СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АЗАПИРИМИДИН-НУКЛЕОЗИДОВ Советский патент 1973 года по МПК C07D251/16 C07H19/12 

Изобретение касается получения соединений, :которые .могут -найти применение в качестве физиолагически-актИВНЫХ веществ. Известен способ получения нуклеозидов по Хилберту и Джонсону и его модификация для получения 1-1Гликозидил-5-азацитозинов, по которому кремнийорганичеокое соединение 5-азацитозина подвергают взаимодействию с Ьгалоидпроизводвым сахаром в присутствии органического основания, например пиридина. Однако применение этого способа ограничено, вследствие незначительного выхода целевого продукта, а также невозможно1сти получения этим способом 5-азапиримиди1Ннуклеозидов. Предложенный опосаб позволяет -получать, с хорошим выходом (.до 77%), чистое и устойчивое соединение общей формулы N.N kJ О К где X - О или NH, а Z - свободный или защищенный ради1кал сахара. ,По Предложенному способу соединение щей формулы N где D-силилированная или алкилированная оксигруопа Е-силилированная или алкилированная оксигруппа; или NH - радикал, подвергают в ягрисутствии кислот Льюиса взаимодействию с 1-0-а цил-, или 1-О-алкил-, или 1-галоидпроизводным защищенного сахара с (Последующим выделением целевого продукта известным способом. В качестве сахарных радикалов Z предпочтительно использовать радикалы рибозы, дезоксирибозы, арабинозы или глюкозы. Целесообразно защитить все свободные гидроксильные групты сахара. В качеСтве защитных групп можно использовать группы, (Применяемые в химии сахара, например ацетильные, бензоильные, п-хлорбензольные, пннитробензольные, /г-толуильные и бензильные труппы. Если требуется получить в качестве конечного продукта нуклеозИДЫ с за1щищенными

О-ацилыными сахаристыми радикалами, помимо уже назваиных защитных групп, можно,Использовать также радикалы пропиановой, капроиовой, эиантовой, циклопентилпрапионовой, фенилу.ксусной и адамантанкарбоновой кислот.

Наилучшие выходы получают, если радикалы Е и D имеют следующие значения: если Е - алкилированная оюсигруппа, предпочтительно, чтобы радикал D - являлся алкилирован«ой оксигруппой. Если Е - силилированный радикал NH, предпочтительно, чтобы D являлся силилировавной оксигруппой.

Для реакции рекомендуется использовать кислоты Льюиса, растворимые в тех кислотах, в -которых протекает реакция, например тетрахлористое олово, тетрахлористый титан, хлористый цинк и эфират трифторида бора.

Реакцию проводят .обычно в среде органического растворителя, лрадпочтителыно 10- 60° С. Для получения свободных нуклеозидов защитные группы отщепляют обычиым способом. При взаимодействии с а.ммиаком О-алкильная группа, находящаяся в 4-м положении в триазиновом кольце заменяется на группу NH2.

Пример 1. 1 - (2,3,5-три-О-(бензоил-р- рибофуранозил)-2-оксо-4 - амино-1,2-дИ1Гидро1,3,5-триазин.

В раствор из 5 г 1-О-ацетил-2,3,5-три-0бензо-ил-ри1бофуранозы (9,92 ммоль) в 100 мл абсолютного дихлорэтана добавляют 12,5 ммоль биссилилОвого соединения б-азацитозина в 18,8 мл абсолютного дихлорэтана. Затем прибавляют 1,68 мл SnCU (14,4 ммоль) в 20 мл абсолютного дихлорэтана и перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. После разбавления 200 мл хлористого .метилена промывают раствором NaHCOs. Органическую фазу .отфильтровывают жизельтуром, который промывают небольшим количеством хлористого метилена. Слитые органические растворы просущивают над Na2SO4 и испаряют под вакуумом. Осадок .растворяют в толуоле и отфильтровывают кизелыгуром для удаления 5-азацитозина. Окончательно удаляют оса.доК путем фильтрации раствора этанола через кизельгур.

При кристаллизации из этанола получают нуклеозид в виде бесцветных игл.

Выход 3,85 г (69,8% от теоретического).

