СПОСОБ РАСЩЕПЛЕНИЯ РАЦЕМАТА 2,2-ДИМЕТИЛЦИКЛОПРОПАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1994 года по МПК C07B57/00 C07C61/04 

Описание патента на изобретение RU2015953C1

Изобретение относится к способу получения оптически чистой 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты путем расщепления ее рацемата.

2,2-Диметилциклопропанкарбоновая кислота представляет собой важный промежуточный продукт, в частности в синтезе энзимного ингибитора циластатина и инсектицидов типа пиретрина.

Целесообразно получать 2,2-диметилциклопропанкарбоновую кислоту в оптически чистой форме, т.е. форме чистого (S)-(+)- или (R)-(-)-энантиомера, в частности для получения фармакологических действующих начал. Поскольку в результате химического синтеза 2,2-диметилциклопропанкарбоновую кислоту получают в виде рацемата, который необходимо расщепить. Подобное расщепление обычно осуществляют тем, что с помощью оптически активного вспомогательного вещества расщепляемую смесь энантиомеров сначала проводят в смесь производных диастереомеров, которую благодаря различным физическим свойствам диастереомеров можно разделить фракционной кристаллизацией или хроматографией. Из разделенных таким образом диастереомеров получают соответствующие чистые энантиомеры разделяемого соединения и оптически активное вспомогательное вещество.

На практике с данным вспомогательным веществом, даже если оно оптически абсолютно чисто, в чистом виде удается отделить, причем неполностью, только один из двух энантиомеров так, что остается смесь, состоящая в основном из другого энантиомера. Часто не удается выделить в чистом виде ни одного из энантиомеров. В качестве производных карбоновых кислот для расщепления рацемата, как правило, используют их соли с оптически активными основаниями, в частности аминами. Преимущества этих солей в том, что они образуются очень легко и быстро и вновь подвергаются расщеплению путем добавления сильной кислоты. Для расщепления рацемата 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты уже использовались (S)-(-)-1-фенилэтиламин, (-)-N-метилэфедрин, хинин и различные 1,2-дифенилэтиламины.

С помощью 1-фенилэтиламина не удается получить ни удовлетворительного выхода, ни достаточной оптической чистоты. С другой стороны, хинин дает энантиомер высокой оптической чистоты, но с низким выходом. Что касается N-метилэфедрина, то выход не указан. В случае использования 1,2-дифенилэтиламина выход удовлетворителен и оптическая чистота превосходна, но этот реагент, как и N-метилэфедрин, является очень дорогостоящим.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам является способ расщепления рацемата 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты через диастереомерные ментиловые эфиры, получаемые путем этерификации ее хлорангидрида (+)- или (-)-ментолом, с последующей фракционной кристаллизацией образовавшихся диастереомерных эфиров из н-алкана и последующего щелочного гидролиза с помощью гидроокиси щелочного металла.

Недостатком известного способа является то, что хотя способ дает высокий выход и оптическую чистоту, он относительно трудоемок и требует использования сравнительно дорогостоящего ментола.

Цель изобретения - упрощение процесса.

Поставленная цель достигается за счет предлагаемого способа расщепления рацемата 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты, заключающийся в ее этерификации или ее хлорангидрида в присутствии вспомогательного основания, с последующим расщеплением с помощью метилового эфира миндальной кислоты, фракционной кристаллизацией из алкана, обычно н-гексана, образовашихся в результате диастереомерных эфиров, щелочного гидролиза, выделением кислоты подкислением и экстракцией из неполярного растворителя.

Обычно используют рацемический хлорангидрид, полученный взаимодействием кислоты с тионилхлоридом или полученный с использованием смеси энантиомеров 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты, рекуперированной гидролизом из маточного раствора кристаллизации и рацемируют нагреванием до 100-200оС.

Отличительным признаком процесса является использование в качестве оптически активного соединения метилового эфира миндальной кислоты.

