Способ получения пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров Советский патент 1988 года по МПК C07D213/79 

ы

Изобретение относится к области получения новых пиридиловьк или фе- ниловых соединений общей формулы

RiCOOH

-f н .

CHjNRjRa

/

R - простая связь или двухвалентная алифатическая углеводородная группа Cf-C, необязательно содержащая

двойную связь}.

Кз

одинаковые или различные и означают С,-С -алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гшрролидино- 25 вое или пиперидиновое кольцо j

водород, галоген, кокси, С -Сф-алкил или трифторметил § N или - СН , или их гидрохлоридов, или сложных эфиров, проявляющих анти- гистаминную активность

20

30

Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения новых соединенийS обладакщих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1, (Е)-3- 6-0-Пирро- лидино-1-(4-тапил)проп-1Е-енил 2- пиридил|| акриловая кислота (соединение А) с

Бутиллитий (50 мл, 1j,65 М в гек- сане) добавляли в атмосфере азота к перемешиваемой суспензии2,6-дибромпи ридина (19,5 г) в безводном эфире (200 мп) при -50°С. Посл.е 0,75 ч доба.вили раствор 4-толунитрила (10 г в эфире) (50 мл); перемепшвадае продолжали при -50 в течение 3ч, Смеси дали нагреться до -30° и обработали ее соляной кислотой (200 мл, 2М)о Осажденное твердое вещество собрали,; промыли водой и перекристаллизоваг; и из водного этанола г 2-Бромо 6-(4-то- луоил) пиридин образовал бесцветтю иглы (12,2 г), ТоШ1о97-98°С.

Смесь 2-бромо-6-(4-толуоил) пиридина (200 г), этнленгликоля (85 мп), пара-толуолсульфокислоты (32 г) и бензола (11 мл) кипятили с ловушкой Дин-Старка до тех пор, пока выделение воды не стало очень медленным (примерно 20 W1 воды за 16 ч),

Озслажденный раствор выпили при леремешивании в смесь льда/воды, содержащую карбонат натрия (100 г). зольный слой отделили, промьти водой, высушили сульфатом натрия и выпарили примерно до 500 мл. Охлаждение дало первый выход 2-(6-бромо-2- пириднл)-2-(4-толил) 1,3-диоксолана соединение (I), ТоПЛ„ 113-114 С (170 г). Разбавлением петролейным эфиром получили второй выходг точка

плавления 109-112°С (34 г)„ Остаток после выпаривания (31 г) рециркули- ровали.

Раствор соединения (I) (70 г) в безводном толуоле (800 мл) добавляли по каплям в течение 5 ч к перемешиваемому раствору бутиллития (1,6 М в гексане, 200 мл) и толуола (200 мл) при температуре от -65 до -72 С в атмосфере азота. Через еще 30 мин при- температуре -70 С добавили в течение 35 мин безводный диметилформамид (40 мл). Перемешивание продолжали в течение ночи при температуре от -70 до -60°С.

Добавили соЛяную кислоту (2н, 400 мл)5 позволив температуре повыситься примерно до . Через 30 мин добавили двухнормальный агчми- ак (примерно 90 мл), чтобы довести

значение рН до 7-8„ Талуолъный слой отделили и в одную фазу экстрагировали эфиром. Смешанные органические жидкости промыли смесью зоды и льда, высушили (MgSO) и вьшарили под вакуумом ниже -50 Со При выдерживании прц 3°С кристаллизовался альдегид 2-(б-формшт-2-пирид1-1л)-2-(4-толил)-1,3 диоксолан (63,9 г), т„ш1 52-63°С„

Альдегид, ползгченный выше (2,5 г), .растворили в 152-даметоксиэтане

(10 мл) и добавили к раствору фосфатного карбанйона, полученному из три- этилфосфонацетата (2 г) и гидрида натрия (0,22 г) в том же самом раст- ворителе Смесь пермешивали в течение 2ч, разбавили эфиром (25 мп) и обработали соляной кислотой (5 МП, 2 М) . Органическую фазу отделили, промыли

водой, высушили и выпарили. Полученно масло растворили в этаноле (20 мл), содержащем концентрированную соляную кислоту (3 мл) и воду (3 мл). После нагревания на паровой бане в течение 10 мин раствор разбавили ледяной водой, подщелочили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали эфиром. Выпариванием получили (Е)(А- толуоил)-2-пиридил акрилат соедине- ние (II), который кристаллизовался из циклогексана в виде бесцветных дисков (1 г) т.пл 108-111°С,

Бутиллитий (10 мл, 1,64 MB гекса- не) добавляли в атмосфере азота к перемешиваемой суспензии бромистого трифенил-2-пирролидино-этилфосфония (7,2 г) в безводном толуоле (75 мл) Через 0,5 ч добавили соединение (II) (4,8 г) в толуоле (50 мп)о Суспензия, которая бьиа первоначально оранжевой, стала темно-багровой, а затем медленно выцвела до желтого цвета при нагревании в течение 2 ч при ,, Охлаж- денный раствор разСавили эфиром (15б мл) и обработали соляной кислотой (50 мл, 2м). Водную фазу отделили, промыли эфиром и подщелочили карбонатом калия (лед) и экстрагировали эфиром Смесь изомерных сложных эфи ров, полученных вьтариванием, растворили в этаноле (100 мл), содержащем ра створ гидрата окиси натрия (20 мп, 1М) и частично выпаривали на паровой бане при пониженном давлении в тече- ние 5 миНо Остаточный водный раствор нейтрализовали серной кислотой (20 мп 0,5 М) и выпарили досуха. Твердьм остаток экстрагировали горячим изо- пропанолом (3x50 мл) и экстракты сконцентрировали до тех пор, пока не произошла кристаллизация Полученное соединение (Е) 3- б- 3-пиррали- дино-1-(4-толш1) проп-1Е-енил -2-пи- ридил акриловая кислота (соединение А) после перекристаллизации из- изо- пропанола плавилось при 222°С (с разложением) о

Пример 2. 3- 6- 3-Пирр ОЛИ- дино-1-(4-толил) проп-1Е-енил -2-пи- ридил пропионовая кислота (соединение Б) .

