7-бензо)с(тиенил) -1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида н 1,7 МП (12 ммоль) триэтиламина с фосгеном. Сырой продукт, выделенный в виде маслоподобного материала, растворяют в 25 мл диэтилового эфира и

0 затем экстрагируют 50 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Далее экстракт подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты и рродукт вновь экстрагируют свежей пор

5 цией диэтилового эфира, а экстракт подвергают обратной промывке водой и выпаривают в вакууме с получением Ь70 мг твердого остатка. Этот твердый 33 остаток перекристаллизовывают с полу чением 0,45 г 5-(7-бензо)в(тиешш-) -оксазолидин-2,4 диона с Т.пл. 13D132С. Вычислено, %: С 56,64; Н 3,02; N 6,00 Найдено, %: С 56,42; Н 3,18; N 5,91. Пример 70. 3-Этоксикарбо- нил-5(3-тиенил)-оКСазолИДШ1-2,4-ди он. Воду из моногидрата натрий 5(3-тиенил)-оксазолидин 2,4-диона удаляют путем его сушки в вакууме при повышенной температуре (50-70 С). Затем 2,05 г (10 ммоль) безводной соли суспендируют в 35 мл 1,2-дихлорэтана. Далее добавляют в суспензию 1,41 г (10 ммоль) зтилхлорформата и смесь кипятят с.обратнь холодильником в течение приблизительно 2 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, образовавшийся в качестве побочного продукта хлористый натрий удаляют фильтрованием и фильтрат оксцентриру ют выпариванием досуха с получением 3-это ксикарбонил-5-(3-тиенил)-о кс азолидин-2,4-диона. Замещение этилхлорформата эквивалентным количеством ацетилхлорида изобутирилхлорида, N,N-диметилкарб амоилхЛорида или бензоилхлорида поз воляет получить соответственно 3-аце тш1-5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,5-дион, 3-изобутироил-5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион, 3-(N,N-димeтилкapб амоил)-5-(3 тиенил)-оксазодидин-2,4-дион и 3-бензоип-5-(3-тиенш1)-оксазолидин-2,4-дион. Пример 71. 3-Ацетил-5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион. Согласно способу А 1,83 г (10 ммоль) 5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона и 0,14 мл (10 ммоль) триэтипамина совмещают с 25 мл 1,2-дихлорзтана при комнатной температуре Затем в. смесь в течение нескольких минут по каплям добавляют 0,72 мл (0 ммоль) ацетилхлорида и реакцион ную смесь перемешивают в течение 3 Далее реакционную смесь выпаривают досуха и остаток распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и хлороформом. После этого хлораформовый слой промывают водой, затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и вьта7534ривают с получением 3-ацетил-оксазолидин-2,4-дио на. Согласно способу В 1,83 г (1.0 ммоль) 5-(3-I;иeнил)-oкc зoлидин-2,4-диoнa и 1,14 мл (12 ммоль) уксусного ангидрида совмещают с 20 мл тет- рагидрофурана и хЛремешивают смесь в течение 40 ч. Затем реакционную смесь выпаривают досуха и в дальнейтем выделение 3-ацетил-5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона осуществляют согласно способу А. В соотвё ствии с той же процедурой, но с заменой уксусного ангидрида зквиваЛентным количеством уксусно-муравьиной кислотного реагента {раствор уксусно-муравьиного ангидрида в уксусной кислоте ), пропионового ангидрида или бензойного ангидрида можно получить соответственно 3-формил-5-(3-тиенил)-океазолидин-2,4-дион, 3-пропионил-5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион или 3-бензоил-5-(3-тиенил)-2,4-дион. Пример 72, 3-(Ы-метилкарбамош1)-5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион. 1,83 г (10 ммоль) 5-(3-тиенил)-оксазрлидин-2,4-диона и одну кашпо триэтиламина соединяют в 35 мл 1,2-дихлорэтана. Затем в смесь до бавляют 0,58 мл (10 ммоль) метилизоцианата и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Далее реакционную смесь разбавляют 35 мл 1,2-дихлорэтана, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 3-(N-метил)-5-(3-тиенш1)-оксазолидин-2,4-диона. Пример 73, 5-(4-Метокси-3-тиенил)-о ксазолидин-2,4-дион. В соответствии с процедурой примера 27 проводят реакцию 1,3 г (5,5 ммоль) метил-1-окси-1-(4-метокси-3-тиенил)-метанкарбоксимаидатгидрохлорида и 1,7 г (17 ммоль) триэтил- амина в 50 мл тетрагидрофурана с фосгеном, который продувают в течение 30 мин при . Затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего реакционную смесь постепенно выливают в 500 мл измельченного льда и подвергают экстракционной обработке тремя 50-миллилитровыми порциями хлороформа. Затем органические соли промывают

35

рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением сухого материала. В результате перекристаллизации из толуола получают 510 мг очищенного продута с Т.пл. 120-122 С.

