Изобретение относится к способу получения новых производных 4-амино-транс-декагипрохинолина формулы 1 О 8 KI -С-N-Кг гпе R.-C -Cj-алкил, С. -С.-алкоксигруп- па, фенил или фурил, или пиридил; Rn- разветвленная или линейная С.Сд-алкильная группа; фенильная группа, произвольно замещенная метилом или мет оксигруппой} нафтильная группа; ненасыщен ная гетероциклическая группа, такая как пи ридил, тиенил, метилтиенил; аралкильная группа, такая как бензил,фенетил,циннамил или фенилпррпил; или алициклическая группа, такая как цнклогексил; Rj - низший алкил, замещенная фурильная группа, такая как 2-метилфурил; аралкильная группа, такая как бензил, фе- нетил, циннамил или фенилпропил; или группа представленная общей формулой Д Kif БЭ An -Т где А - разветвленная или линейная алкиленовая группа; У - атом кислорода или серы, карбонильная, карбонилоксиимино, карбонилгидразоно- или сульфоксидная группа,или же группа формулы Щ 0-СНг С i -О-СНг где R, и - одинаковые или различные, и каждый означает водород, атом галоида, например фтор, хлор или бром, или метил, метокси- или ацетильную группу; П - О или целое число 1-4, с тем условием, что если И равно О, то Y - карбонильная группа. или ИХ сойей, которые обладают биологической активностью. В литературе известен способ получения амидов взаимодействием хлорангидридов с амииосоединеннем . Целью изобретения является способ по лучения новых производных 4-амино-тран -декагидрохинолина формулы I , которые могут найти применение в качестве биоло гически активных соединений. Эта цель дсютигается предлагаемым способом, основанным на известной в органической химии реакции, который заклю чается в том, что нагревают с обратным холодильником соединение общей формулы W HN-Лг СО . 3 где Rg и К„ имеют указанные значения, и подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы V Ki-l--(i где R имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Процесс проводят преимущественно в среде инертного органического растворителя, такого как дихлорэтан, метилёнхло- рид, бензол или толуол и в присутствии основания, такого как триэтиламин, триме тиламин или пиридин. Соединения формулы 1 могут быть пре вращены в соответствующие, пригодные в фармацевтическом отношении соли, являющиеся продуктом присоединения кислоты посредством обработки подходящей кислотой. Пример 1. N-Фенил-Н-пропионил)-амино |-1- З-(4-ч|)торбензоил)-пр пилЗ-траис-декагидрохинолин, хлористоводородная соль (форма а) а) Получение 4-ч{)ениламино-транс-де- кагидрохинолина. 1,О г я-толуолсульфокислоты в 35Ом гёксаиа нагревают при действии обратного холодильника в колбе емкостью 1 л и добавляют 46,3 г (0,5 моль) анилина. Нагревание при действии обратного хо лодильника продолжают по полного удаления образующейся воды с применением .прибора по Дииу-Старку и отгоняют 14Ом гексана. Раствору дают остыть и добавяют 250 мл бензола. Реакционную смесь начала промывают водой, затем разбавенным раствором гидрата окиси натрия и затем снова водой. Полученный раствор высушивают над безводным сульфатом натия, отфильтровывают и растворители отгоняют. Получено 105,2 г сырого по степени чистоты )ениламино-транс-декагидрохинолина. Выход, 89%. В колбе емкостью 1 л растворяют 1О2,4г 4-фениламино-транс-декагидрохинолина, полученного указанным образом, в 190 мл метанола, содержащего 2ОО мг гидрата окиси натрия, причем температур ру раствора поддерживают на уровне около 20°С. Раствор 20 г боргидрида натрия в 20 мл метанола, стабилизованный 6ОО мг гидрата окиси натрия, добавляют, следя за тем, чтобы температура реакционной среды находилась в пределах 2О-22 С в течение нескольких часов. В заключение раствор нагревают до 40°С в течение 8 ч, затем дают остыть. Растворитель удаляют и остаток растворяют в 150 мл бензола и 250 мл воды. Смесь декантируют и водную фазу экстрагируют бензолом. Органическую фазу после этого экстрагируют 24О мл 4 н. раствора хлористоводородной кислоты. Смесь декантируют и добавляют гидрат окиси натрия до достижения показателя рН среды, равного 3. Проводят фильтрование для получения водного кислого фильтрата и осадка, который высушивают. Получено 43,8 т 4-фениламино- ранс-аекагидрохинолина в виде хлористоводородной соли (форма а). Выход, 33%| т. пл, 265270С. Выделение формы б. Водный кислый фильтрат доводят до щелочной реакции путем добавления гидрата окиси натрия и экстрагируют бензолом. Полученную смесь декантируют и органичесч кую фазу промывают водой, высущивают над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Удаляют бензол и остаток растворяют в 3 5 мл диетилового эфира. Полученный таким путем раствор охлаждают до 0-5°С, фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, что дает 9,2 г 4-фениламино.-транс-декагидтохинолина (форма б). Выход 75%, т.пл, 18-120°С, По этой же методике, но применяя соответствующие исходные продукты, были приготовлены продукты, перечисленные ниже (см. табл. 1).
