реакции продукт может быть после подкисления разбавленной минеральной . кислотой вьаделен экстракцией органическим растворителем. Целевые продукты могут быть выделены в виде солей с неорганическими кислотами, такими как соляная, азот ная, серная, и органическими кислота ми, такими как толуолсульфскислоты, уксусная или щавелевая . В качестве восстановителя могут быть использованы боргидрид натрия, алюмогидрид лития или изопропилат алюминия. Можно использовать и каталитическое гидрирование, В случае, когда исходный кетон формулы II пространственно затруднен, в качест- ве восстановителя используют реактив Гриньяра, такой как бутилмагнийгалогенид. Исходное соединение формулы II может быть получено взаимодействием имидазола или 1,2,4-триазола, или их солей с о(.-галогенкетоном общей форму R -c-at II U 1OR где R и R имеют вьлшеуказанные з наченияX - галоген. Соединения общей формулы И или их соли могут быть получены также путем аралкилирования соединения общей формулы Y-ы-бн -с-а О где R и Y имеют вышеуказанные значе ния. Способ осуществляется следующим образом. Пример 1. 1-Третбутил-2-(1,2,4-триазолил-1)-2- -хлорбензил этанол. (Соединение 1). Стадия 1. 1,2,4-Триазол (33,4 г) и этилат натрия, полученный из натри (11,6 г) и этанола (250 мл), кипятя с обратным холодильником в течение 1 ч. К этому раствору при кипячении с обратным холодильником добавляют бромпинаколон (87 г) и продолжают кипячение в течение еще 2 ч. Затем смесь охлаждают до температуры окру жающей среды, фильтруют для отделен осадка бромида Натрия и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток экс рагируют хлороформом (100 мл). Раст воритель промывают водой (4 15 мл) высушивают (сульфат натрия) и фильт руют. Добавляют петролейный эфир (т.кип. бО-ВО С), раствор упаривают и получают i.-(1,2-, 4-триазолил-4)-пинаколон, т.пл. , После даль нейшего упаривания раствора получаю с1- (1,2, 4-триазолил-1) -пинаколой, т.пл. бЗ-бБ С. Стадия 2. «i-(1,2,4-триазолил-4)-пинаколон-(3,8 г) в диметилформами де (20 мл) добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (0,48 г 100%) в диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре при перемешивании. После перемешивания в течение двух часов добавляют по каплям П-хлорбензилхлорид (3,2 г) в диметилформамиде (2-3 мл) и реакционную смесь выдерживают при температуре 5-10 С в течение двух часов. Растворитель отгоняют в вакууме и к остатку добавляют воду. Водный остаток экстрагируют метиленхлоридом, органический слой промывают водой и высушивают (сульфат магния), растворитель отгоняют. После кристаллизации твердого желтого вещества получают й1,-П-хлорбензил-с - (1,2,4-триазолил-1) -пинаколон в белого кристаллического вещества, т.пл. 122-123с. Стадия 3. Раствор продукта (2,0 г) Полученного в стадии 2, обрабатывают в метаноле (20 мл) боргидридом натрия (0,26 г), прибавляя его частями. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа. Растворитель отгоняют в вакууме и к остатку добавляют соляную кислоту (1 н., 40 мл). Осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивгиот, кристаллизуют из водного этанола и получают целевой продукт в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 1б2-1б4 С. Исходное вещество для стадии 3 может быть получено и другим способом. Стадия а. 4-Хлорбензальдегид (140,5 г) и пинаколон (100 г) в техническом этаноле (200 мл) добавляют по каплям в течение 25 мин к едкому натру (40 г) в воде (70 мл) и техническом этаноле (150 мл) при охлаждении льдом или водой (температура не выше 25°С). Полученную густую суспензию перемешивают в течение еще 3 ч при и затем фильтруют. Остаток прокивают водным спиртом и высушивают, получают 4-хлорбенэальпинаколон, т.пл. 83-84 с. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и выдерживают в течение 2 сут для получения дополнительного количества халкона, т.