Способ получения эфира азотной кислоты N-/2-оксиэтил/-никотинамида или его солей Советский патент 1983 года по МПК C07D213/81 A61K31/4406 

ртгмер цианометиловый сложный эфир, трихлорфениловыйсложный эфир, пентахлорфениловый сложный эфир, метан сульфонилфениловый сложный эфир, фе нилаэофениловый сложный эфир, тиофекиловый сложный эфир, 4-нитротио фениловый сложный эфир, пираниловый сложный эфир,пиридиновый сложный эфи 8-хинапилтио сложный эфир и сложные эфиры N ,М-диметилгидроксиламина , 1- гидроксил-2-(1Н)-пиридона, N-оксисукцинимида и и-оксифталимида. Исходные соединения (14 ) можно ис пользовать в активированной форме в аминогруппе, которую можно активиро вать посредством использования трех хлористого фосфора, этилхлорфосфита метилхлорфосфорита и т.п. Способ можно осуществить посредством реакции, например, реакционного производного соединения (11 по к-арбоксильной группе с соединением О), проводя их конденсацию при тем пературе от -10 до , предпочтительно от О до , в течение 0,54 ч. Растворители которые можно использовать для этой реакции, включают воду, бензол, толуол, тетрагид рофуран, диэтиловый простой эфир, диоксандиметил-формамид, хлороформ, хлористый метилен, ацетонитрил, аце тон, четыреххлористый углерод, этил ацетат и т.п. Можно использовать ус коритель для реакции/который включает неорганические основные вещест ва, например гидрат окиси, карбонат или ацетат щелочного металла или щелочного-земельного металла, такие как ацетат натрия, карбонат натрия, ацетат калия, карбонат калия, гидрат окийи натрия, ацетат , карбонат кальция} либо аминосоединения такие как пиридин, триэтиламин, диаметиланилин, пиколин или т.п. Реакцию соединения (и с соединением (Щ), аминогруппа которого акти вирована ::треххлористым фосфором, .этилхлорфосфатом, метихлорфосфитом : или .аналогичным веществом, можно лег ко осуществить при температуре от комнатной до температуры флегмы используемого растворителя в течение 0,5-3 ч. Обычно используемые для изобретения растворители включают нейтральный растворитель, такой как бензол, толуол, ксилол, диоксан или тётрагидрофуран, или основной растворитель, такой как пиридин, триэтил амин, диметиламин, диметиланили 1 или ииколин. РТОМ случае, если испольэуют нейтральный растворитель, предпочтительно добавлять аминосоединени такое как пиридин,триэтиламин, диметиланилин, пиколин или т.По CorjfacHO другому варианту изобретения можно проводить реакцию соединения (||) с соединением (ПО в инертном растворителе в присутствии амидо образующего ускорителя, например имидного соединения, такого как N,N дициклогексил-карбодиимид,Нциклогексил-Ы морфолиноэтилкарбодиимид, N,Nдиэтилкарбодйимид или т.п., иминного соединения, такого как дифенилкетен-циклог.ексилимин, пентаметиленкетен-N-циклогексилнмин и т.п., или фосфата, либо фосфита, такого как триэтилфосфит, этилполифосфат, изопропилполифосфат -или т.п., при температуре от комнатной до температуры флегмы используемого растворителя в течений 1-5 ч. Инертный растворитель, который можно использовать в этой реакций, бключает, например, бензол, толуол, тетрагидрофуран, хлороформ, диоксан, ацетонитрил и диметилфомамид. Соединение ( ), полученное согласно предлагаемому способу, можно превратить в солевой продукт присоединения органической или неорганической кислоты, такой как хлоргидрат, нитрат, оксалат, р-толуолсульфонат, мал,еинат или т.п. Пример. К смеси 5 г бикарбоната натрия, 15 мл воды, 1,69 г эфира моноэтанол-амщ нитрата и 20 мл хлороформа медленно добавили 2,5 г хлоргидрата i хлористого никотинила jB Течение от 10 до 30 мин при перемешивании при температуре от О до . Перемешивание продолжали еще в течение 30 мин, а затем отделили хлороформный слой. Оставшийся водный слой экстрагировали хлороформ, а экстракт смешали с отделенным хлороформным слоем. Органический слой промыли водным раствором-карбоната калия, .