Соединение
4-( 4 Метилфенил)-амино-транс-гаекагидрохинолин92-04
4-( 4-.Метоксифенил)-ам1шо-транс-«екагидрохинолин144-145
4-Бензиламино-транс-декагидрохинолинНе кристаллизуется
4-(1-Нафтил)-амино-транс-декагидрохинолинНе кристаллизуется
4-Циклогексиламино-транс-декагидрохинолинНе кристаллизуется
б) Получение (фтopбeнзoил)-пpo- пил -4-фениламино-транс-декагидрохинолина дигидрохлорида (форма а)
В колбе емкостью 4 л нагревают при действии обратного холодильника раствор 230 г (1 моль) 4-фениламино-транс-дека гидрохинолина (форма а) в 92О мл н-бутанола в присутствии ЮО г бикарбоната натрия. Во время нагревания при действии обратного холодильника добавляют раствор 274 г (1,12 моль) 3-хлор- -1,1-этилендиокси-1-( 4-)торфенил)-бутана в 2ОО мл н-бутанола и нагревание при ;действии обратного холодильника продол- ,жают до полного удаления образовавшейся воды с помощью прибора Дина-Старка, Раствору дают остыть до и полу чениую таким образом соль отфильтровывают.
Растворитель удаляют в вакууме из раствора и полученный осадок растворяют В.250О мл бензола. Полученный раствор экстрагируют раствором 250 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в
Соединение
( 4-Фторбензоил)-пропил -4-( 4-метоксифен -амино-транс-декагидрохинолин-дигидрохлорид (форма а)
( 4-Фторбензоил)-пропил -4-( 4-метилфенил - мино-транс-декагидрохинолин дигидрохлорид (форма а)
1-( 3-Бензопропил)-4-4ениламино-транс- -декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
1-Гз-( 4-Meтилбeнзoил)-пpoпил -4-ч})eнилaминo-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
(4-Хлорбензоил)-пропил -4-фениламино- -транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
(4-Фторбензоил)-пропил -4-фениламино - --гранс-векагидрохинолин дигидрохлорид (форма б)
Таблица 1
Т. пл., °С
125О мл воды. Полученную смесь декантируют, хлористо-водородный раствор перемешивают 3 ч, доводят до щелочной среды и экстрагируют бензолом. Полученную органическую фазу промывают водой, вьюушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и удаляют бензол. Полученный остаток растворяют в этилацетате и добавляют раствор газообразной хлористоводородной кислоты в 2-пропаноле, Об- разовавщийся осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и высушивают. Сырой по степени чистоты продукт перекрис- таллизовывают из смеси этилацетата с метанолом. Получают ЗОЗ г 1- 3-( 4-фторбензоил)-пропил}-4-фениламино-транс-де- кагидрохинолина дигидрохлорида (форма а). Выход 64,8%, т. пл, 2О4-2О6°С,
По этой же методике, но применяя соответствующие исходные продукты, пол) чают перечисленные ниже соединения. Присущие им температуры плавления были получены после перекристаллизации из ука- занных растворителей (см. табл. 2).
