СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА Российский патент 2004 года по МПК A61K9/08 A61K31/133 A61K31/395 A61P31/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения туберкулеза.

Известно, что при лечении различных форм туберкулеза применяют лекарственные препараты, действующие на микробактерии туберкулеза, подавляя их размножение и уменьшая их вирулентность. В частности, предложено использовать при лечении туберкулеза метилурацил в сочетании с общепринятой комплексной терапией (антибактериальной, дезинтоксикационной) и витаминами, дает положительные результаты при лечении туберкулеза. (Проблемы туберкулеза, 1993, N 6, Козленко Л.С. Способ рационализации лечения больных туберкулезом легких в стационаре, с.52-53).

Метилурацил обладает противовоспалительным действием, ускоряет процессы клеточной регенерации, стимулирует лейкопоэз, является иммуно-стимулятором. Однако при его использовании не удается добиться полного закрытия полости распада, в частности, при деструктивном туберкулезе легких, то есть активность метилурацила недостаточно велика, даже при его использовании в больших количествах. (Грачева М.П. Фагоцитарная активность альвеолярных макрофагов кроликов при туберкулезном воспалении и под влиянием противотуберкулезных препаратов. Диссертация. Москва, 1983). Так, обычная дозировка метилурацила составляет 0,5 г 3 раза в день, то есть в течение дня больной получает 1,5 г препарата. Такая доза с учетом приема основных лекарственных препаратов является довольно значительной, а желаемый терапевтический эффект отсутствует. Кроме того, способ введения метилурацила ограничен. Его можно применять только перорально.

Наиболее высокой бактериостатической активностью обладают антибиотики. Общепринятая традиционная антибактериальная терапия предусматривает применение, как правило, следующих лекарственных препаратов: тубазида (изониазида), рифампицина и стрептомицина (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993, т.2, с.366-367; Проблема туберкулеза, 1993, N 2. - М.: Медицина, с.34-36; Урсов И.Г., Боровинский А.И., Федорова Т.А., Фоминцева О.А., Зырянова Т.В. Концепция ускоренного изменения деструктивного туберкулеза легких). Однако их использование, как правило, либо недостаточно эффективно, либо требует применения больших доз антибиотиков, что негативно сказывается на состоянии других систем организма.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ лечения туберкулеза с помощью рифампицина, который вводится в организм перорально в виде капсул в суточной дозе 150 мг. Для снижения скорости выведения рифампицина из организма с мочой препарат вводится на фоне приема пиразинамида (Г.Б. Соколова и др. Антибиотики и химиотерапия, 2000, 45, №9, с.30-37).

Недостатком способа является недостаточная эффективность рифампицина, обусловленная, в частности, его введением в организм через желудочно-кишечный тракт. Использование же рифампицина в виде аэрозоля неэффективно в связи с его низкой растворимостью в воде (2 мг/мл), что не позволяет вводить его в достаточно высоких дозах.

Задачей, стоявшей перед авторами, являлось создание способа лечения туберкулеза с помощью рифампицина на основе его аэрозольного введения.

Указанная задача решалась ингаляционным введением в организм аэрозольного препарата, содержащего смесь рифампицина с поливинилпирролидоном в соотношении 1:(3-9) ежедневно. Время лечения устанавливается индивидуально в зависимости от состояния больного. Среднее время лечения 30-40 дней по 15-20 мин ежедневно.

Использование препарата с содержанием рифампицина менее 10% понижает эффективность лечения и требует введения больших количеств препарата. При концентрации рифампицина в смеси более 25% доля мелкодисперсных частиц в препарате падает в 3-5 раз, что не позволяет вводить препарат в легкие в необходимых объемах и снижает эффективность лечения.

Для получения препарата готовят, как правило, смесь ингредиентов определенного состава и измельчают на струйной мельнице или иным стандартным методом до получения частиц менее 10 мкм (оптимально менее 5 мкм). Возможно растворение ингредиентов в фосфатном буферном растворе с последующим получением порошкообразного препарата с помощью распылительной или сублимациионной сушки. При этой технологии получения смесь может дополнительно содержать 2-5 мас.% фосфатов натрия.

Пример 1. 2,0 г рифампицина и 8 г поливинилпирролидона загружали в колбу и заливали 92 мл фосфатного буферного раствора (рН 7,4). Смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 60°С, фильтровали через бумажный фильтр и высушивали с помощью сублимационной сушки. Полученный порошок после помола содержал 90,5% массы с размером частиц менее 10 мкм.

Оценку эффективности метода проводили на 207 белых беспородных мышах - самцах с генерализованным туберкулезом, вызванным введением в боковую хвостовую вену культуры М. Bovis 8 в дозе 0,1 мг в 2 мл физиологического раствора. В опытах на мышах было проведено 2 серии экспериментов с использованием сухого (СА) и капельно-жидкого (ЖА) аэрозолей.

Препарат, содержащий 15 мас.% рифампицина, 81 мас.% поливинилпирролидона, 3,3 мас.% натрия фосфорнокислого двузамещенного и 0,7 мас.% натрия фосфорнокислого однозамещенного, вводили ежедневно в течение 30 дней в течение 15 мин в дозах 2 и 10 мг/кг для СА; 5 и 10 мг/кг для ЖА.