высушили над безводным сульфатом натрия и выпарили досуха под пониженным давлением. Остаток растворили и смеси эфир-изопропанол (1:1), затем хлористый водород барботировали и раствор при охлаждении, получив 2j- 35 г эфира азотной кислоты N-(2- ; оксиэтил) -никотинамид хлоргидрата. Переклисталлизациёй из этанола получили бесцветные игольчатые кристаллы, имеющие точку плавления 132С. Анализ . Рассчитано для С. Н. мр , ;с 38,80V Н 4,07; N16,96.. Найдено С 38,89; Н 4,02, N . ИК-спектр, : NH 3255, С(1 1669, ONOi 1640. Пример 2. К раствору 1,69 г эфира азотной кислоты моноэтаноламина в 20 мл пиридина медленно добавили 2,5 г хлоргидрата хлористого никотигт нила в течение от 10 до 30 мин при перемешивании при 5 С. После перемешивания еще в течение 30 мин реакционную смесь выпарили досуха. Остаток растворили в хлоро.форме и раствор промыли водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделили, высушили над безводнимсульфатом натрия и выпарили досуха при пониженном давлении.Остаток подвергли хроматографированию на силикагеле и элюировали смесью бензол-этанол (5:1 Элюент выпарили до полутвердой массы которуюшерекристаллиэовал.и, .из диэтилового эфира, получив 1,9 г эфира азотной кислоты Ы-(2-оксиэтил) и и оти н ами д а. Перекристаллизгщией из смеси диэтилового эфира-этанола получили бес цветные иглы, имеюпше точку плавления от 92 до , П р- и м е р 3, Раствор 10 г эфира азотной кислоты Ы-(2-оксиэтил)никотинамид хлоргидрата в воде нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали хло:роформом и экстракт высушили над безводным .сульфатом натрия и выпарили досуха под. пониженным давлением. Остаток перекристсшлизовывали из диэти лового эфира, получив 7 г эфира азот ной кислоты Ы-(2-оксиэтил) никотинамида. Перекристаллизацией из смеси изопропанол-диэтиловый эфир получили бесцветные иглы, имеюцие .точку плавления . ИК-спектр,см : НН 3250, ОЫрд. 1630. il р и мер 4. К смеси 1,69 г эфира азотной кислоты моноэтаноламин нитрата в 5 мл воды, 3,8 мл 35%-ного раствора карбоната калия и 16 мл тетрагидрофурана добавляли поочередно 3 г хлоргидрата хлористого изоникотинила и 11,2 мл 35%-ного водного раствора карбоната кгшия в течение 30 мкн при переманивании при темпера туре от О до 5 С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 15 мин и отделили органический слой. ВодныЧ СЛОЙ экстрагировали тетрагидро,фураноми экстракт смешали с ранее отделенным органическим слоем. Сме(шанные органические.слои высушили нгщ безводным сульфатом натрия и отфильт ровали. Выпарированием растворителя в вакууме и перекристаллизацией остатка получили эфир азотнойкислоты Ы-(2-оксиэтил) изоникотинамида. Продукт растворили в диэтиловом эфире и добавлением по каплям смеси диэхклового эфира и дымящейся азотно кислоты при охлазадении получили 1,5 г эфира азотной кислоты N-(2-оксиэтил) изоникотинамид нитрата. Перекристаллизация из изопропанола дала кристал лы, имеющие точку плавления 105 С (с разложением. Анализ. Рассчитано для N4 0-,,%::С 35,04; Н 3,68; N 20,43. Найдено, %: С 35,00, Н 3,59, N 20,38. ИК-спектр, см : NH 32, во; 1671, ONOi 1625. П р и м е р 5. Способом, аналогич ным способу по примеру 4, хлоргидрат хлористого никотинила подвергали реакции с эфиром азотной кислоты мо ноэтаноламин нитрата для получения эфира азотной кислоты N-( 2-оксиэтил | никотинамида. Выход 78%, точка плавления 55-56С. Анализ. Рассчитано для . CgH9N407, %: С 45,50; Н 4,29; N 19,89. Найдено, %: С 45,25; Н4,10; N 19,17, ИК-спектр, NH 3362; 1665/ ONOg 1620. Примерб. 1,40мп тетрагидрофурана и 4,31 г триэтиламина добавили к никотиновой кислоте (6,15 г- и полученную смесь перемешивали при температуре от -10 до 15С. После того, как смесь охладилась, ее по каплям добавили к смеси хлористого ангидрида триметилуксусной кислоты (6,33 г и тетрагидрофурана (10 мл). После того, как закончили прикапывание, смесь перемешивали еще около 30 мин при -lOt. Отдельно, триэтиламин (12,1 г), воду (4 мл) и тетра идрофуран (40 мл) добавили к азотному сложному эфиру моноэтаноламиннитрата (8,45 г} и полученную смесь перемешивали при температуре от О до в течение 20 мин. К этой смеси по частям добавили (в виде трех порций) ранее приготовленную смесь при температуре от О до 5с, после чего перемешивали в течение 30 мин при этой .