Таблица2 Т. пл,, °С
179-182
(этилацетат/мотаиол)
188-194
(этилацетат/метанол)
206-208 (этанол)
226-227 (этклацетат/метаиол)
248-249
(метанол/этанол)
227-23О
(этилацетат/метанол)
633476
Соединение
( 4-4 горбензоил)-прогтил -4-{ 4-метилфенил -«мино-транс-«екагидрохинолин дигидрохлорид (4юрма б)
(4-Бромбензоил)пропил -4 фениламино-. - ранс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
1« 3-( 4-MeтDкcибeнэoил)-пpoпил -4-фeнилaминc wrpaнc-дeкaгидpoкинoлин гидрохлорид (форма а)
1-( 4-Фт орбензо илмет ил) -4-фенила мино-транс- -«екагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
1-Бензометил-4- ц))ениламино-транс-дека гидро- хинолин гидрохлорид (форма а)
1- з-( 2-Теноил)-пропилЗ-4-фениламино-транс екагидрохинолин дигидрохлорид (форма а)
1-Фенетил-4-фениламино-транс-дека гидрох нолйв гидрохлорид (форма а)
1-ииннамил-4-фен ила мино-тра НС-дека гидро- зшнолин- цавелевокислая соль (форма а)
1-( 3-Фенилпропил)-4-фениламино-транс-декагидрохинолин оксалат
1-.( 4-Хлорбензоил)-пропил-4-( 4-метоксифенил)-амино - ранс-декагидрохинолин дигидро- хлорид (фо;рма а)
(4-ФторбенЗоил)-бутилЗ-4Н ниламино- - грано-йекагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
1«( 2-Феноксиэтил)-4-фениламино- ранс-дека- гидрохинолин (форма а)
( 4-Фторфею1Лтио)-пропил -4-фениламино-транс-дека гидрохинолин (форма а)
( 4-фторбензоил)-пропил -4-бензиламино- -транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а) 1«.3-(4-Фторбензоил)-прогшл -4-циклoгeкcилaм -тpaнc- eкaгидpQxннoлин гидрохлорид (форма а)
( 4-Фторбензоил)-гфопил -4-( 1-нафтиламино)-транс-декагвдрохинолии
в) Получение 4-( N-фенил-N-пропионил )-ами но 5 -1- 3-( 4-фт орбензо и лпропилЗ-транс-оекагидрохинолин гидрохлорида.
При перемешивании 394 г (1 моль) ( 4-фторбензоил)-пропил -4-фениламинсй ранс-декагидрохинолина (форма а) растворяют в 800 мл дихлорэтана в колбе емкостью 2 л. Полученный раствор охлаждают 1фимерно до 2О°С и добавляют раствор 1О5 мл пропионил-хлорида в 1О5 мл дихлорэтана.
Затем реакционную среду вьщерживают при 1 ч и нагревают до 458Продолжение таблицы 2
Т. гш., С
225-238
( эг илацетат/метан ол)
241-243
(этанол/метанол)
230-232 (этанол)
255-257 (2-пропанол)
t230 (разложение) (этанол/метанол)
167-169
( этилацетат/метанол)
258-260 (этанол)
170-172 (2-пропанол)
148-15О (2-пропинол)
224-226 (этилацегат/меганол)
182-184 (этанол)
165-167 (метанол)
83-85 (гептан)
255-256
( этилацетат/метанол)
211-214
(этилацетат/метанол)
Не кристаллисзуется
5О С в течение 16 ч. Полученный раствор охлаждают до 1О-15 С, Образовав- шийся осадок ( 4-фторбензоил)-про- пил}-4-фениламино-транс-ч1ИГидрохннолина дигидрохлорида отфильтровывают.
Избыток пропионилхлорида гидролизу- ют 12О мл метанола и раствор выпаривают досуха, .