Раствор соединения (II) (3 г) в спирте (100 MJi) J содержащий никель Ренея (1 г), перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и давлении до тех пор, пока не поглотилось рассчитанное количество

0

5

0

5 0

Q

0

водорода (примерно 45 мин), Восстановленный сложный эфир выделили фильтрованием и выпариванием и очищали хроматографией на колонке силикаге- ля, используя петролейный эфир в качестве элгоента. Обработка этого сложного эфира реагентом Виттига по примеру 1 с последующим омылением дала смесь двух изомерных кислот, которые разделяли фракционной кристаллизацией из смесей этилацетата (петролейного эфира Менее раствориългй Е-изомер 3- б- 3-пирролидино-1-(4-толил) проп- 1 -енил -2-пиридил}пр опионовая кислота (соединение Б) плавился при 156-157°С о

Пример 3. (Е)-3- 6-диметил- амино-1-(4-толил) проп-1Е-енил-2-пи- рид1ш акриловая кислота (соединение В) „

Посредством обработки соединения (II) реактивом Виттига, полученным из бромистого трифешшдиметиламиноэтил- фосфония по примеру 1, получили смесь изомерных кислот, которые разделили фракционной кристаллизацией из этилацетата. Менее растворимый Е-изомер (Е)-3-{б- З-диметиламино- 1-(4-толил) проп-1 Е-енш1 -2-пиридил5 . акриловую кислоту (соединение В) очищали кристаллизацией из изопро- панола, ТоПл. 222-225°С (разложение).

Пример 4 о (Е)-3- 6- Пирро- лидино-1-(4-тапил) проп-1 Е-енш1 -2- пиридил акриловая кислотаъ

Смесь 2-бромо-6-(4-толуоил) пиридина (56 г),этилакрилата (25 мп), триэтиламина (30 мл), ацетата палладия (II) (Oj4 г), трифенилфосфина (0,9 г) и ацетонитрипа (50 мл), поместили в автоклав и нагревали при перемешивании при 150°С в течение 6 4j После охлаждения твердый продукт раздробили, промьти водой и спиртом и перекристаллизовали из спирта, получив соединензге (II) (51 г) в виде

бесцветных призм. ТоПЛ, 110-112 С, I

Бромистый трифенил-2-пирролидино- этилфосфоний (72 г) суспендировали в безводном толуоле (750 мп) в атмосфере азота, охладили льдом и обрабатывали в течение 15 мин бутиллитием (too мл, 1,6 М в гексане). Баню удалили и псремошявание продолжали в течение 6 ч. Снова при ледяном охлаждении в течение 30 мин добавили соединение (II) (48 г), растворенное в толуоле (500 мп)о Затем смесь нагревали в бане при УЗ С в течение 2 ч. На следующий день при ледяном охлаждении добавили соляной кислоты (500 мл, 2 М)о Водньй слой отделили промыли Эфиром, подщелочили гидратом окиси аммония (на льду) и экстрагировали эфиром. Сушка и выпаривание дали смесь основных эфиров (46 г). Добавили концентрированной серной кислоты (75 мл) и смесь поместили в масляную баню при 150°С, где ее перемешивание в течение 5 мин После быстрого охлаждения, смесь осторожно добавили к метанолу (500 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч раствор выпарили до 200 мл под

рое закристаллизовали из воды в бесцветные иглы, т.пл. 151-153°С (обработкой твердого вещества (III) соляной кислотой получили еще 0,9 г такого же материала), Посредством этерифи- кации этой кислоты смесью этанола/серной кислоты после обычной обработки получили этиловый эфир 6-(4-толил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2,,8 г) в виде бесцветного масла, которое медленно кристаллизовалось.

Обработка реактивов Виттига5 полученных из бромистого трифенил-2-пирролидиноэтилфосфония по примеру t,

дает после омыления смесь двух геометрических изомеров, которые разделяют

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения пиридиповых или фениловых соединений общей формулы

вакуумом, вылили в избьггочное количест-экстракцией горячим этилацетатом

во льда и подщелочили гидратом окисиНерастворимый Е-изомер (названное соаммонияо Экстракция простым эфиром, 20единение) после перекристаллизации

высушивание промытых экстрактов и вы-из изопропанола плавится при 200паривание дали темное масло (39 г).202°С, Охлаждение этилацетатного раст-.

Добавили этанол (750 ми) и растворвора по примеру .3 приводит к кристалгидрата окиси натрия (150 мл, 1 М) лизации более стабильного Z-изомера,

и смесь нагревали на паровой бане при 25т.пл. 187-189 С. пониженном давлении, чтобы как можно быстрее удалить спирты. К оставшемуся водному раствору добавили серную кис лоту (150 мл, 0,5 М) и нейтральный

раствор выпарили досуха под вакуумом, ЗОил) пиридин, ТоПЛ. 66-68 С, получен- Оставшееся твердое-вещество экстраги-ный из 2,6-дибромопиридина и 4-три- ровали горячим изопропанолом (4x200 мл) офторметилбензонитрила по примеру 1, Частичное выпаривание и охлаждениепревратили по примеру 4 в (Е) этил- дали 19 г (Е-)-З-|б- 3-пирролидино-1-3- б-(4-трифторометш1бензош1)-2-пи- (4-толил) проп--1 -енш1 j-2-пиридил 1, ggpидшI -aкpилaтj т.плс 129 132°С„ ПоПример 6. (Е)-3- б-Пирроли- дино-1(4-трифторметилфенил)-пpoп- 1E-eнил°2-пиридил акриловая кислота.

2-Бромо-6-(4 Трифторометилбензо-.

акриловую кислоту, ТоПЛо 220-22 С (разложение)о

Пример 5о 6- 3™Пирролидино- 1-(4-толил) проп-1Е-енил -пиридин- 2-карбоновая кислотао

Раствор соединения (I) (7 г) в безводном, толуоле (80 мл) добавляли по каплям в атмосфере азота к перемешиваемому раствору бутиллития (1 б М

следующая обработка реактивом Витти- га по примеру 1 дала после омыления и кристаллизации из изопропанола (Е)-3-6- 3-пирралидино-4-(4-трифто- 40 рометилфешш) проп-1 Е-енил -2-пири- дил акриловую кислоту, ТоПЛо 223- 225 С (разложение).

