Способ получения 2-амино-или 2-тиозамещенных производных 4,5-дифенилоксазола Советский патент 1982 года по МПК C07D263/46 A61K31/421 A61P29/00 C07D263/48 

Изобретение относится к способу получения новых химических соедине конкретно к способу получения 2-ами но- или 2-тиозамещенных производных 4,5-дифенилоксазрла формулы . (I), CHjCHjOi где R - группа -NCHiCiLj.OR или группа-S .OR , R - ацетил, пропионил или оле R - атом водорода или имеет т же значения, что R. Соединения формулы (I) обладают противовоспалительной и анальгезир щей активностью. Известен способ получения S-про водных 2-ТИОЛ-4,5-дифенилоксазола форму.пы $-с1г(снг1дг с%Яц где ,1 или 2, п О или 1, и R окси, амино, алкиламйно, .морфолино,пиперидино, пирролидино,аминоалкокси или алкиламиноалкоксирадикал, причем алкил содержит 1-4 атомов углерода, и при условии, что Н не может быть оксигруппой, когда п 1, который зак.лючается в том, что 4,5-дифенил-4-оксазолин-2-тион подвергают взаимодействрпо с соединением формулы X-CHtlCEjlnTtCOlj -R. где X - атом галоида, а. т, п и R имеют указанные значения, в органическом растворителе в присутствии акцептора галоидводорода. s-Производные 2-тирл-4,5-дифенилоксазола обладают биологической активностью 1 Целью изобретения является получение новых соединений, расши эякяцих арсенал средств воздействия на яотвойорганизм. Цель достигается основанным иа известнойреакции этерификации {21 способом получения соединений формузол, упаривают досуха с получением желтого масла. Выход 77%.

П р и м е р 6, 4,5-дифенил-2-бис-(2-этилолеат)-аминооксаэол.

10 г 4,5-дифенил-2-бис-(2-oкcиэтил)-aиинooкcaзoл растворяют в 10 м безводного ацетона вместе с 3,0 г хлористого олеила и 8 г триэтиламина Его фильтруют после 2-х ч реакции пр комнатной температуре -и продукт в растворе очишгиот путем пропускания его через колонку с силикагелем. Его элюируют толуол/ацетон - системой, 65:35. Фракцию, содержащую 4,5-дифеНИЛ-2-6ЙС-(2-этилолеат)-аминооксазол высушивают под вакуумом с получением желтого маслянистого остатка. Выход 72%,.

Пример7. 4,5-дифенил-2-(2-этилацетат) -тиооксазол . , .10 г 4,5-дифeнил-2-(2-oкcиэтил)-тиoкcaзoлa растворяют в 10 мл безводного .ацетона. 3 г ацетилхлорида и 4 г триэтиламина добавляют к раствору. Его фильтруют после 1 ч реакции при комнатной температуре, раствор концентрируют. Его очищают при помощи хроматографии на силикагелё, элюируют системой толуол/ацетон, 80:20. Фракцию,, содержащую 4,5-дифенил-2-(2-этилацетат)-тиооксазол упа|ривают досуха.

Маслянистый осгшок кристаллизуетс после нескольких дней с получением белого порошка, име ощего т.пл.. Выход 75%.

П р и м е р 8. 4,5-дифенил-2-(2-этилпропионат)-тиооксазол.

10 г 4,.5 дифенил-2-(2-оксиэтил)-тиооксазола растворяют в 10 мл безводного ацбтона, 3,5 г пропионилхлорида и 4 г тризтиламина добавляют к раствору. После 1 ч реакции раствор фильтруют и концентрируют. Продукт очищают путем элюирования через колонку с силикагелем, используя систему толуол/ацетон, 80:20, в качестве элюента. Продукт получают в виде вязкого масла при упаривании досуха фракции, содержащей 4,5-дифенил-2-(20-этилпропионат)-тиооксазол. Через несколько дней масло отверждается с образованием порошка, имеющего т.пл. 38-40 С..Выход 70%.

Прим е . 4,5-дифенил-2-(2-этилолеат)-тиооксазол.

10 г 4,5-дифенил-2-(2-оксиэтил)-гиоо КС а зол а раство яют в 10 мл безводного ацетона, 10 г хлористого олеила и 4 г триэтиламина добавляют к раствору. В конце реакции через час раствор фильтруют и концентрируют и продукт очищают при помощи хроматографии на силикагелё, как описано в предшествующих примерах. Получают желтое масло, состоящее из 4,5-дифв5нил-2-(2-этилолеат)-тиооксазола. Выход 70%.

Противовоспалительную активность соединений формулы (I) исследовали на эдеме, вызванной на лапе животно0го, а анальгезирующую активность ис-. следовали визуально: а) испытание на прищемление хвоста, б) испытание горячей пластинкой. Все соединения использовали в количестве, равном

5 0,33 МЛД.

Биологическая активность соединений формулы (I) представлена в таб.лице.

CHiCHjOCOCHj 5 -$ClLiCHiOWC//5

1100

В качестве этсшона сравнения использовали противовоспалительную активность 100 мг/кг веса тела орально введенного фенилбутазона (его активность принимали за 1).

1,5

В качестве эталона сравнения при исследовании анальгетической активности принимали 300 мг/кг веса тела орально введенного аминопири65 .на. , Из таблицы видно, что соедине примера 1 и 7 значительно менее сичны, чемэталоны и обладают пр вовоспалительной и анальгезирующ активностью. Формула изобретения Способ получения 2-амино- или 2-тиозамещенных производных 4,5фенилоксазЬла формулы (I) I-I , CH -CHj-OR гле R - группа CH CHf-OR или группа - $CH2CH.OR R - ацетил, пропионил или о . R - атом водорода или имеет же значения,;-, что и R, о ч а «о щ и и с я тем, что соединение фo мyJfы (II) 3 . CHodHoOH где R - группа Jf-( CHjCH OH или -S CH,j., подвергают вэаимодействию с хлорангидридом или ангидридом уксусной,или пропионовой,или олеиновой кислоты, при условии,что если в соединении формулы {I) R означает группу 1Гч IQi,(lH2 его подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством хлорангидрида или ангидрида для получения соединения формулы (I) , где R - атом водорода, а R - ацелит, пропиойил или олеил, или избытком хлорангидрида или ангидрида для получения соединения ФоРмулы (I), где R- и ацетил, пропионил или олеил. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 4001228, , кл. С 07 D 263/46, опублик. 1977. 2. Бюлер К, Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, ч. 2, с. 288.