Полученный остаток растворяют в 15О мл ацетона, нагревают при действии обратного холодильника и растворитель отгоняют. Эту операцию повторяют дважды
При температуре кипения растворителя и действии обратного холодильника остаток растворяют в 15О мл ацетона и дораБЛяют раствор 2-пропионола, содержащий небольшое количество газообразного хлористого водорода. Полученный раствор оставляют кристаллизоваться при комнатной температуре и полученный осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают, что дает 318 г сырого по степени чистоты продукта. После перекристаллизации из смеси этилацетата с метаСоединение
4-( N -Фенил- Ц-вцетил)-вминоЗ-1- з-( 4-фторбезоил)-пропил - раис-«екагидрохинолин гидрохлори (форма а)
4-( N -Фенил- N -бутирил)-амино -1- з-( 4-фторбензоил)-пропял - ранс-чяекагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-(N -Фенил- 1-валерил)-«мино -1- 3-( 4-фто1 бензоил)-пропилЗ-транс-декагидрохинолин падрохлорид (форма а)
4-( Н -Фенил-М-пропионил)-амино -1- 3-(4- -ч})торбензоил)-пропил -транс- 1екагидрохинолии оксалат (форма б)
4- ( N -4-Метилфенил- N -пропионил)-амино5 -1- - ГЗ-( 4-фторбензоил)-пропил рано-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-( N-4-Метоксифенил-N -пропионил)-аминоЗ-1- (4-фторбензош1)-пропил -транс-йекагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-( N -Фенил- N -впетип)-амино5-1- З-бензо- илпропилД-траис-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-f( М -Фенил- N -пропионил)-амино -1-( 3-бен- зоилпропш1)-транс-декагидрохинолии гвдрохло- рид (форма а)
4-( N-Фенил- М-ацетил) 3-( тилб«13оил)-пропил}-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4- ( N «-Фенил- N -пропи онил) -амино -i- З-( 4- -метилбензоил)-пропилЗ-транс-декаттщрохинолин гйдрохлорид (форма а)
4-( М-Фенил- Ы-«цетил)-амино2-1-{З-( 4 хлор- бензоил)-пропил -транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-( N-Фенил- Н-пропионил)-амино}-1- 3-( 4- -хлорбензоил)-пропил -трш НС-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
нолом (2:1 по объему) получают 263 г 4-Г{ Н- нил-Н-пропионил)-аминс 1-{3-{ 4-фторбензоил)-пропил -транс-лекагид- рохинолина гидрохлорида (форма а), . 158-16ОС, ход 54%, т.
Следуя той же методике, но применяя соответствующие исходные материалы, получают перечисленные ниже соединения. Температуры плавления этих соединений получают после перекристаллизации из указанных растворителей (см. табл. 3).
Таблица 3
I Т. пл. с
165-17О
( этилацетат/метанол)
174-175
( этилацетат/метанол)
158-1во
( этилацетат/метанол )
161-162
(этилацетат/адетон)
201-203
( этилацетат/метанол)
193-195 (этиленацетат/метанол)
227-228
( этилацетат/метанол )
128-13О
( ат илацетат/метан о л)
185-186
(этилацетат/метанол)
214-215
( эт илацетат/метан о л )
193-194
(этилйцетат/метанол)
130-131
(атиладетат/метанол)
Соединение
4-( Ы -Ацетил- N -фенил )-амино -1- 3-( 4-фторбензоил)-прогшл.грано-декаридрохинолин гидрохлорид (форма G)
4-( N-Бенаол-N-фeнил)-aминo -l- 3-(4-фтopбeнэoил)-пpDпил -тpaнc- eкaгидpoxинoлин гидрохлорнд (форма а)
4-( М-Никотиноил-М-фенил)-вмино -1- з-(4-фторбензо ил)-пропил -транс-дека гидрохин олин дигидрохлорид (форма а)