Пример 7о (Е)-3- б- 3-Пир- ролидино-1(A мeтoкcифeнил)-пpoп-1Eв гексане, 20 мл), охлалщенного ниже 45 енип -2-пиридш1 акриловая кислота Через 3 ч при этой температуреМетоксибензонитрил превратили в

добавили твердзпо углекислоту (25 г)о2-бромо-6-(4 метоксибензоил) пириСмеси дали нагреться до 10°С, обрабо- дин, т.пл о 116-118 С5 а затем в (Е)- тали соляной кислотой (2 М, 20 мл)этил-3-Сб--(4-метоксибензоил)-2-пири.и отфильтровьшали от небольшого коли- QQ дал акрилат, т.пл 99-100°С и после нества твердого вещества (III), Толу- этого в (Е)-3- 6- 3-пирролидино-1- ольный слой отделили и сконцентрир О- вали, оставив масло (7 г) е Его наг ре- вали на паровой бане в течение 10 мин с 6 М соляной кислотой (10 мл), содержащей достаточное количество спир(4-метоксифенил) проп-1Е-енил 2-пи- ридкл акриловую кислоту, которая образует бесцветные кристаллы из изо- gg пропанола, ТоПЛо 231-232°С (разложение) о

Пример Во .(Е)(1 Фе1Шл- 3 ПИрролидинопроп-1Е енил)-2-пиридш1 - акриловая кислота

та чтобы получить прозрачный раствор. Охлаждение и разбавление водой дало клейкое твердое вещество, котот.пл. 187-189 С.

Пример 6. (Е)-3- б-Пирроли- дино-1(4-трифторметилфенил)-пpoп- 1E-eнил°2-пиридил акриловая кислота.

2-Бромо-6-(4 Трифторометилбензо-.

ил) пиридин, ТоПЛ. 66-68 С, получен- ный из 2,6-дибромопиридина и 4-три- фторметилбензонитрила по примеру 1, превратили по примеру 4 в (Е) этил- (4-трифторометш1бензош1)-2-пи- pидшI -aкpилaтj т.плс 129 132°С„ Последующая обработка реактивом Витти- га по примеру 1 дала после омыления и кристаллизации из изопропанола (Е)-3-6- 3-пирралидино-4-(4-трифто- рометилфешш) проп-1 Е-енил -2-пири- дил акриловую кислоту, ТоПЛо 223- 225 С (разложение).

Пример 7о (Е)-3- б- 3-Пир- ролидино-1(A мeтoкcифeнил)-пpoп-1Eдал акрилат, т.пл 99-100°С и после этого в (Е)-3- 6- 3-пирролидино-1-

(4-метоксифенил) проп-1Е-енил 2-пи- ридкл акриловую кислоту, которая образует бесцветные кристаллы из изо- пропанола, ТоПЛо 231-232°С (разложение) о

Пример Во .(Е)(1 Фе1Шл- 3 ПИрролидинопроп-1Е енил)-2-пиридш1 - акриловая кислота

По примеру 7 бензонитрил контактировали с 2,6-дибромопиридином, чтобы получить 2-бромо-6-бензоилпиридин,

в виде бесцветных игл, точка плавл ния 238-240 С (разложение) (улоргид рат, точка плявления 205-207 С) , Эт

Топл, 56-62 С, из которого после даль-g мольный экстракт выпарили досуха и

10

нейшей обработки получают (Е)-этиловый эфир 3-(6-бензоил-2-пиридил) акриловой кислоты, точка плавления 34- 36°С. Обработка реагентом Виттига дает (Е)(1-фенил-3-пирролиди- нопр оп- 1JI-фенил)-2-пиридил -акр ил овую кислоту, которая образует белые призмы из этилацетата, ТоПЛ, 180-182 С (разложение)„

Пример 9 о (Е)-3- 3-Пиррапи- 15 дино-1(4-толил)-проп-1-енил бензойная кислота.

остаток перекристаллизовьгаали из ме нола „ получив бесцветные призмы (285 мг), точка плавления 210-215° (разложение), (Е)-3- 3-пирролидино(4-толил)11роп-1-енил бензойной кис лоты (хлоргидрат, ТоПЛ, 180-182 С)„ Дополнительные количества отдельных изомеров получюти соответствующей перекристаллизащ1ей остатка из филь рата .

Пример 10, 4-13-Пирролидин 1-(4-талил)-проп-1-енил коричная кислота о

К перемешиваемой и охлаждаемой суспензии бромистого трифенил-2-пир- ролидиноэтилфосфония (17,6 г) в тет- рагидрофуране (96 мл) добавили порционно раствор бутиллития в гексане (28 МП, 1,6 М), причем температуру поддерживали при 0°С. После дальнейшего перемешивания в течение 30 мин при 0°С добавили по каплям раствор З-метоксикарбонил-4 -метилбензофено- на (10, 16 г) в тетрагидрофуранё (50 мп) и смеси дали нагреться до комнатной температуры, а затем смесь нагревали при 55°С в течение 18 ч о Большую часть тетрагидрофурана выпарили под вакуумом, добавили воду и разбавленную соляную кислоту и смесь промыли эфиромо Прозрачный водный раствор подщелочили 2н„ раствором карбоната натрия и осажденное масло экстрагироПосредством реаки и указанного ке- тона (5,9 г) с фосфораном, пдлученным

вали эфиром Посредством хроматогра- фической очистки на колонке силикаге- 40 броьшстого трифенил-2-пирролидино- ля, используя в качестве злюата смесь этилфосфония (8,8 г) в условиях, опи- хлороформа-метанола (50:1), получили смесь (к)-и (г)-форм метилового эфира 3- 3-пирролидино-1-(4-толил) проп- 1-енил бензойной кислоты в виде твердого вещества кремового цвета (9,8 г). Раствор указанного сложного эфира (1,34 г) в этаноле (8 ми) и 2н. раствор гидрата окиси натрия (3 мп)

санных .в примере 14, получили неочищенную смесь (Е)- и (2)-форм этилового эфира 4- 3-пирролидина-1-(4-толил) jg проп-1-енил коричной кис.поты (4,3 г).