Неожиданно оказалось, что оптически активный метиловый эфир миндальной кислоты легко реагирует с гидроксильной группой хлорангидрида (RS)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты с образованием соответствующих диастереомерных эфиров, что последние можно разделить фракционной кристаллизацией и наконец высвобождающуюся после их гидролиза 2,2-диметилциклопропанкарбоновую кислоту очень легко отделить от образующейся одновременно миндальной кислоты. Дело в том, что последняя в отличие от 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты практически не растворяется в алканах и при экстракции этими растворителями остается в водной фазе.

Предлагаемый способ целесообразно осуществить тем, что рацемическую 2,2-диметилциклопропанкарбоновую кислоту сначала переводят в соответствующий хлорангидрид кислоты. Этот прием сам по себе известен и его можно осуществить с помощью тионилхлорида в присутствии каталитических количеств N-N-диметилформамида. Получаемый в результате хлорангидрид целесообразно очистить перегонкой. Затем рацемический хлорангидрид кислоты подвергают реакции с оптически активным метиловым эфиром миндальной кислоты с добавлением вспомогательного основания для связывания образующегося хлороводорода. В качестве вспомогательного основания используют, например, пиридин. Процесс этерификации выгодно осуществить в инертном растворителе, например дихлорметане.

Этерификацию 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты можно проводить путем ее непосредственной реакции с метиловым эфиром миндальной кислоты в присутствии катализатора, например дициклогексилкарбодиимида или 1,1-карбонилдиимидазола.

Образовавшиеся в результате этерификации диастереомерные эфиры подвергают фракционной кристаллизации, причем в качестве растворителя выгодно использовать алкан, в частности н-гексан. Из него сначала кристаллизуется диастереомер с одинаковой абсолютной конфигурацией на обоих асимметрических центрах.

Поэтому для получения (S)-(+)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты в оптически чистом виде целесообразно использовать метиловый эфир (S)-(+)-миндальной кислоты, а для получения (R)-кислоты соответственно (R)-эфир. Преимущество предлагаемого способа в том, что оба энантиомера миндальной кислоты и, следовательно, их эфиры доступны.

После выделения желаемого диастереомерного эфира последний гидролизуют. Гидролиз целесообразно осуществить известным методом с помощью водного раствора гидроокиси щелочного металла, причем гидролизуются обе эфирные группы молекулы. Затем с добавлением сильной кислоты, например соляной, высвобождают 2,2-диметилциклопропанкарбоновую и миндальную кислоты, которые непосредственно после гидролиза имеются в виде анионов. Оптически чистую 2,2-диметилциклопропанкарбоновую кислоту целесообразно отделить путем экстракции с помощью неполярного растворителя. В качестве экстрагирующего агента особенно предпочтительно использовать неразветвленные, разветвленные или циклические алканы с числом атомов С 5-10, в частности н-гексан, в котором миндальная кислота практически не растворяется.

Полученную таким образом оптически чистую 2,2-диметилциклопропанкарбоновую кислоту можно перерабатывать известным образом, например, переводом в хлорангидрид кислоты, а затем в амид.

В целях утилизации маточного раствора от кристаллизации, в котором в насыщенном виде находится более растворимый диастереомер, целесообразно подвергать раствор тоже гидролизу. Полученную таким образом смесь энантиомеров в свою очередь целесообразно переводить в смесь хлорангидридов кислоты, которую нагревом до 100-200оС переводят в рацемат. Полученный в результате рацемический хлорангидрид кислоты используют как исходный материал для предлагаемого способа, благодаря чему не требуется удалять нежелательного энантиомера и не возникает никаких значительных потерь.

П р и м е р 1. Хлорангидрид (RS)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты.