4-{( N -Иэоникотиноил-НН)енил)-емино -1- 3- -( 4-фторбёнзоил)-пропил -транс-декагидрохинолин дигидрохлорид (форма а)
4-( N -2-Фуроил- М-фенил)-.амино -1- з-( 4-фторбенЗОИл)-пропил -транс-декагидрохинолин гидро- хлорид (форма а)
4-( N -Ацетил- М-фенил)-амино -1- 3-( 4-бромбезоил)-пропил -транс-«екагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-f( N -Фенил- N -пропионил)-амино -1- З-( 4-бробензоил)-пропил -транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-( N -Ацетил-Ым| енил)-амино -1- 3-( 4-метоксбензоил)-пропил - ранс-декагидрохинолин гидро- хлорид (форма а)
4-( N -Фенил-N -пропионил)-аминоЗ-1- З-Ч 4-метоксибензоил)- 1ропил -транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-( N-Ацетил- )-вмино1-1-(4-фторбензоилметил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-( N -Фенил-N-пропионил)-аминоЗ-1-(4-фто1 бензоил-метил)-а-ранс-аекагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-( N -Ацетил- |Ц -ч})енил)-амино -1-бензоилметил- -транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-(N -Фенил- N-пропионил)-вмино -1-бензоил- метил-транс-дека гидрохин олин Гидрохлорид (форма а)
4-( N-Ацетил- М-фе1щл)-амино -1- 3-(4-теноил-пропил - ранс-декагидрохинолин гидрохлорид ( а)
4-( N-Фенил-М-пропионил)-амш1о -1- 3-(2-теноил)-пропилТ- ранс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-( N -Ацетил- Н-4-метоксифенил)-чэмино -1- 3-( 4-xлopбeнзoил)-пpoнил wгpaнc-дeкaгидpoxинoлин гидрохлорид (форма а)
Продолжение Ta6/ivmbi 3
Т. 1Ш./С
188-190
(этилацетаг/метанол)
139-141 (этилацетат/гексан)
211-213
(метилэтилкетон/
/гексан)
213-215
(метилэтилкетон/ /гексан)
230-231
(этилацетат/метанол)
219-221
(атилацетат/метанол)
143-145
(эт илацетат/метанол)
184-186 (этилацетат/метанол)
214-216
(этилацетат/метанол)
236 (адетон)
225-227
(этилацетат/метанол)
233-235
(этилацетат/метанол)
229 (этилацетат/метанол)
205-2О7 (этилацетат/метанол)
111-113
(ацетон)
193-195
(этилацетат/мотанол)
Соединение
4-( N-Метоксифеиил- N-пропионил)-ам11Но -1- 3-( 4-хлорбензоил)-пропилЗ- ранс-декагидро- хинолин гидрохлорид (форма а)
4-( N-Ацетил- М-фенил)-амино-1-f4-{ 4-фторбензоил)-бутил -транс-декагидрохинолин гидро- хлорид (форма а)
4-( N -Фенил-N -пропионил)-амино -1- 4-( 4- -4торбензоил)-бутил -транс-декагидрохинодин гидрохлорид (форма а)
4-f( N-Ацетил-М-ч})енил)-амино2 -1-бензил-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а) ;
4-f( N -Ацетил- М-фенил)-амино -1-бензил-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а) 4-f( N-Ацетил-М-фенил)-амино -1-фенетил-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4( М -Фенил- N-пропионил)-аминоЗ-1-фенетил-транс-«екагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-(N -Ацетил-N -фенил )- миноЗ-1-( 3-фенилпропил}- ранс-декагидрохинолин гкдрохлорнд (фЬрма а)
4-( N -Фенил- N-пропионил).мино1-1-( 3-фенил пропил)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4- {X N -Ацетил- N -фениламиноЗ -1-циннамил- ранс- -декагидрохинолин (форма а)
4-|( N -Бензил- Н-пропионил)-аминоЗ-1- 3-( 4- орбензоилпропил1-транс-декагидрохинолингидрохлорид (форма а) .
