Способ получения производных замещенной оксициклогексилуксусной кислоты Советский патент 1982 года по МПК C07C41/24 A61K31/216 A61P3/06 C07C59/13 

39 и R2 имеют вышеуказанные где п, R значения, с этиловым эфиром ot-галогенциклогексилуксусной кислоты в прИ сутствии основания в среде органичес кого растворителя, при необходимости продукт гидролизуют. В качестве основания ислолЬэуют преимущественно карбонат калия,.карбонат натрия,метилат или этилат натрия, В качестве растворителя целесообразно применять диметилформамид, аце тон или их смесь. Процесс ведут предпочтительно при 10Q-180°C в течение 1-10 ч, или при 20°С в течение 1-2 дней. Гидролиз полученных сложных эфиров, при необходимости, проводят в щелочных условиях (водным раствором или КОН со спиртом, ), Полученные новые соединения прояв ляют заметную антигиперлипидемическу активность и эффективны в практике в ка честве антилипидемических средстр дл.Я лечения гиперлипидемий, они имеют низкую токсичность и не вызывают гепатичесКих заболеваний (гепатитов), которые, как было найдено, проявляют ся при применении этилЛ-(п-хлорфен- окси) изобутирата, также обладающего антигиперлипидемической активностью. Пример 1. Этил (п-этилфенокси)-о6-цикпогексилацетата. В 30 мл безводного этанола растворяют 575 мг (0,025 моль) металлического натрия и затем добавляют 3,05 г (0,025 моль) п-этилфенола. Смесь перемешивают при 20°С. в течение 30 мин. Этанол отгоняют при пониженном давлении и добавляют 10 мл диметилформамида к остатку, затем отгоняют диметилформамид при пониженном давлении, после чего к остатку для его растворения добавляют 30 мл диметилформамида. К раствору приливают 5,0 г (0,02 моль) этил-с(гб|эом-с6-циклогексилацетата, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 н, затем отгоняют диметилформамид при пониженном давлении. Остаток смешивают с 50 мл воды и дважды экстрагируют ТОО мл бензола. Слой бензола объединяют, три раза промывают по 30 мл 5 -ного водного раствора гидроокиси натрия, затем водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют в вакууме с получением 3,1 г этил-о1-(п-этилфенок 34 си)-Ы-циклогексилацетата, выход 50 от теории. Пример 2. Этил-о -(п-циклогек силфенокси)-о1-циклогексилацетат. В 30 мл безводного этанола растворяют 575 мг (0,025 моль) металлического натрия и добавляют , г (0,025 моль) п-циклогексилфенола. Смесь перемешивают при в течение 3 ч. Этанол отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл диметилформамида, затем диметилформамид отгоняют при пониженном цaвпeн У( и после этого для растворения остатка добавляют 30 мл диметилформамида. В раствор вносят 5,0 г (0,02 моль этил-о(гбром-о -циклогексилацетата, смесь кипятят с обратным холодильНИКОМ в течение 8 ч, затеи отгоняют диметилформамид при пониженном давлении. Остаток смешивают с 50 мл воды, дважды экстрагируют lOt) мл бензола. Слои бензола объединяют, три раза промывают 30 мл 5 -ного водного раствора гидроокиси натрия, затем водой, сушат над сульфатом натрия и перегоняют в вакууме, получают 3,8 г этил-о6-(п-циклогексилфенокси)-о6-цикпогексилацетата, выход 57, от теории. Пример 3. Этил-оС-(п-фенилФенокси) -oL-циклогексилацетат. В 30 мл безводного этанола растворяют 575 мг (0,025 моль) металлического натрия и добавляют «,25 г (0,025 моль) п-фенилфенола. Смесь перемешивают при в течение 30 мин. .Этанол отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл диметилформамида, затем диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, после чего для растворения остатка приливают 30 мл диметилформамида. В раствор добавляют 5,0 г (0,02 моль) эгил-с(-бром-оС-циклогексияацетата. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 , и затем диметилформамид отгоняют при пониженном давлении. К ост ат ку прили вают 50 мл воды, дважды экстрагируют 160 мл бензола. Слои бензола объединяют, трижды промывают 30 ил водного раствора гидроокиси натрия, затем водой, сушат над сульфатом натия, перегоняют в вакууме, получают 2,55 г этил-о1г(п-фенилфенокси)-о1-циклогексилацетата, выход 37,7 от теории.

Пример 4. Этил-о6-(5,6,7 8-тетрагидро-2-нафтокси) -oL-циклогексилацетат.