Раствор указанного неочищенного сложного эфира в этаноле (43 мл) и 2н, раствор rj-щрата окиси натрия

переме1швали при комнатной температу- 50 перемешивали при комнатной

тe mepaтype в течение 4 ч После ней- трализ&ции 2Но соляной кислотой (20 мл) раствор выпарили досуха, а остаток кипятили с этанолом. После gg удаления нерастворимого хлористого натрия фильтрат охладили и осадили кристаллы ( г) (Е)-4-(Е)-3-пирро- лидино-1-(4-толил)пр оп-1-енил, коричной кислоты, , которую закристаллизоре в течение 3 ч о После добавления 2н, соляной : кислоты (3 мл) раствор выпарили досуха о Остаток экстрагировали кипящим этанолом (2x20 мл), оставив нерастворимый остаток, который промыли водой, чт.обы получить (Z)-3- 3-пирролидино-1-(4-толил)-проп-1- енил 1 бензойную кислоту (300 мг), которую закристаллизовали из метанола

в виде бесцветных игл, точка плавления 238-240 С (разложение) (улоргид- рат, точка плявления 205-207 С) , Эта-

мольный экстракт выпарили досуха и

остаток перекристаллизовьгаали из метанола „ получив бесцветные призмы (285 мг), точка плавления 210-215° (разложение), (Е)-3- 3-пирролидино1- (4-толил)11роп-1-енил бензойной кислоты (хлоргидрат, ТоПЛ, 180-182 С)„ Дополнительные количества отдельных изомеров получюти соответствующей перекристаллизащ1ей остатка из фильтрата .

Пример 10, 4-13-Пирролидино- 1-(4-талил)-проп-1-енил коричная кислота о

Смесь 4-бромо-4 -метилбензофенона (6,9 г), этилакрилата (2,65 г), ацетата палладия (II) (100 мг), трифе- нилфосфина (225 мг) и триэтиламина (2,65 г) в ацетонитриле (20 мп) нагревали в автоклаве из нержавеющей стали в атмосфере азота при 155°С в течение 5 ч. После охлаждения добавили воду и осажденное твердое вещество перекристаллизовали из метанола, пол.учив бесцветные пластинки (2,5 г), ТоПЛ. 105,5-106,5°С, этило- вого эфира 4-талуолкоричной кислоты Дополнительное количество этого материала выделили выпариванием маточного раствора с последующей хроматографи- ческон очисткой остатка, растворенного в ди- лорметане, на колонке двуокиси кремния.

Посредством реаки и указанного ке- тона (5,9 г) с фосфораном, пдлученным

броьшстого трифенил-2-пирролидино- этилфосфония (8,8 г) в условиях, опи-

броьшстого трифенил-2-пирролидино- этилфосфония (8,8 г) в условиях, опи-

санных .в примере 14, получили неочищенную смесь (Е)- и (2)-форм этилового эфира 4- 3-пирролидина-1-(4-толил) проп-1-енил коричной кис.поты (4,3 г).

Раствор указанного неочищенного сложного эфира в этаноле (43 мл) и 2н, раствор rj-щрата окиси натрия

50 перемешивали при комнатной

тe mepaтype в течение 4 ч После ней- трализ&ции 2Но соляной кислотой (20 мл) раствор выпарили досуха, а остаток кипятили с этанолом. После gg удаления нерастворимого хлористого натрия фильтрат охладили и осадили кристаллы ( г) (Е)-4-(Е)-3-пирро- лидино-1-(4-толил)пр оп-1-енил, коричной кислоты, , которую закристаллизо9 1436871 .10

вали из метанола в виде маленькихобработали фосфораном, пштученным из бесцветных призм, ТоПЛ, 225-230°Сбромистого трифенил-2-пирролидиноэтип- (разложение) (хлоргидрат, т,пл. при-фосфония (2,9 г) по примеру 14, полумерно (разложение) „ Этанольныйчин смесь (Е)--и (г)-формэтилового эфи- маточньй раствор выпарили, а остатокра 3-f3-пирролидино-1-(4-хлорофенил)- хроматографировали на колонке силика- проп-1-енил1коричной кислоты (1,6 г) геля в растворе хлороформаметанолаЭфирную смесь гидролизовали, ис- (1:1), получив чистую (Е)-4-C(Z)-3-пользуя водный этанольный раствор гид- пирролидино-1-(4-толил) npon-l-eHHoiJ-JQ рата окиси натрия по примеру 14, Полукоричную кислоту (1,1 г) 5 которуюченную смесь карбоновых кислот (1,5 г) закристаллизовали из метанола в видеразделяли на колонке силикагеля в бесцветных призматических игл, То1гпосмеси хлороформа и метанола (1;1), 210-220°С (разложение) (хлоргидрат,получив (Е)3-(Z)-3-пиppoлидинo-1- ToПЛ„ 230-235°С (разложение) с,15 ( хлорофенил)проп-1-е тл коричную

Пример 11. 3- 3--Пирролиди--кислоту, т,пл„ 178-181°С и (Е)3-(Е)

но-1-(4-метоксифенш1)-проп-1-енил 3-пирролидино-1-(4-хлорфенил) проп-1коричная кислота енил коричную кислоту, ТоПЛо 193Посредством реакции З-бромо-4 -195°С.

метоксибензофенона с этилакрилатом20 Пример 13,, 3-ГЗ-Диметилами(5,3 г) ПОЛУ11ИЛИ этиловый эфир 3-(4-но-1(4-толил)проп-1 енил коричная

метоксибензЪил) коричной ютслоты,кислота,

Тапл, 71-71,5°С (5,6 г),3 БромЬ-4 -метилбензофенон превра

Указанньй кетон (3,1 г) контакти-тили в этиловый эфир 3-(4 толуош1) ровали с фосфораном, полученным из25 коричной кислоты, т„пло 86-87°С, а бромистого трифенил-2-пиррапидино-затем в смесь (Е)- и (Z)-H30MepoB этилфосфония (4,4 г) в условиях, опи-этилового эфира 3- З-диметиламино- санных в примере 14, чтобы получить1(4-толил)-проп-1 енил коричной неочищенную смесь (Е)- и (г)-формкислоты Посредством гидролиза этой этилового эфира 3-ГЗ-пирролидино 1 -ЗО эфирной смеси и разделения смеси кар- (4-метоксифенил)прст-1-енш1 коричнойбоновых кислот кристаллизацией полукислоты (4,3 г),чили (Е)--3 C(E)-3-димeтилaминo-1-(4- Этy неочищенную эфирную смесь гид-толш1)проп-1-енил коричную кислоту, ролизовали водным этанольным раство-ТоПл 200-205°Сз и (Е)-3 Г(2) ром гидрата окиси натрия по примеру 5 метипамино-1-(4-толш1) проп-1-енш1 14, чтобы па 1учить смешанные карбоно- коричную кислоту, ТоПл 200-205°С вые кислотыо Смесь разделили с по-Пример 14, (3-Пирроли- мощью повторных кристаллизации издино-1-(4-талш1)проп-1-енил)фекил этанола или из смеси метанола и эфира, пропионовая кислота.