4-( N -1-Нафгил-N -пропионил)-амино -1- 3-( 4- фторбензоил)-пропилЗ гранс-йекагидрохинолин гидрохлорид (форма б)
4-{( К-Циклогексил-К-пропиониламино}-1- З-(4- фторбензоил)-пропш13 -транс-декагидрохинолин идрохлорид (форма а)
4- ( N -Циклогексил- Н -пропионил)-вмино -1 -3(4-фторбензоил)-лропилЗ- ранс-декагидрохино/шн оксалат кислоты (форма б)
4-f( N -Фенилацетил)-аминоЗ-1-i3-(4-фторензоил)-пропилЗ-транс-декагидрохинолин гидр лорид (форма а)
4-( N -Фенил- М-пропионил)-аминоЗ-1-12-фенокси- этилЗ-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а) 4-( N-Фенил-М-пропионил)-вмино}-1- 3-(4-фтор- фенилтио)-пропилЗ - ранс-гаекагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-( N-Ацегел-ЬН} енш1)-амино ()торфе- нилтио)-пропилЗ-трпне-дркагидрохлорид (форма а)
Продолжение таблицы 3
Т. пл. с
213-214 (ацетон)
212-214 (ацетон)
162-164 (этилацетат)
18О-182 (этилацетат)
198-2ОО
(этилацетат/метанол)
232-234
( этилацетат/метанол )
231-233
( этилацетат/метанол)
196-198 (этилацетат/метанол)
21О-212 (этилацетат/метанол)
136-138 (гептан)
147-149
(этнлацетат/диэтило-
вый эфир)
122-124 (этнлацетат/метанол)
154-156 (этилацетат/метанол)
178-180 (этилацетат/метанол)
158-160
(этилацетат/метанол)
150-161 (этилацетат/метанол)
12О-122
(этилацетат/
/метанол)
150-152
(адгил ацетат/метан ол) 15633 Пример 2. 4-( N-Фенил-N-пропионил)-вмино -1- 3-{ 4-4ГОрбензоил)1 пропил -транс-декагидрохииолин гидро- хлорид (форма а) 3,94 г (О,О85 моль) 1-(4-фторбензоил)-пропил -4-фениламино- ране-дека- гидрохинолин-гидрохлорида (форма а), полученного по примеру 1, растворяют в 20 мл диметилформамида и добавляют к раствору 3,5 мл пропионилхлорида, Смесь нагревают до 6О-80 С в течение 4О ч и добавляют 5 мл этанола. Реакционную смесь перегоняют при в вакууме до тех пор, пока не отгонется 12 мл раствора и остаток выливают в разбавленный раствор гидрата окиси натрия. Реакционную смесь экстр агй- руют диэтиловым эфиром, органический раствор промывают водой и обрабатывают активированным углем. Растворитель удаляют и остаток растворяют в 150 мл ацетона при температуре кипения растворителя и действии обратного холодильника,Добавляют раствор 2-пропинола, содержащий небольшое количество газообразного хло- ристого водорода, и полученный раствор оставляют кристаллизовываться при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и вьлсушивают, что дает 318 г сырого по степени чистоты продукта. После перекрис таллизаяии из смеси этилацетата с метанолом (2:1 по объему) получают 263 г (Н -фенил-N-пpoпиoнил)-aминD -l- 3-( 4-фгорбензоил)-пропил -транс-декагидрохинолина гидрохлорида. Выход 65,1%, т, пл 158-1 . Пример 3. 4- ( N -Фенил- N -пропионил)-амино -1- З-( 4-фторбензоил)-про иил1-транс-декагвдрохинолин гидрохлорид (форма а) Раствор, содержащий 6 г (О,О15 моль 3( 4-фторбензоил)-пропил}-4-фенил- амийо-транс-декагидрохинолина (форма а), полученного по примеру 1, 45 мл пропионового альдегида и следы п-толуолсуль- фокислоты нагревают до 1ОО°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляют метанол и следуя методике, описанной в при- мере 1(в), получают .4,5 г 4-( N-фенил- -Н-пропионил)-амино-1-( 4-фторбензоил )-проиилЗ-транс-аекагидрохинолина гидрохлорида (форма а). Выход 61,6%, т, пл. i58-16O°C. Пример 4, 4-( N-Фенил- |-пропионил)-«мнно -1- 3-(4-фторбензоил) -пропйл |-транс яекагидрохинолин гидрохло РИД (форма а) 16 Раствор, содержащий 6 г (0,015 моль) ( 4-4торбензоил)-пропил -4-феннлмино- ранс-декагидрохииолина (форма а), полученный по примеру 1, 45 мл пропи- онового ангидрида и следы п-толуолсульокислоты выдерживают при 10О С 20ч, После охлаждения добавляют метанол и по методике, описанной в примере 1 (в), получают 4,5 г 4-(.N-фенил-Н-про пи- онил)-амино -1- З-( 4-фторбензоил)-про- пил}-транс-дека гидрохинолина гидрохлори- да (форма а). Выход 61,6/о, т, пл. 158- 16О°С. Пример 5. 