пл. 83-84 С. Стадия б. Халкон (22,25 г) суспендируют в этилацетате (125 мл) и добавляют никель Ренея (б г), проьытый этилацетатом ( мл). В реакционном сосуде создают вакуум при помощи водоструйного насоса и подс1ЮТ водород до атмосферного давления. Затем смесь энергично встряхивают при комнатной температуре. Через 14,5 ч прекращают гидрирование (расход водорода 2303 мл). Отфильтровывают катализатор, не допуская при этом высушивания остатка, фильтрат упаривают в вакууме и получают неочищенный 4-хлорбензилпинаколон. Стадия в. 4-Хлорбенэилпинаколон {11,2 г) в четыреххлористом углероде (80 мл) охлаждают до и при этой температуре добавляют по каплям бром (8 г) в четыреххлористом углероде (20 мл) в течение 2 ч, следя за тем, чтобы содержание свободного брома в реакционной смеси было минимальным во избежание образования побочных продуктов реакции. Раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают (сульфат магния), упаривают в вакууме и получают неочищенньлй 1-(4-хлорфенил)-2-бром-4,4-диметилпентанол-3 в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 48-50 С. Стадия г. Продукт (0,69 г), полученный в стадии в, и 1,2,4-триазол (0,17 г) смешивают с карбонатом калия (0,52 г) в ацетоне (10 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры неорганический материал отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме и получают неочищенный dL-П-хлорОензил-oi- (1 /2,4-триазолил-1 )-пинаколон. Пример 2. 1-Третбутил-2-(1,2,4-триазолил-1)-2-бензилэтанол. (Соединение 2). Стадия 1. Пинаколон (10 г) в сухо диэтиловом эфире (30 мл) медленно добавляют к суспензии амида натрия (4,1 г) в сухом диэтиловом эфире (15 мл). Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температу ре, поток перемешивают и кипятят с о ратным холодильником в течение 16 ч. За это время смесь приобретает оранжевую окраску. Затем добавляют по каплям хлористый бензил (13,2 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляют воду (100 мл) и отделяют эфирный слой, прокивают -водой, разбавленной соляно кислотой и опять водой, затем высуиш вают (сульфат натрия). Эфир отгоняют при пониженном давлении, затем перегоняют остаток и получают оС-бензилпи наколон, т.кип. 78-80 С (0,06 vaA рт. Стадия 2. Добавляют по каплям бро (1,4 мл) к ot-бензилпинаколону (5,2 г в диэтиловом эфире (80 мл) при темпе ратуре . Затем раствор перемеши вают в течение часа при комнатной температуре, эфир отгоняют в вакууме и получают красную жидкость, которую перегоняют и получают о{,-бром-,-бензилпинаколон в виде бледно-окрашенной жидкости, т.кип. .(0,1 мм рт.ст.). Стадия 3. Добавляют по каплям 1,2,4-триазол (0,28 г) в диметилформ амиде (5 мл) к суспензии гидрида натрия (0,1 г, 100%) в диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь пере мешивают в течение 2 ч и затем добавляют о,-бром-оЬ бензилпинаколон (1,0 г) в диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем.выливают в воду (75 мл) и получают eJL- (1,2, 4-триазолил-1)-в{.-бензилпинаколон в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 69-71 С. Стадия 4. oL-(1,2,4-Триазолил-1)-ot-бензилпинаколон (2,0 г) в метаноле (20 мл) обрабатывают боргидридом натрия (0,26 г), который добавляют частями. Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа. Растворитель отгоняют в вакууме и к остатку добавляют соляную кислоту (1 н., 40 мл). Отфильтровывают белый осадок, промывают его водой, высушивают и кристаллизуют из водного этанола. Получают целевой продукт в виде белого кристаллического вещества. Пример 3. 1-(1,2,4-Триазолил-1)-1- -фторбензоил-2-трет.