получив (E)-3-(Z)-3-пиppoлидинo-1-40 Этиловый эфир 3-(4-тапуоил) корич™ (4-метоксифенил) проп-1- енил корич-ной кислоты (3,0 г) в этилацетатном ную кислоту в виде маленьких бесцвет-растворе (90 мл) встряхивали с водо ных призм, ТрПл о, 215-г220°С-(разложе- родом в присутствии Рэней ш-1келевого ние) и (Е) -3-(Е)-3-пирролидино-1- ,катализатора до тех пор, пока не по- (4-метоксифенил)проп-1-е.нил коричную 45 глотилось немного больше чем 1 моль- кислоту в виде бесцветных игл, .эквивалент водорода. После удаления 220-225 С (разложение) „ катализатора фильтрованием остаток Пример 12о 3- 3-Пирролидино-растворили в дихпорметане (200 мп), 1-(4-хлорфенил)проп-1-е1-шл коричнаядобавили манганат бария (14 г), и кислота„50 перемешивали при 50°С в тече3-Бромо-4 хлоробензофенон (т„плвние 2 ч Отфильтрованный раствор

118 119°С)5 полученный из хлористоговыпарили, получив чистый этиловьй 3-бромобензоила и избытка хлорбензола эфир (4-толуоил) фенил пропи

в присутствии хлористого алюминияоновой кислоты в виде желтого масла о

(5,9 г) J и этипакрилат (2,1 г), кон-gg Порция,, гидролизованная разбавленным

тактировали в условиях по призеру 17;,водным спиртовым раствором гидрата.

получив этиловый эфир 3-(4--хлорбек:,зо-окиси натрия, дает соответствующую

ил) коричной кислоты (4з,1 г), ТоПЛокарбоновую кислоту точка плаапения

98-99,5°Со Указанный кетон (2,1 г),5°С„

11

10

15

20

Указанные кетоэфиры превратили с помощью смеси изомеров этилового .эфира 3- 3-3-пирролидино-1-(4-тапил)- проп-1-енил пропионовой кислоты в (Е)-3- 3-3-пирролидино-1-(4-талил)- проп-1 енш1 пропионовую кислоту, ТоПЛо 138-140°С, и в (г)-З-ГЗ-З-пир- ролидино-1-(4-тапил)проп-1-енил фе- нил-пропионовую кислоту, которую не вьщеляли в чистом виде.

Пример 15, Изомеризация этилового эфира (Е)-6- 3-пирролиди- но-1-(4-топил)проп-1-ен11П-2-пиридил - акриловой кислоты.

Указанный сложный эфир (13,9 г) смешали с 90%-ной (вес/вес) серной кислото (28 мл) и смесь нагревали при перемешивании при в течение 3 Чо После охлаткдения смесь постепенно вылипи в этанол (300 мл) при охлаждении. Затем раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и сконцентрировали примерно до 1/3 его первоначального объема под 25 вакуумом, а затем вылили в избыток толченого льда. Затем добавили водный аммиак, чтобы высвободить свободное основание, которое экстрагировали эфиром (500 мп), экстракт промыли водой зО (2x250 мп), рассолом (100 мп) и высушили После фильтрования и концентрирования под вакуумом получили красный твердый продукт (11,9 г, 85%), растворили его в ацетонитриле (50 мп) и охладили в холодильнике, получив почти белое твердое вещество, которое отфильтровали и сполоснули небольшим количеством холодного ацетонитрила. Этот материал представлял собой существенно чистый Е,Е-иэомер (7,5 г)о

Пример 16. 6-{б- 3-пиррсли- дино-1-(4-ТОЛШ1)проп-1Z-енил 2-пири- дил -гекс-5Е-еновая кислота.

Бромистый 4-карбоксибутилфенилфос- 5 фоний (12,8 г) добавляли в атмосфере азота к перемепгаваемому раствору дим- сила натрия, полученного из диметил- сульфоксида (30 мл) и гидрида натрия (2,8 г, 50%-ной масляной суспензии). Через 5 мин добавили раствор 2-(6- формил-2 пиридкл)-2-(4-толил)-1,3- диоксолана (9,9 г) в тетрагидрофура- не (20 мл), и смесь перемешивали при 45 С в течение 2,5 ч Охлажденную смесь разбавили водой (100 мп), про- эфиром, подкислили соляной кислотой (лед) и экстрагировали хлоро- формоМо Экстракты тщательно промыгш

35

40

50

55

10

15

20

25зО

687112

водой, высушили и выпарили . Остаточное масло (20 г) нагревали в этаноле (100 мл), содержащем соляную кислоту (50 мл, 2м) в течение 40 мин, Неочищенную кислоту, выделенную путем выпаривания, этерифипировали смесью метанола и серной кислоты, и сложный эфир очищали перегонкой, т,кип о 200-210 0, После обработки этого сложного эфира реактивом Витти- га по примеру 1 получили смесь кислот, из которой названное соединение вьщелили кристаллизацией из этилаце- тата в виде беловатых призм, т.пл 118-Г21°Со

Пример 17, (4-Хлорфе- нил)-3-диметиламинопропил -2-пиридин- карбоновая кислота,

К перемешиваемому раствору 2,6- дибромопиридина (100 г) в безводном эфире (1 л) в атмосфере азота при

-70°С добавили по каплям в течение 2 ч раствор н-бутиллития (270 мл, 1,7 М в гексане),

Спустя еще 0,5 ч в течение 1 ч добавили раствор пара-хлоробензаль- дегида (65 г) в безводном эфире (500 мп)о Реакционной смеси дали нагреться примерно до 0°, а затем вы- лили в водную соляную кислоту.(1 л, 4н), Эфирный слой отделили, а водный слой экстрагировали двумя дополнительными порциями (300 мл) эфира, Смешанные эфирные слои промыли водой (500 мп) , высушили () и сконцентрировали, получив сироп„ Неочищенньй продукт подвергали хроматографии на силикаге- ле с хлористым метиленом, получив

0 -(6-бромо-2-пиридил-)4-хлорбензило- вый спирт (93,8 г), точка плавления 64,5-65 С; тонкослойная хроматография Кг (силикагель:1:1 гексан-этилацетат) 0,56,

ЯМР (80 МГц, CDCl.,); S 4,39 (d,1H); 5,71 (d, 1Н)} 7,04-7,51 (m, 7Н),

5

50

55

C gH BrClNO

Рассчитано,%: С 48,27; Н 3,04; N 4,69.