Т. пл. 186-187° С.

Пример 2. 1- (2,3,4,6-тетра-О-ацетил-|3Д-1Глю|копиранозил)-2-оксо-4 - амипо-1,2-яиГидро-1,|3,5-триазин.

В раствор из 3,9 г пентаацетилглюкозы (10 ммоль} в 100 мл абсолютного дихлорэтана вливают 12,5 ммоль биссилилового соединени-я 5-азацитозина в 18,8 мл абсолютного дихлорэтана. После добавки 1,68 мл SnCl (14,4 ммоль) в 20 мл абсолютного дихлорэтана раствор перемешивают в течение 3 час прикомнатной температуре.

Затем полученное соединение разбавляют 200 мл хлористого метилена и обрабатывают

аналогично примеру 1. Путем фильтрации этанольного раствора через кизельгур удаляют 5-азацитозин. После кристаллизации из ацетон-толуо.ла получают нуклеозид в виде бесцветных игл.

Выход 2,42 г (54,7% от теоретического).

Т. пл. 210-212° С.

Пример 3. 1 - (2-дезокси-3,5-ди-О-п-толуил-р-.0-рибофуранозил) - 2 - оксо-4-амино-1,2ди.гидро-1,3,5-триазин.

К раствору из 3,9 г 2-дезокси-3,5-ди-О-П-толуил-рибофуранозил-хлорида (10 ммоль в 100 мл абсолютного дихлорэтана добавляют 12,5 ммоль бцссилилового соединения 5-азацитОЗИна в 18,8 мл абсолютного , дихлорэтана. Затем прибавляют 0,84 мл SnCU (7,2 ммоль) в 10 мл абсолютного дихлорэтана и перемешивают в течение 2 час .при комнатной температуре. Смесь разбавляют 200 мл мет.иленхлорида и обрабатывают аналогично примеру 1. Путем фильтрации осадка в растворе толуола с этанолом через кизельгур удаляют 5-азацитозин.

Из толуола выкристаллизовывается смесь а,р-изомеро.в, перекристалл.изован1ная из этанола.

Выход смесь а,р-изомеров 3,55 г (76,6% от теоретического).

Фракционной кристаллизацией из сложного уксусного эфира получают чистый р-аномер.

Выход 1,93 г (41,6% от теоретического).

Т. пл. 196° С.

П р и м е р 4. а) 1- (2,3,4,6-тетра-0-ацетил|3-1)-глюкопиранозил) - 2 - оксо-4-метокси-1,2дигидро-1,3,5-триазин.

К раствору, состоящему из 3,9 г пентаацетилглюкозы (10 ммоль) в 100 мл абсолютного дихлорэтана добавляют 1,55 г 2,4-диметокси1,3,5-триазина (М ммоль). Затем прибавляют 1,68 мл SnCU (14,4 ммоль) в 20 мл абсолютного дихлорэтана и перемещивают в течение 3 час при комйатной температуре. Смесь разбавляют 200 мл метиленхлорида и обрабатывают аналогично примеру 1.

Нуклеозид выкристаллизовывается из этанола в виде бесцветных итл.

Выход 1,73 г (37,8% ,от теоретич еакого).

Т. пл. 236-237° С.

б)1-(|3-1)-глюкопиранозил)-5-азацитозин.

В 50 мл абсолютного метанола, насыщенного аммиаком, растворяют 1,5 г 1-(2,3,4,6тетра-О-ацетил-.p-Z) - глюкопиранозил)-2-оксо4-метокси-1,2-ди1Гидро - 1,3,5-триазина (3,28 ммоль) и пербме.шввают раство.р в течение 3 час при комнатной температуре.

Затем растворитель испаряют под вакуумом, а осадок разделяют с помощью уксусного эфира и воды. Водную фазу сгущают под вакуумом и перекристаллизовывают осадок из сырого .метанола.

Выход 487 мг (54,2% от теоретического). Т. пл. .259-261°С (ниже разложения).

в)1-(|3-/)-глюкапиранозил)-5-азаурацил. Смешивают 1,12 г 1-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-р-О-глюкопиранозил) - 2 - оксо-4-метокси