температуре, затем ц,еремешив ание продолжала без охлгокдения до тех пор, пока температура рмеси не достигла комнатной. После окончания реакции полученную смесь экстраги 5овали этилацетатом, причем экстракт прйэколли водным бисульфатом натрия, а потом водой, подкислили и отфильтровали для выделения водйого слоя. Этот слой подщелачивали, ис- .. пользуя водный бисульфат натрия-и экстрагировали этилацетатом. Органическийслой выпарили при пониженном давлении, и после добавления диэтилового эфира в виде бесцветных кристаллов в осадок выпал сложный эфир азотной кислоты Ы-(2-оксиэтил) никотинамида. Выход 65%, точка плавления 92 С. П р и м е р 7. Сложный эфнр аэотной кислоты этаноламина (2 10 мп этанола добавили- к метилникотинату ,.37 г) и полученную смесь кипятили с обратным холодиль нйком в течение 6 ч при перемешивании. , , После окончания реакции реакционную смесь выпарили при пониженном давлении для удаления растворителя. После добавления этилацетата остаток промыли водным бисульфатом натрия, подкислили разбавленной водой соляной кислотой и отделили водный слой. Водный слой подщелачивали водным бисульфатом натрия, экстрагировали этилацетатом, проквлпи водой, высушили над сульфатом натрия и выпарили при пониженном давлении для охлаждения Ei виде бесцвет ных кристаллов сложно1о эфира азотной кислоты Ы-С2-оксиэтил никотина мида. Точка плавления (с разло нием). .Формула изобретения 1. Способ получения эфира азотно кислоты Ы-(2-оксиэтил -никотинамида формулы I CONH - СНу - CHg -ONO или его солей, отлич ающийс я тем, что, соединение формулы или его реакционное производное по карбоксильной группе подвергают вза модействию с соединением общей формулы )|1 H2N-CH2CH,-ON02 или с его реакционным производным по аминогруппе и целевой продукт вы деляют в виде основания или соли. 2.Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что, в качестве сое динения общей формулы II используют галридангидрид, амид или его сложный эфир, 3.Способ ПОП.2, отлича ючто, реакцию осущест ляют при температуре от -10 до Scfc в течение от 1/2 до 4 .ч. 4.Способ по п.З, 6 тли ча ющ и и с я тем, что температура реа ции от О до . 5.Способ по п.2, отл ич а ющ и и с я тем, что реакцию осущест ляют в воде или в органическом раст орителе, таком как бензол, толуол, тетрагидрофуран диэтиловый эфир, д оксан, диметилфомамид, хлороформ, хлористый метилен, ацетонитрил, аце тон, четыреххлористый углерод или этилацетат. 6.Способ по п.2, отличающийся тем, 4to реакцию осуществ ляют в присутствии неорганического основания-вещества, такого как ацета калия, ацетат натрия, карбонат калия карбонат натрия,, гидрат окиси натрия ацетат кальция или карбонат кальция, либо аминосоединения, такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин или пиколин, 7,Способ поп,1, отличающийся тем, что реакционное производное соединения общей формулы И1 выбирают из продуктов активирования соединения формулы III реакцией с трёххлористым фосфором,с метиловым эфиром хлорфосфорной кислоты или с этиловым эфиром хлорфосфористой кислоты, 8,Способ по п.7, о т л и ч а ющ и и с я тем, что реакцию осуществляют при температуре от комнатной до температуры -кипения используемого растворителя в течение от 1/2 до 3 ч. 9,Способ по п. 7, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что реакцию осуществляют в нейтральном растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, диоксан или тетрагидрофуран, 10,Способ по п.9, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в присутствии аминосоединения, такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин или пиколин. 11,Способ по п.7, отличающий с я тем, что реакцию осуществляют в органическом основном растворителе, таком как пиридин, этиламин, диметиланилин или пиколин, 12..Способ по п,1, о т л н ч а ющ и и с я тем, что реакцию осуществляют в присутствии аг мдообразующего ускорителя, такого как N,N -циклогексилкарбодиимид, Ь1 -циклoгeкcил M -мopфoлинoэтилкapбoдиимид, --диэтилкарбодиимид, дифенилкетен-Н-цик логексилимин, пентаметиленкет н-N-циклогексилимин, триэтиловыЯ эфир фосфористой кислоты, этилполифосфат или изопропилфосфат. 13. «Способ по п.12, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температуре от комнатной до температуры кипения используемого растворителя, 14,Способ по п,12, отличающийся теМ; что реакцию осуществляют в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, тетрагидроф ран, хлороформ, хлористый метилен или рцетонитрил. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Бюлер Н,, Пирсон Д. Органические синтезы. М,, 1973, ч.П, с. 384.