бутилпропанол-2. (Соединение 4). К эфирному раствору магнийиодметила, полученному взаимодействием йодистого метила (6,2 г) с магнием (1,1 г) в сухом диэтиловом эфире, прибавляют по каплям оС-(1,2,4-триазолил- 1)-о6- п-фторбензилпинаколон (4,0 г) в сухом диэтиловом эфире (30 мл), аатем смесь кипятят с о братным холодильником в течение часа, охлаждают и обрабатывают 10%-ной серной кислотой (20 мл). Нерастворимое вещество отфильтровывают, прокывают разбавленной соляной кислотой и водой л высушн вак Т и получают после кристаллизации из водного этанола целевой продукт. Пример 4. 1-Третбутил-2-(1,2,4-триазояил-1)-2- -хлорбензилэтанол. (Соеда нвние 5). Раствор магнийбромбутила, полученного взаимодействием бромистого бутила (5,63 г) с магнием (1,0 г) в сухом диэтиловом эфире, обрабатывают по каплям oL-(1,2 ,4-тpиaзoл-l-ил)- i-n-xлopбeнзилxлopидoм (4,0 г) в диэтиловом эфире (30 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа. Реакционную смесь обрабатывгиот разбавленной серной кислотой (20 мл), эфирный блой отделяют, промывают водой и высушивают (сульфат натрия). После отгонки растворителя в вакууме получгиот белое твердое вещество, которое после кристаллизации из смеси диэтиловый эфирпетролейный эфир (60-80с) представляет целевой продукт. Пример 5. Медный комплекс соединения 1, (Соединение 21). Хлорид меди (2-) (0,9 г, 0,005 моль), растворенный в воде (4 мл), добавляют по каплям к раствору соединения 1 (2,9 г; 0,01 моль) в этаноле (60 мл) и полученный зеленый раствор перемешивают в течение получаса. Затем объем растворителя
уменьшают приблизительно до 30 мл и добавляют воду (30 мл). Отделяют зеленое масло. Водную фазу декантируют и органическую фазу перемешивают в течение 30 мин с изопропанолом (50 мл). Затем образующееся зеленое твердое вещество отфильтровывают, высушивают и получают после перекристаллизации из смеси этанол-вода комплекс (1,6 г).
си-сн
В таблице представлены соединения, полученные по примеру 1.
Исследования ЯМР показали, что каждое из соединений 22,24,25 и 33 является смесью стереоизомеров.
Весовое соотношение изомеров в соединениях 22,24,25 и 33 составляет, соответственно, . 9:1, 7:1, 4:1 и 1,5:1.
ОН /
2
Продолжение таблицы
П Соединения 1 и 5 являются диастереоизомерами. Рентгенографический анализ показал, что в соединении 1 углерод, связанный с триазольным кольцом, находится в S-положении, а углерод, связанный с гидррксильиой группой, находится в R-положении. В соединении 5 углерод, связанный с триазольным кольцом, находится в S-положении, а углерод связанный с гидроксильной группой, находится в R-положении. ,.,.,,.,#.- I ,.;. |-,7v9 формула изобретения Способ получения производных имидаэола или 1,2,4-триаэола общей форму ли / YN-CH-eH( 2 1 II. R7 Y - азот или метиновая группа; R незамещенная бензильная группа или замещенная в фенильном кольце одним, двумя или тремя заместителями из числа галоида, алкила с 1-4 атомами углерода, алкоксила с 1-4 атомами углерода, трифторметила, нитрогруппы, или замещенная по метиленовой группе алкилом с 1-4 атомами углерода; R - алкил с 1-4 атомами углерода или их солей, отличающийся тем, что подвергают восстановлению соединение общей формулы у.- АГ-СН-С-Я V , 5 О имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого про дукта в виде основания или соли. риоритет по признакам: 9.08.76 Y - все значения, R - незамещенная бензильная группа или замещенная в фенильном кольце галоидом/ R - алкил с 1-4 атомами углерода. 6.11.76 2, 4-дихлорбензильная группа,R2 трет-бутил. 8.02.77 Y - все значения,бензильная группа, замещенная в фенильном кольце одним, двумя или тремя заместителями из числа галоида, алкила или алкоксила с 1-4 атомами углерода, трифторметила, нитрогруппы и/или замещенная по метиленовой алкилом с 1-4 атомами углерода ; алкил с 1-4 атомами углерода.Источники информации, тые во внимание при экспертизе . Вейганд-Хильгетат. Методы эксента в органической химии. я, М., 1968, с. 67.