Найдено, %: С 48,32; Н 3,05; N 4,67о

Бенэгидрол (88 г) растворили в хлористом метилене (400 мл) и добавит ли к перемешиваемой суспензии хлоро- формата шфидиния (120 г) в хлористом метилене (500 мл). Через 22 ч растворитель декантировали и остаточ131А

ньй ил промыли четырьмя порциями (250 мл) эфира. Смешанные органические Слои отфильтровали через фло- ризил (500 г) и выпарили. Пушистьй твердый остаток (78,6 г) перекристал- лизовывали из смеси гексана-хлористо- го метилена, получив 2-бромо-6-(4- хлоробензоил)пиридина (71,8 г), т„лл. 83,5-84°С. Тонкослойная хроматография Rr (силикагель. А: 1/гексан:этил- ацетат) 0,48.

ЯМР (80 МГц, СПС1з 7,26| 8,16 (га, 7Н) ,

Рассчитано, %; С 48,60; Н 4,72,1 N 2,38; С1 11,96; Вг 26,95

C H-jBrClNO

К раствору (7)-алкена (1,1 г) в безводном тетрагидрофуране (7 мл), который перемешивали в атмосфере азота при -70°С, добавили по каплям

ре азота о Спустя еще 1 ч при комнатной температуре добавили по каплям раствор 2-бромо-6-(4-хлорбензоил) пиридина (27,3 г) в безводном тетраНайдено, %t С 48,70; Н 4,68; N 2,44; С1 11,92; Вг 26,87

Раствор н-бутиллития (60 мл, 1,55М2ов течение 15 мин раствор н-бутиллив гексане) добавляли по каплям в те-,pj ( мл, 1,5 М в гексане) , Спусчение 45 мин к перемешиваемой суспен-. 15 мин при -70°С раствор обзии бромистого (2-диметиламиноэтил)работали газообразным углекислым гатрифенилфосфония (38,1 г) в безводномзом, затем раствору дали нагреться

тетрагидрофуране (500 мл) в атмосфе- 25до комнатной температуры и растворитель удалили под вакуумом. Остаток растворили в воде (10 мл) и после добавления газообразного хлористого водорода (3,1 мл, 1 Но) растворитель

гидрофуране (200 мл) Смесь переме- зоудалили под пониженным давлениемо

шали при комнатной .температуре в те-g результате хроматографирования осчение 20 мин, затем нагрели с обрат-татка (силикагель, 3;1/хлористый меным холодильником в течение 80 мин,тилен/метанол) получили (Z)(4охладили до комнатной температуры ихлорофенил)-3-диметиламиноаллшт пири,выпили в воду (500 мл)о Эфирньй слойдин-2-карбоновую кислоту; тонкослойJ «J

отделили и водную фазу экстрагировалиная хроматография R 0,26 (силикагель,

тремя дополнительными порциями эфира 3:1/хлористый метилен:метанол)„ Эфирные слои смешали, промыли водой,яМР (60 МГц, CDCl), 2,38 (S, 6Н);

высушили (MgSO) и выпарили, получив3,64 (d, 2Н); 6,08 (t, 1Н) | 7.,0-8,3

масло, которое растерли с гексаном 40(т, 7Н); 8,9 (широкий, обменный) (500 мл), Гексановый слой декантировали и сконцентрировали, получив неочищенную смесь изомерных Z- и Е-алке- нов, которые разделяли хроматографи- чески на силикагеле с использованием 45 смеси 95;5/хлористого метилена:метанола (Е, 7,53 г; Z 15,19т). Затем отдельные изомеры повторно хроматогра- фировали на; силикагеле с использованием этилацетата. (Z)2-BpoMo-6- 50

1-(4-хлорфенил)-3-диметилами-ноаллил -получено R

пиридин с ТоПЛо 56-62 С имел R|. 0,41метаноле), и продукт затем очищали

на силикагеле (метанол)ообращенно-фазовой хроматографией

ЯМР (80 МГц, CDCl) S 2,25 (S, . 55:45/ метанол: вода) « В резуль6Н); 3,11 (d, 2Н); 6,26 (t, 1Н); 7,04-55 этого получили .(4-хлорфе7 64 (т 7Н)о нил)3-диметиламинопропилj-2-пиридинРассчитано, %: С 54,64; Н 7,97;карбоновую кислоту (0,14 г) в виде

N 4,69; С1 10,08; Вг 22,73 дигидрата (С, с использованием

C,iH f BrClN -255:45/метанол:вода) ,

Это соединение ( г) подвергали восстановлению в этаноле (150 мл) над 10%-ным палладированным углем (1,9 г) в течение 72 ч. Катализатор удалили фильтрованием через слой Цалита, а фильтрат выпарили досуха под пониженным давлением Остаток подвергали хро- ма тографированию на силикагеле в метаноле (в тонкослойной хроматографии 0,32 на силикагеле и

U

Найдено, %: С 54,71; Н 7,99; N 4,56; С1 10,07 Вг, 22,69.