4-( N -Фенил-М -пропнонил)-аминоЗ-1- 3-( 4-фторбензоил)-пропил -транс-декагидрохинолин-метансульфонат (фор.ма а) Раствор бензола, содержащий 98 г (0,22 моль) 4-( N-фенил-М-пропионил)- -вминоЗ-1- 3-(4- орбензоил)-пропил2-траыс-декагидрохинолина (форма а), полученный по примеру 1, подкисляют ЗО г 69,5%-ного водного раствора метансульфокислоты, содержащей 2Ч1ропанОл, пока не будет достигнуто значение показателя рН 3,5-4, . Кислый раствор упаривают досуха и pacTBOpsBOT в 6ОО мл бензола, 100 мл толуола отгоняют путем азеотропной перегонки и после кристаллизации и фильт- рования получают 104 г 4-.(N-фенил- - М-пропионил)-аминоЗ-1- 3-( 4-фторбензоил)-пропил -транс-дека гидрохинолина метасульфоната (форма а). Выход 88т, т, пл, 132-134°С, Пример 6. 4-|( f(-фeнил-N-пропионил)-амино -1- 4-( 4-фторфенил)-4-гидразонобутил -транс-декагидрохинолин(форма а) Раствор, содержащий 2,5 мл гидразингидрата в 15 мл этанола, смещивают с 3,6 г (О,ОО8 моль) 4-(И-фенил-М-пропионил) амино}-1-1 3- 4-фтopбeнзoил)-пропилЗ-транс-йекагидрохиволйна (форма а) и смесь нагревают при действии обратного холо-дильника 3 ч. Раствор концентрируют и осадок выливают в 1ОО мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Вещество перекристаллизовывают из 2-пропанола, Получают 4-( К- иил-М-пропионил)-амш о -1-{4-( 4-фторфенил;-4-гидразонобутил -транс-декагидрохиноЛИН (форма а) Выход 84%, т,пл, 155156°С, Пример 7, 4-( N-Фонил-М-иропионил-)амино -1 4Ч 4-фторфснн;)-.4-оксииминобутилЗ-транс-пекагидрохинолин (форма а) 5 г (0,011 моль) 4-( Н-фенил-N -пропионил)-амино -1- 3-(4-фторбензоил1-пропил| транс-декагвдрохинолина, получен- ного по примеру 1, растворяют в 100 мл этанола и добавляют раствор 3 ,5 г соля- нокислого гидроксиламина в 25 мл воды и 7 г кислого углекислого натрия. Реак- ционную среду нагревают при действии обратного холодильника 12 ч и концентрируют в вакууме. Остаток выливают в воду и образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Перекристаллизации из 2-пропанола. дает 2,5 г 4-( М-фенил-М-пропионил)-вмино f4 I. 1 I Ч ll|- t i.ri i / IVir I ( 4-фторфенил-4-оксиаминобутил - ранс 1екагвдрохинолина (форма а). Выход 48%, т. пл, около 80 С, Пример 8, 55 г (0,14моль) ( 4-фторбензоил)-пропил -4-4)енил- амино-траис-ч1екагидрохинолина , полученного как указано в примере 1, растворяют в 2ОС мл дихлорэтана. При пере-. мешивании добавляют по каплям 16 г
Соединение
4-( N -Карбофенокси-N -фенил)-амино -1- З-(4- -фторбензоил)-пропилЗ-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-( N -Карбоксиметокси- М-фенил)-амино -1- з-(4-фторбензоил)-пропил -транс-декагидрохиноли гвдрохлорид (форма а)
4-( N -Карбо-втор-бутокси- N-фенил-амино - - 3-(4-фторбензоил)-пропил ,-транс-оека гидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-( Н-Карбо-н-бутокси-Н-фенил)-амино -1- 3-( 4- }|торбен зоил)-пропил - -транс-декагидрохинолин гидрохлорид (форма а)
4-( N-Метоксикарбэтокси- М-фенил)-амино -1- 3-( 4-фторбензонл пропил -транс- 1екагидро- хинолин гидрохлорид (форма а)
4-( N -Карбэтокси- Н-фенил )-амино -1-ч)енэтил-транс-декагидрохинолйн гидрохлор1ш (форма а)
Формула изобретения
1. Способ получения производных 4- -амино- ранс-декашдрохинолина обшей формулы IО
Hj-C-N-Rj
СО
N
А.