В 30 мл безводного этанола растворяют 575 мл (0,025 ) металлического натрия и добавляют 3,7 г (0,025 моль) 5,6,7,8-тетрагидро-2нафтола; Смесь перемешивают при 20 С в течение 30 мин. Этанол отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл диметилформамида, а затем диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, после чего для раствррения остатка добавляют 30 мл диметилформамида.

В раствор добавляют 5,0 г (0,02 моль) этил-сС-бром-о6-циклогексилацетата. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, затем диметилформамид отгоняют при повышенном давлении, Остаток смешивают с 50 мл воды, дважды экстрагируют 100 мл бензола. Слои бензола объединяют, промывают три раза 30 мл 5% ного водного раствора едкого натра, после чего водой, сушат над сульфатом натрия и перегоняют в вакууме с получением 3,2 г этил-о6-(5,6,7,8гтет|:/агидро-2-нафтокси) -о1-циклогексилацетата, выход 50,7 от теории.

Пример 5. В15мл безводного этанола растворяют 205 мг (0,0089 моль) металлического натрия и затем добавляют 1,8 г (0,0089 моль |п-феноксифенола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Этанол отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 5 мл диметилформамида, затем диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, после чего для растворения остатка добавляют 15 мл диметилформамида. В (Раствор добавляют 2,5 г (0,01 моль) этил-вО-бром-оЬ-цикяогексил ацетата. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, затем отгоняют диметилформамид при пониженном давлении. Остаток смешивают с 50 мл воды, дважды экстрагируют бензолом (50 мл). Слои бензола объединяют, трижды промывают 30 мл водного раствора едкого натра, затем водой, сушат над сульфатом натрия, , перегоняют в вакууме, получают 1,4 г этил-ot- (л-фенилфенокси) -ot-цйклогексилацетата, выход 42,bt, от теории

Пример 6. В15мл этанола растворяют 430 мг гидроокиси калия и затем добавляют этил (л-циклогексилфенокси) -«А-циклогексилацетата. Смесь нагревают на водяной бане при б5-70°С в течение 90 мин, затем этанол отгоняют при пониженном давле.НИИ, остаток смешивают с водой, дважды промывают бензолом. Водный слой подкисляют 10%-ным водным раствором соляной кислоты для осаждения осадка. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Продукт перекристаллизовывают из н-гексана, получают 0,7 г сА-(циклогексилфенокси)-«(-циклогексилацетата, выход ,9 о

теории.

В табл. I представлены данные о физико-химических свойствах соединений по примерен 1-6 и других соединений, полученных аналогично;

В табл. 2 приведены данные по. активности полученных новых производных замещенной оксиц клогексилуксусной кислоты.

Таблица 1

dH

О

117-118/0,15

1755

133-135/0,275

1760

4 s170-172/1

/

dHa

fc HjUS-Ue/l dHi

CiHvO

C2«5

4 JHV - C Hj19 -198/Q,055

8 Продолжение табл.

978723

1755

1760 17t5

167-169/0,32

1760

1750

1765

210-212/0,1

1762

11 dH3 d

C,Hj

. 5 „

0

1760 1750 1690 ()

1755 1700 () 1 ,/Л-о-/Л

Ч 5

15

di

16Ci.Hs-/

Ч«5

V -/

Й1.

18

ЦН5

19

12,1

О

.З

38,5

39,0

52,3

i.2,6

178-181/0,15

192-195/0,12

205-208/0,03

185-189/0,045

Точка плавления 99-100 C

Таблица 2

2500 2500 3000 3000 3000 3000 3000 .128-130/0,1 135-137/0,2i

11

978723

12 Продолжение табл. 2

Формула изобретения

Способ получения производных замещенной оксициклогексилуксусной кислоты общей формулы

ri 1-2;

R - хлор, трифторметил, метил, этил, 2-метилпропил, метокси-, ацетокси-, диметилфенил-, фенокси-, галоидфеноксигруппа, циклогексил;

два R2 вместе - ортолонденсированное насыщенное алкиленовое кольцо; R - водород, этил,

от л и чаю щи и.с я тем, что соединения, содержащие оксигруппу общей формулы

HdO

он

или

он

где п, R и R имеют указанные значения ,

яодвергают взаимодейсгвию с этиловым эфиром оС-галогенаиклогексилуксусной

13978723

кислоты в присутствии основания вИсточники информации,

среде органического растворителя и .принятые во внимание при экспертизе при необходимости продукт гидролизу 1. Бюлер К. Пирсон Д. Органические ют.синтезы, ч. Г, с. 326-327, 1973.