(Е)-2-Бромо-6-Г1-1(4 хлорфенил)- J- 3-диметиламиноаллил пиридин с т.пл 69-70°С имел Rг 0,52 на силикагеле (метанол) ,

ЯМР (80 МГц, CDClj); S 2,22 (5,6Н); 2,94 (d, 2Н); 6,76 (dd, 1Н); 7,02- 7,45 (т 7Н)„

Рассчитано, %: С 54,64, Н 7,96; N 4,59; С1 10,08; Вг 22,73

C H BrClN,

0

Найдено, %: С 54,55; Н 7,99; 5 N 4,56; С1 10,10; Вг 22,78,

К раствору (7)-алкена (1,1 г) в безводном тетрагидрофуране (7 мл), который перемешивали в атмосфере азота при -70°С, добавили по каплям

ов течение 15 мин раствор н-бутилли(т, 7Н); 8,9 (широкий, обменный)

получено R

Это соединение ( г) подвергали восстановлению в этаноле (150 мл) над 10%-ным палладированным углем (1,9 г) в течение 72 ч. Катализатор удалили фильтрованием через слой Цалита, а фильтрат выпарили досуха под пониженным давлением Остаток подвергали хро- ма тографированию на силикагеле в метаноле (в тонкослойной хроматографии 0,32 на силикагеле и

ЯМР (80 МГц, CnCl,); S 2,30-2,70 (m, 2H); 2,85 (S, 6H) накладывается -на 2,70-3,15 (m 2H); 3,83 (широкий, обменный); (широкий триплет, 1Н); 6,90-7,45 (тп, 5Н); 7,68 (dd, 1Н 8,13 (d, 1Н).

Рассчитано, %: С 57,54; Н 6,53; N 7,89; С1 9,99

С,Н, C1N,,0,.2H,0

Найдено , %: С 57,68; Н 6,52; N 7,86; С1 10,10.

Пример 18о Этил-3- 6-(4-то- луош1)-2-пиридил(пропаноат)

Смесь, состоящую из этил 3-t6-(4- талуош1)-2-пиридил(акрилата)(1,50 г три-н-бутияамина (60 мл) и 10%-ного палладиевого катализатора на угле (2 г) перемешивали при комнатной температуре, постепенно добавляя 98%- ную муравьиную кислоту (8 мл). После добавления смесь при перемешивании нагревали до 100°С и вьщерто вали при такой температуре в течение 3 ч или до завершения восстановления, которо определяли методом ГЖХ,

Затем охлажденную смесь разбавляли эфиром (500 мл) и катализатор от- .фильтровьшалио Затем фильтрат промывали 2N водным раствором НС1, затем водой (2x50 мл) и наконец насьщенным водным рассолом (150 мл) и сушили на В результате фильтрации и концентрирования в вакуууме получали оранжевое масло (41,1 г), котороеочищали дистилляцией в пленочном выпарном аппарате с образованием соединения в виде желтовато окрашенного масла (32,0 г, 63%)..

Пример 19. 3-Сб-(4-Толуошт) 2-пиридил пропаНовая кислота (3).

Смесь, состоящую из полученного зфира (17,6 г), 2Но водного раствора гидроокиси натрия (50 мл) и этиловог спирта, денатурированного кгетанолом (50 мл), нагревали с обратным холо- яильником при перемешивании в тече- :ние 1 ч о Полученный в результате раствор частично концентрировали в вакууме и оставшийся раствор экстра- гировали эфиром (100 мл). Затем водный раствор охлаждали льдом и подкисляли путем постепенного добавления концентрированной НС1 Полученное в результате бежевое твердое вещест- во отфильтровывали и сушили в вакууме над CaClg. Выход целевого соединения составил 15,27 г (96%), т.пл. 114-115°Со

Затем полученное вещество превращали в натриевую соль согласно следующей методике. Кислоту (13,45 г; 0,05 М) при нагревании растворяли в водном IN растворе NaOH (50 мл). Полученный раствор фильтровали и затем концентрировали досуха в вакууме. К полученному С1фопообразному остатку добавляли некоторое количество этанола и смесь концентрировали досуха в вакууме и такую операцию повторяли с образованием бежевого твердого вещества. Полученное твердо вещество обрабатьпзали ацетоном, фильровали и затем сушили в вакуумной печи при Полученное в результате кремовое твердое вещество весило 11,94 г (82%).

Пример 20„ 3-{б-СЗ-Пирроли- дино-1-(4-толил)проп-1Е-енил -2-пи- ридил пропановая кислота,

Суспензию 2-пирролидиноэтил-три- фенилфосфоний бромида (11,0 г, 0,25 М) в сухом тетрагидрофуране (60 мл), в атмосфере азота охлаждали до и обрабатывали н-бутил литием (1,60 М раствор в гексане, 16 мл; 0,025 М) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч Натриевую соль (7,28 г; 0,025 М) затем добавляли в виде твердого вещества одной партией и систему промьшали ТГФ (15 мл)о Затем смесь перемешивал и давали нагреваться до комнатной температуры в течение 1 г; при этом желтый цвет смеси обесцвечивался до бежевогоS Затем смесь нагревали до 65°С при перемешиваш1И в течение 1 ч После охлаждения добавляли воду (100 мл) и полученный в результате раствор экстрагировали эфиром (2x100 мл), затем водную фазу нейтрализовали путем добавления 1N водного раствора НС1 (25 мл) и полученный в результате раствор экстрагировали хлороформом (3x80 мл) о. Объединенные экстракты сушили над MgSO и затем фильтровали и концентрировали в вакууме с образованием бледно-оранжевой смолы Полученный материал обрабатьг- вали эфиром с образованием мягкого твердого вещества, которое отфильтровывали и промывали эфиром с образованием 7,0 г (80%) продукта о

Согласно анализу, выполненному методом тонкослойной хромаграфии (сили- кагель/метанол), показано, что продук состоит из пары изомеров и этот результат подтвержден ЯМР-методом. Далнейшая обработка смеси изомеров ацетном давала белое кристаллическое вещество, которое отфильтровывали и промывали ацетоном. Вес белого твердого вещества составил 3,54 г в анализе этого вещества, проведенный тех- и ЯМР-методами, показал, что он представляет собой основной изомер, Перекристаллизацией из ацетона получали белые иглы (2,73 г), т.пло 155- 156 С.