Т. пл, ОС
185-187 (этилацетат)
194-196 (этилацетат)
178-180 (атилацетат)
181-183 (этилацетат)
159-161 (этилацетат)
191-193
(этилацетат/метанол)
где KJ - С.-Сд-алкил, С -Сд-алкоксигруппа, фенил или фурил или пиридил;
Rp- разветвленная или линейная С.- Cj- лкильная группа; фенильная группа, произвольно замещенная метилом или метоксигруппой;нафтильная группа; ненасыmipHHaa гетероциклическая группа, такая как гшриднл, тиенил, метилтиенил; арал кильная группа, такая как бензил, фене- тил, циннамил или фенилпропил; или алициклическая группа, такая как циклогексил; этнлхлорформилтп и среду нагревают ао SO-GO-C 16 ч. Реакционную среду охляжплют до н добавляют раствор газообразного водорода в 2-пропаноле. Пе мешкванне продолжают 2-3 мин, смесь упаривают досуха н остаток растворяют в ацетоне, Реакционную смесь охлаждают до О С в течение 16 ч и избыток 1«. 4-фтор- бензоил)-пропил -4-фениламино-транс-де- кагидрохинолина удаляют фильтрованием. Фильтрат упаривают досуха и остаток раст воряют в этилацетате. Органический раствор охлаждают до О С в течение 16 ч и 4-( М-карбэтокси-М- нил)-амино -1- з-(4-фтopбeнзoил)- -пpoпиЯ -тpaнc-aeкaгидpoxинoлинa гидро- хлорида (форма а) кристаллизуют, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилацетата с метанолом. Выход 31%, т. пл. 134-136С. Следуя такой же методике, но прим&няя соответствующие исходные материалы были приготовлены соединения, перечисленные ниже (см. табл. 4). Таблица 4 R,- низший алкил, заметенная фуриж пая группа, такая как 2-метилфурил; ара кильная группа, такая как бензил, фенети циннамил или фенилпропил; или группа, представленная обшей формулой Л где А - разветвленная или линейная ал- киленовая группа; У - атом кислорода или серы карбонильная, карбонилоксиимино, карбонилгид разоно- или сульфоксидная группа, или группа формулы Е Си г О-СНг где R . и одинаковые или различнью и каждый означает водород, атом галоида, такой как фтор, хлор или бром, или метил, метокси-или ацетильную группу} t1 - О или целое число 1-4, с тем условием, что если я равно О, то У карбонильная группа, или их солей, отличающийс тем, что нагревают с обратным холодильником соединение обшей форм:«пы IV HN-K2 СО 5 где 1 и R имеют указанные значения и подверга|6т взаимодействию с соединением общей формулыV О где Б имеет указанные значения и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. 2.Способ по п. 1, отличающийс я тем, что соединение формулы IV нагревают в среде инертного органическоп растворителя, такого как дихлорэтан, ме-, тиленхлорид, бензол или толуол, 3.Способ по п. 1, отличающийс я тем, что соединение формулы JV на гревают в присутствии основания, такого как триэтиламин, триметиЛамин или пиридин. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1, Бюлер К.| Пирсон Дш Органические синтезы. М., Мир, 1973, ч, 2,с. 388,
