Способ получения 2-амино-6-меркапто-9- @ -D-рибофуранозилпурина Советский патент 1993 года по МПК C07H19/167 A61K31/7076 

Предлагается усовершенствованный способ получения известного соединения 2-амино-6-меркапто-9- Д-О-рибофуранозилпурина (тиогуанозина), проявляющего высокую противоопухолевую и противолейкозную активность.

Известен способ получения 2-амино-бмеркапто-9-/ -0-рибофуранозилпурина путем взаимодействия гуанозина с хлористым бензоилом в пиридине, превращения полученного 9-{2,3,5-три-0-бензоил- D-рибофуранозил)-2-амино-б-01ссипурина в 9-(2,3,5-три-0-бензоли- / -О-рибофуранозил)-2-амино-6-меркаптопурии действием пентасульфида фосфора в смеси пиридин вода с последующим снятием защитных групп действием раствора метилата натрия в метаноле и выделением целевого продукта путем добавления воды, отгонки с водяным паром, фильтрации оставшегося раствора и подкисления уксусной кислотой. Выход целевого продукта, считая на исходный гуанозин, составляет 43%. Стадию взаимодействия бензоильного производного гуанозина с пентасульфидом фосфора проводят следующим образом: трибеизоат гуанозина кипятят в пиридине в присутствии пентасульфида фосфора в течение 6 ч (при этом необходим постоянный контроль за тем, чтобы смесь оставалась мутной, путем добавления воды, иначе резко снижается выход целевого продукта - тиогуанозина), Последующая обработка реакционной среды состоит в декантировании охлажденного раствора с выпавшего осадка, упаривании пиридинового раствора. Остаток после упаривания пиридина объединяют с осадком и всю массу медленно при сильном перемешивании добавляют к кипящей воде. При этом наблюдается сильйое вспенивание и обильное выделение сероводорода. Затем смесь перемешчеаю до формирований твердого осадка. Горячую суспензию фильтруют, осадок моют кипящей водой, а затем растирают в смеси спирт : эфир 1:1 до тех пор, пока фильтрат не станет бесцветным. Полученный кремовый порошок фильтруют, моют эфиром, сушат на воздухе и используют а последующей реакции дебензоилирования.

Недостатком известного способа получения является низкий выход целевого продукта и сложность проведения процесса и выделения целевого продукта.

Целью изобретения является повышение выхода тиогуанозина и упрощение процесса его получения.

Поставленная цель достигается описыойемым способом получения 2-амино-6меркапто-У- D-рибофуранозилпурина (тиогуанозина), заключающимся в том, что гуанозин подвергают взаимодействию с хлористым бензоилом в пиридине, полученнее бензоильное производное гуанозина взаимодействует с хлористым тоинилом, 6хлорпроизводное обрабатывают тиомочевиной с последующим снятием заш,итных групп действием раствора метилата натрия

в метаноле и выделяют целевой продукт подкислением реакционной смеси ледяной уксусной кислотой при температуре 0-5°С, целевого продукта, считая на исходный гуанозин, составляет 60%.

Стадия получения меркаптопроизводных гуанозина через б-хлорпроизводное путем обработки последнего тиомочевиной протекает в течение 3 ч.

Существенными отличиями настоящего

способа получения 2-амино-6-меркапто-& О-рибофуранозилпурина являются взаимодействие бензрильного производного г анозинз с хлористым тионилом, обработка полученного 6-хлорпроизводного тиомочевиной и выделение целевого продукта подкислением реакционной смеси ледяной уксусной кислотой при температуре 0-5°С. Пример. 2-Амино-6-меркапто-9-/ -0рибофуранозилпурин.

К суспензии 9,6 г (33,9 ммоль) гуанозина в 150 мл сухого пиридина при перемешивании по каплям добавляют 23,5 мл (140,0 ммоль) хлористого бензоила. Реакционную смесь перемешивают при 45-55°С в течение

5 ч и оставляют на ночь при комнатной температуре. Отфильтровыают выпавший осадок гидрохлорида пиридина, раствор упаривают в вакууме досуха, а остаток соупаривают несколько раз со смесью толуола

и спирта. Сиропообразный остаток растворяют в 300 мл хлороформа, простывают разбавленным раствором соляной кислоты (2x100 мл), раствором бикарбоната натрия (2x100 мл) и водой. Хлороформный раствор

сушат сульфатом натрия, упаривают, остаток обрабатывают эфиром и отфильтровывают осадок 9-(2,3,5-три-0-/ -0-рмбофурзноз1-1л)-2амино-6-оксипурина. Выход 19,0 г.

7,7 г (12,9 ммоль) полученного бензоильного производного без дополнительной его очистки растаоряют в 150 мл х.пороформа, добавляют 8,5 мл диметилформамида и 25,5 мл хлористого тионила и кипятят растаор 1,5-2 ч.

После охлаждений до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 200 мл смеси льда и аоды и отделяют хлороформный слой. Водную фракцию промывают хлороформом (1x100 мл) м объединенные хлороформные растворы промывают раствором бикарбоната натрия (2x50 мл), водой, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток растворяют в 100 РЛЛ спирта, прибавляют 2 г (25,6 ммоль)тиомочевины и кипят 1 ч. Раствор охлаждают до температуры 0-5°С, отфильтровывают выпавший осадок и промывают его холодным спиртом. Получают 6,5 г (83%) 9-{2,3,5-три-0-бензоил/ 0-рибофуранозил}-2-амино-б-меркаптопурина, который растворяют в 150 мл метанола, содержащего 0,7 г металлического натрия, и выдерживают при комнатной температуре 0,5-1 ч. В раствор добавляют 2 мл ледяной уксусной кислоты (до рН 5-6) и оставляют при температуре 0-5С в течение 1-2 ч. Выпавший осадок тиогуанозина отфильтровывают, фильтрат упаривают доФор мула изобретения СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-6МЕРКАПТО-9-/ -О-РИБОФУРАНОЗИЛПУРИНА путем взаимодействия гуанозина с хлористым бензоилом в пиридине, превращения полученного бензоильного производного в меркаптопроизводное с последующим снятием защитных групп действием раствора метилата натрия в метаноле и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышесуха, обрабатывают водой и отфильтро вывают дополнительное количество тиогуе нозина. Получают 2,3 г тиогуанозина с т.пл. 223-226°С, суммарный выход которого Р расчете на исходный гаунозин хостзвляет 60,5%. УФ-спектр, ДЙ1Й: 257 нм (е 8800), 340 (Б 24000). Найдено, %: С 40,00; Н 4,50; N23,60: S 11,00 CioHiaNsO S Вычислено, %; С 40,13; Н 4,34; N 23,4, S 10,70. Мол.м. 299. {56) Fox М,, Wempen I,, Hampton А. Doerr I.L Тиопроизводные нуклеозидов. I.Amer. Chem. Soc., 1958,80, 1669. ния выхода и упрощения процесса, превращение полученного бензоильного производного в меркаптопроизводное осуществляют путем взаимодействия бензоильного производного гуанозина с хлористым тионилом, полученное 6-хлорпроизводное обрабатывают тиомочевиной, а выделение целевого продук-та осуществляют подкислением реакционной смеси ледяной уксусной кислотой при температуре О - 5С.