ИК-спектрограмма (бромид калия), 1 377, 1 732, 1 767, 1 803.

Вычислено, %: С 45,06; Н 3,31; N 6,57.

Cgll-,

Найдено, %: С 45,31; Н 3,41; N 6,85.. .

Пример 74. 5-(4-Этокси-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион.

Путем продувки тока фосгена в течение I ч при 0-5°С и дaльнeЙD eгo проведения реакции в течение 1 ч при комнатной температуре осуществляют конверсию 9,2 г зтил-1-окси-1-(4-этокси-3-тиенил )-метанкарбоксимидат гидрохлорида в указанный в названии прмера продукта. Для выделения зтого продукта реакционную смесь выливают в 1, 5 измельченного льда и подвергают экст ракционной обработке тремя 200-миллилитровыми порциями хлороформа. Органические слои затем объединяют и подвергают экстракционной обработке тремя 150-миплилитровыми порциями 1 Н. раствора гидрата окиси натрия. Основные экстракты соединяют, подвергают обратной промывке 200 мл свежего хлороформа, вновь подкисляют 3 н. соляной кислотой и подвергают вновь экстракционной обработке тремя 200-миллилитровыми порциями хлороформа. Три последних органических экстракта соединяют, промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния, профильтровывают, выпаривают до сухого остатка и этот остаток кристаллизуют из толуола с получением 4,06 г указанного в названии примера соединения с Т.пл. 144иб С; т/е 227.

ИК-спектрограмма (бромид калия ) 822, 1 737, 1 568.

Вычислено, %: С 47,57; Н 3,99; N 6,17.

CglljO NS

Найдено, %: С 47,18; Н 4,04; N 6,Об г

Жидкость от хлороформовой обратной промывки подвергают повторной экстракционной обработке тремя 150миллилитровыми порциями свежего 1 н, раствора гидрата окиси натрия. Затем эти основные экстракты объединя9427536

юТ и аналогично изложенному выделяют i дополнительно 980 мл продукта с Т.пл. 144-146 с.

Пример 75. (н-пропокси )-3-тиенил}-оксазолидин-2,4-дион.

В соответствии с процедурой примера 73 проводят конверсию 2,8 г (0,01 моль) этил-1-окси-1-(н-пропокси)-3-тиенил (метанкарбоксимидатгидрохлорида в I,63 г перекристаллизо- ванного из толуола (н пропокси )-3-тиенил -оксазолидин-2,4-диона с Т.пл. 135-136°С; т/е 241.

ИК-спектрограмма(бромид калия ), 5 1 827, 1 747, 1 564.

Пример 76. 5-(4-Метокси-2- -метил-3-тиенил)-оксазолидин-2,4-ди- он.

В ходе проведения реакции в те- Q чение 3,5 ч при комнатной температуре, а во всем остальном в соответствии с процедурой примера 27 осуществляют конверсию 2,0 г (7,5 ммоль) этил-I-окси-1-(4-метокси-2-метил-35 -тиенил)-метанкарбоксимидатгидрохлорида в 0,52 г перекристаллизованного из толуола указанного в названии примера продукта с Т.пл. 179-181 С; т/е 227.

ИК-спектрограмма (бромид калия ), см 1 820, 1 750, 1 727, Г 583.

Пример 77. 5-(4-Этокси-2-метил 3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион.

В соответствии с процедурой предыдущего примера проводят конверсию 1,9 г этил-I-окси-1-(4-этокси-2-метил- 3-тиенил) -метанкарбоксимидатгидрохлорида в 245 мг указанного в названии примера продукта с Т.пл. 136° -138°С; т/е 24.

ИК-спектрограмма (бромид калия), I 824, 1 743.

Предлагаемые оксазолидин-2,4-дио- ны можно легко приспособить к клиническому применению в качестве антидиабетических средств. Гипогликемическое действие, которое необходимо для такого клинического применения, определяют в соответствии с прдце дурой испытаний на глюкозную толерантность. С этой целью в качестве подопытных животных для проведения экспериментов испытаний используют здоровых самцов белой крысы. Подопытным животным не дают корма в течение

приблизительно 18-24 ч. Затем крыс . взвешивают, пронумёривывают и распределяют в зависимости от надобно-

391194275

Продолжение таблицы

40 Продолжение таблицы зы в крови на 9% или более обычио рассматривается как удовлетворитель ная или заметиая гипогликемическая активность. Для соединений, которые 119427542 проявляют заметное действие только в точках времени, которые составляют 2 или 3 ч, приведены сноски с указанием активности.