Элементный анализ после сущки в вакуумной печи при 60°С дал следующи результаты

Вычислено, %: С 74,44| Н 7,53; N 7,89

Cj.,

Найдено, %: С 74,46; Н 7,57| 7,81о

N

Пример 21, Этиловый эфир (Е)-3- 6-Сз-ацетокси-1-(4-топил)проп 1Е-енил -2-пиридил 1акриловой кислотЫс

Смесь 1,0 г этилового эфира (Е)- 3- б- 1 -ацетокси-1- (4-Tanim) -проп-2- енил -2-пиридил акриловой кислоты и 50 мг бис(бензонитрил) палладий (II) хлорида растворяют в 25 мл аце- тонитрила и в атмосфере азота кипя- тят 24 ч с обратным холодильником„ При концентрировании в вакууме получают темно-красное масло, содержащее смесь стереоизомерньк ацетатов, Хро- матографирование этой смеси на сухой колонке с 50 г силикагеля с элюиро- ванием смесью гексаиа и эфира (1:1) и отбором фракций дает частичное раз деление изомеров. Из одной фракции вьщеляют светло-желтые иглы Е, .Е-изо- мера (0,16 г) с ТоПЛ, 86-97 С. Из других фрлкций посредством концентрирования и растирания с гексаном полу чают дополнительное количество (0,14 г) t)6a образца идентифидаруют методами тонкослойной хроматографии5 ИК- и 5ШР-спектроскопии как Е, Е-изомер указанного соединения ,

Пример 22, Этиловый эфир (Е)-3- 6- З-пирролидин™1-(4-толил)- проп-1Е-енил -2-пиридил акриловой

кислотыс

Смесь 182 г Е,Е-ацетата5 6 мг тет- ракистрифенилфосфинпалладия (0), 2,5 мг трифенилфосфина и 0,05 мл пир- ролидина растворяют в 2,5 мл Ацето- нитрипа и нагревают при 75°С в атмосфере азота в течение 6 ч, noai::e охлаждения смесь вьшивают в 25 мл

воды и подкисляют, соляной кислоты.

добавляя 5 мл 2н„

15 ровании

5

0

Нерастворимый материал, содержащий непрореагировавший ацетат, экстрагируют 15 мл эфира - этот экстракт после высушивания и концентрирования в вакууме дает 100 мг ньщеленного ацетата.

Затем водный слой нейтрализуют, добавляя водный аммиак, затем экстрагируют 20 ьш серного эфира, экстракт промывают 10 мл воды, 5 мл солевого раствора и высушивают, При концентри- в вакууме получают 50 мг Е,

20

25 30 g 40 45

50

gg

Е-изомера указанного соединения в виде медленно кристаллизующегося масла, которое после растирания с петролей- ным эфиром (40-60 С) дает 26 мг белого твердого вещества Это вещество идентифицируют методами тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроско- пии как Е, Е-изомер указанного соединения ,

Антигистаминная активность.

А. Антигистаминная активность in vitro.

Продольную мьшцу вьщелили из неповрежденного илеума морской свинки (самец 250-400 г) и поместили в баню для органов при натяжении 300 мг После установления равновесия в течение 1 ч получали зависимости ку1 1уля- тивной концентрации - реакции к гис- TaNBiHy, После промывания ткани инкубировали в течение 1 ч-с исследуемым соединением, а затем проводили опыт с второй зависимостью концентрации гистамина - реакции.

Сдвигание вправо зависимости концентрации реакции, ползгченное при действии антагонистов, использовали для построения графиков Мильда

Регрессия

Log(dr-1) от

где dr - равноактивная реакция в присутствии и в отсутствии антагониста J

fВ - молярная концентрация антагониста э

позволяет оценить pAj, Тсв, отрицательный логарифм концентрации антагониста, из-за которого контрольная зависимость реакции от концентра1у и гистамина сдвигается на 2-х вправо«

В табл, 1 приведены результаты исследования антигистаминной активности In vitro.; в табЛо 2 - результаты ан- тигистаминньк испытаний.

Б, Антигистаминная активность in vivo.

Морских свинок (Hortleg, самцы, 300-350 г) не кормили в течение 20 ч а затем им вводили через рот или внутрибрюшинно дозу исследуемого соединения Через 1 ч после введения дозы морских свинок помещали в чистую пластиковую камеру, которую насыщали и непрерывно загазовьшали 0,25% гис- тамином из аэрозольного распылителя. Определяли признак гистаминной анафи- лакции у морских свинок (например, кашель, чихание, сильные движения

животом, цианозы или потери ориентации) . В исследуемых условиях контроль ные животные коллапсировали в среднем в течение 33с. Эффективную дозу защиты от гистамина рассчиED. для

тьюали на основании анализа. В этом

опыте ED,y показывает, что при конкретной дозе 50% животных полностью защищено от воздействия гистамина во время проведения испытания (через 1 ч после введения дозы)„ Полную защиту определяют как отсутствие гистаминных симптомов в течение 6 мин в аэрозольной камере (гфимерно 10Х время коллапса контрольных живот ных) о

Кроме того, найдено, что соединение А может обеспечить очень длительную продолжительность антигистамин- ной активности (например, 11 мг/кг перорально представляет собой эффективную дозу защиты в течение 24 ч). Формула изобретения

Способ получения пиридиловых или фениловых соединений общей формулы

RlCOOli

/

,х

и

CH2NR.,R

Ol)

5

где R

0

- простая связь или двухвалентная алифатическая углеводородная группа , необязательно содержащая двойную связь; RJ одинаковые или различные и означают С -С -апкил ипи вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пир- ролидиновое или пипериди- новое кольцо; R - водород, галоген, алкокси, трифторметил, X-. -N или -СН, или их

сложных эфиров,

отличающийся тем, что сложный эфир или соль карбоновой кислоты общей формулы

- с,-с,С -С талкил или

RiCOOH

(II)

где

X, R

и R. имеют указанные ния, подвергают взаимодействию активом Виттига общей формулы

(КЕ)зР

CHCHjNRjRj

(III)

где Rg - означает С,-С -алкил или

фенил

. и RJ имеют указанные значения, ..

с последующим удалением сложноэфир- ной защитной группы гидролизом и выделением целового продукта или в случае необходимости соединения (1),, где R - двухвалентная алифатическая

21

Соединение

Эффективная доза ED мг/кг перорально

Трипролидин

А Б В

Г

1436871

22 Продолжение табл. 1

Таблица 2

5в

5,77 0,44 0,17 1.7

aj,64