Способ получения 9- @ -D-рибофуранозил-6-меркаптопурина Советский патент 1993 года по МПК C07H19/167 A61K31/7076 

Предлагается усовершенствованный способ получения 9- D-рибофуранозил-бмеркаптопурина (тиоинозина). Тиоинозин. наряду с другими производными 6-меркаптопурина, обнаруживает ингибирующее действие по отношению к размножению опухолевых и лейкозных клеток и может быть использован для лечения злокачественных новообразований и лейкозов, а также в качестве полупродукта для синтеза соединений, обладающих разнообразной биологической активностью.

Известен способ получения тиоинозина, который заключается в том, что производное сахара - 23-5-три-0-бензоил-9 D-рибофуранозилгипоксантин в смеси хлороформа и диметилформамида обрабатывают при кипячении хлористым тионилом, образовавшееся хлорпроизводное 235-три-0-бензоил-9- D-рибофуранозил6-хлорпурин - обрабатывают тиомочевиной при кипячении в спирте с последующим взаимодействием полученного 2,3,5-три-0бензоилтиоинозина с раствором метилата натрия в метаноле при кипячении и выделяют ТИОИНОЗИН добавлением к реакционной смеси воды, экстракцией этой смеси хлороформом, подкислением водного слоя уксусной кислоты до рН 4 и кристаллизацией целевого продукта при 20°С. Суммарный выход целевого продукта составляет 50% в расчете на исходный 2,3.5-три-0-бензоил9-/3-0-рибофураиозилгипоксантин.

Недостатком данного метода является использование бензоильной группы для защиты гидроксильных групп инозина. Являясь стабильной к действию кислых и сравнительно слабоосновных агентов, она требует жестких условий (таких, как кипячение в растворе метилата-натрия в метаноле с рН 9 в данном случае) для полного ее удаления, что может привести к образованию побочных продуктов. Образующийся при этом трудноудэляемый метиловый эфир бензойной кислоты также затрудняет выделение целевого продукта.

Целью изобретения является повышение выхода тиоинозина.

Настоящая цель.достигается описываемым способом получения 9-/3 -D-рибофуранозил-б-меркаптопурина (тиоинозина), заключающимся в том. что в качестве сахарного три-0-ацильного производного используют три-О-ацетилинозин, перацетатное производное в смеси хлороформа и диметилформамида подвергают взаимодействию при кипячении с хлористым тионилом, обоаботке полученного хлорпроизводного тиомочевиной при кипячении в спирте, а

последующее взаимодействие полученного тиопроизводного с раствором метилата натрия в метаноле осуществляют при комнатной температуре и целевой продукт выделяют из реакционной смеси при рН 5-6 при 0-5°С. Суммарный выход целевого продукта составляет 64% в расчете на исходный инозин.

0 Отличием предлагаемого способа является использование в качестве сахарного три-0-ацильного производного три-0-ацетилинозина. Использование -ацетильных защитных групп позволяет проводить их

5 удаление в мягких условиях (обработка метилатом натрия в метаноле при комнатной температуре) и выделять целевой продукт из реакционной смеси при рН 5-6 и температуре 0-5°С.

0 П р и м е р. 9 -/3-0-Рибофуранозил-6-меркаптопурин (тиоинозин).

Суспензию 56 г (0.20 моль) инозина в смеси 350 мл уксусного ангидрида и 15 мл пиридина перемешивают при комнатной

температуре до полного растворения и оставляют стоять 10-12 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и эфиром. Маточный и промывные растворы объединяют и упаривают досуха. Остаток

0 обрабатывают 300 мл эфира, выпавший осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Осадки объединяют, получают 80 г 2.3,5-три-0-ацетил-9-у -D-рибофуранозилгипоксантина, выход 93%. 50 г (|0,13 моль)

5 полученного триацетата инозина без дополнительной . очистки растворяют в 1 л хлороформа, добавляют 33 мл диметилформамида, 100 мл хлористого тионила и кипятят 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной

температуры и при перемешивании вливают в 700 мл смеси льда и воды. Органический слой отделяют, водный слой промывают 200 мл хлорьформа и объединенные хлороформные растворы промывают 250 мл воды, 2x250 мл насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Хлороформ упаривают, остаток растворяют в 500 мл абсолютного спирта, добавляют 14,5 г (0,19

моль) тиомочевины, кипятят раствор 1 ч и оставляют стоять смесь при комнатной температуре 10-12 ч. ВыпдВший осадок отфильтровывают, промывают холодным спиртом и эфиром. Получают (после высушивания)

36,5 г белого порошка 2,3.5-три-0-ацетата тиоинозииа, выход 70% в расчете на 2,3.5три-0-ацетат инозина. К суспензии 36,5 г триацетата тиоинозина в 400 мл метанола добавляют раствор 2,1 г металлического натрия в 100 мл метанола, раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч, подкисляют 5 н. раствором уксусной кислоты до рН 5-6 и выдерживают при 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным метанолом, эфиром и сушат. Получают25,8г(99%)тиоинозинаст.пл. 217218°C. Суммарный выход тиоинозииа в расчете на исходный инозин составляет 64%. УФ-спектр, А макс ° : 324 нм {е 21200). Фор му л а изобретения СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-/ -О-РИБОФУРАНОЗИЛ-6-МЕРКАПТОПУРИНА, включающий взаимодействие «три-оацильного производного сахара в смеси хлороформа и диметилформамида при кипячении с хлористым тионилом. обработку полученного хлорпроизводного тиомочевиной при кипячении в спирте с последующим взаимодействием полученного

Найдено, %: 042,30; Н 4,30; N19.60: S 11,20,

C10H12N40.)S

Вычислено, %; С 42,25; Н 4,26 N 19,71, 311,26,

(56) Ikehara М., Uno N,, ishikawa F. Изучение нуклеозидов и нуклеотидов XXIII, широко применимый метод замены 6-гидроксильиой группы пуриннуклеозмйа. Chem. Pharm, Bull, 1964,12.267-271. тиопроизводного с раствором метилата натрия в метаноле и выделением целевого продукта, отличающийся тем. что. с целью повьшения выхода целевого продукта., в качестве сахарного три-о-ацильиого производного используют три-о-ацетилинозин, взаимодействие тиопроизводного с раствором метилата натрия в метаноле осуществляют при комнатной температуре, а целевой продукт выделяют из реакционной смеси при рН 5-6 при О - 5С, .

,.