В качестве контроля использовали мышей, не получавших препарата, получавших рифампицин перорально и ЖА с рифампицином в дозе 10 мг/кг.

Эффективность лечения туберкулезного процесса оценивали по результатам: динамики массы тела мышей; выживаемости животных; макроскопического исследования легких и селезенки с вычислением массовой доли (коэффициента) легких и селезенки в организме; индекса поражения легких; высеваемости микобактерий из селезенки.

Индекс поражения легких высчитывали в соответствии с количеством и выраженностью очагов специфического воспаления, выявляемых при макроскопическом осмотре. При этом единичные субмилиарные очаги оценивались в 0,5 балла; многочисленные (не более 20) - в 1,5 балла; единичные милиарные - в 1,75 балла; многочисленные сливающиеся субмиллиарные единичные миллиарные - в 2,0 балла, миллиарные - (не более 10) и в 2,25 балла, многочисленные миллиарные сливающиеся - 2,75 балла, наличие мелких казеозных некротических фокусов - 3,0 балла; обширный казеоз - 4,0 балла; сплошное поражение легких - 5,0 баллов. В случаях серозного пропитывания ткани легких к вычисленному индексу поражения прибавлялись от 0,25 до 1,0 балла в зависимости от площади поражения.

Для бактериологического исследования проводился дозированный посев гомогената ткани селезенки на плотную питательную среду Левенштейна-Йенсена. Массивность роста микобактерий туберкулеза (МБТ) оценивали через три недели инкубации посевов селезенки (37°С) и выражали в колониеобразующих единицах - КОЕ. При этом использовалась следующая методика подсчета колоний: при регистрации до 50 колоний - приводили их полное число; при росте на 1/3 пробирки - принимали число колоний за 100 КОЕ; при росте на 2/3 пробирки - за 200 КОЕ; при сплошном росте колоний - за 300 КОЕ.

Статистическую обработку полученных результатов проводили по параметрическому тесту Стъюдента-Фишера и по непараметрическому тесту Вилкинсона-Манна-Уитни с использованием критерия U.

Сравнительные данные об эффективности разных препаратов рифампицина приведены в таблице. Результаты исследований свидетельствуют о высокой эффективности лечения по заявляемому способу, причем более высокие результаты были получены при использовании сухого аэрозоля.

Различия, по-видимому, обусловлены хорошей адгезионностью частиц сухого аэрозоля к слизистым оболочкам легочной ткани, что обеспечивает их легкий фагоцитоз альвеолярными макрофагами, где способен размножаться возбудитель инфекции, обеспечивая, тем самым, более высокую концентрацию антибиотика в зоне воздействия. При использовании ЖА антибиотик поступает в клетку посредством диффузии, что не позволяет достигать в клетке концентраций, сопоставимых с СА.

Пример 2. 1,0 г рифампицина и 9 г поливинилпирролидона загружали в колбу и заливали 92 мл воды. Смесь перемешивали в течении 5 часов при температуре 60°С, фильтровали через бумажный фильтр и высушивали с помощью сублимационной сушки. Полученный порошок после измельчения содержал 85% массы с размером частиц менее 5 мкм. При введении ингаляционно в условиях примера 1 в дозе 5 мг/кг при выживаемости мышей 100% прирост веса мышей составил 16,6%, высеваемость МБТ из селезенки - 12,4±0,6 КОЕ.

Пример 3. 2,5 г рифампицина и 7,5 г поливинилпирролидона загружали в колбу и заливали 92 мл воды. Смесь перемешивали в течении 5 часов при температуре 60°С, фильтровали через бумажный фильтр и высушивали с помощью сублимационной сушки. Полученный порошок содержал 75% массы с размером частиц менее 10 мкм. При введении ингаляционно в условиях примера 1 в дозе 5 мг/кг при выживаемости мышей 100% прирост веса мышей составил 11,6%, высеваемость МБТ из селезенки - 32,7±0,9 КОЕ.

Проведенные эксперименты показали, что при использовании заявляемого препарата лечебная доза уменьшается, по крайней мере, в 5 раз по сравнению с традиционными методами его введения.

Изобретение относится к медицине, к фтизиатрии и может быть использовано для лечения туберкулеза. Вводят ингаляционно препарат, содержащий смесь рифампицина с поливинилпирролидоном в соотношении 1:(3-9). Данное изобретение способствует повышению эффективности лечения при использовании минимальных доз рифампицина, действие которого усиливается сочетанием с поливинилпирролидоном в определенном соотношении. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения туберкулеза введением в организм смеси веществ, содержащих рифампицин, отличающийся тем, что в качестве смеси в организм вводят ингаляционно препарат, содержащий смесь рифампицина с поливинилпирролидоном в соотношении 1:(3-9).2. Способ по п.1, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит 3-5 мас.% фосфатов натрия.3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что препарат вводят ежедневно при времени ингаляции 15-20 мин.4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что препарат вводят в течение 30-40 дней.