В 50 мл н-гексана растворяют 52,8 г (RS)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты и 0,25 г N,N-диметилформамида. Нагревая раствор с обратным холодильником, к нему по каплям добавляют 104,0 г тионилхлорида в 100 мл н-гексана. Смесь продолжают перемешивать в течение 2 ч при температуре дифлегмации, после чего отгоняют растворитель, а остаток быстро перегоняют при 100оС (температура бани) и 200 мбар. Выход 55,0 г.

П р и м е р 2. Метиловый эфир (S,S)-α -(2,2-диметилциклопропанкарбонилокси)-фенилуксусной кислоты.

В 70 мл дихлорметана растворяют 14,0 г хлорангидрида (RS)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты. Раствор охлаждают до 0оС и с максимальной быстротой добавляют 8,1 г пиридина. К полученной смеси при 0-5оС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 17,0 г метилового эфира (S)-(+)-миндальной кислоты (α)D20 = 146,5о (с = 1, MeOH), в 35 мл дихлорметана. Реакционную массу перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре, после чего ее промывают подряд водой, разбавленной соляной кислотой и еще раз водой. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Полученный сырой продукт (26,0 г) при комнатной температуре взвешивают в 7,0 мл н-гексана. Кристаллический остаток отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из н-гексана (три раза по 40 мл).

Выход: 7,6 г метилового эфира (S,S)-α -2,2-диметилциклопропанкарбонилокси- фенилуксусной кислоты.

Тпл: 80-82оС, бесцветные кристаллы.

[α]D20: +158,0o (c = 1, CHCl3)
Данные 1Н-ЯМР-анализа (300 Мгц, С6D6): δ 7,43-7,52 (м, 2Н), 6,97-7,12 (м, 3Н), 6,11 (с, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 1,55-1,60 (м, 1Н), 1,39 (с, 3Н), 1,19-1,23 (м, 1Н), 0,86 (с, 3Н), 0,55-0,60 (м, 1Н).

П р и м е р 3. (S)-(+)-2,2-диметилциклопропанкарбоновая кислота.

К 18,4 г метилового эфира (S,S)- α -(3,2-диметилциклопропанкарбонилокси)фенилуксусной кислоты, полученного по примеру 2, добавляют 85%-ный раствор 20,6 г гидроокиси калия в 235 мл воды. Смесь перемешивают при 80оС в течение 6 ч, в результате чего образуется прозрачный раствор.

Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют до значения pH 1 разбавленной соляной кислотой. Водный раствор 4 раза экстрагируют н-гексаном (каждый раз по 100 мл).

Собранные органические фазы высушивают сульфатом натрия и фильтруют. После отгонки растворителя получают (S)-(+)-2,2-диметилциклопропанкарбоновую кислоту со степенью чистоты (по ГХ) 99,0%.

Выход 7,7 г.

[α ]D20: +146о (без растворителя), что соответствует оптической чистоте (значение "ее") ≥98%.

П р и м е р 4. Рацемизация 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты.

Из маточного раствора образовавшегося при кристаллизации метилового эфира (S, S)-α -(2,2-диметилциклопропанкарбокси)фенилуксусной кислоты по примеру 2 отгоняют растворитель, а остаток гидролизуют с помощью гидроокиси щелочного металла и очищают аналогично примеру 3. Получают 11,4 г 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты ([α ]D20) = -51,8о (с = 1, CHCl3), состоящей из 69% (R)-(-)-формы и 31% (S)-(+)-формы. Смесь энантиомеров разбавляют 12,0 г гексана и нагревают до 75оС. В течение 30 мин по каплям добавляют смесь 17,9 тионилхлорида и 5,0 г гексана, после чего массу нагревают еще 2,5 ч при температуре дефлегмации.

Отгоняют растворитель и избыточный тионилхлорид, а остаток с перемешиванием нагревают до 135оС в течение 2 ч.

После охлаждения смеси ангидридов кислоты до комнатной температуры ее гидролизуют разбавленным раствором едкого натра, а образовавшийся водный раствор два раза экстрагируют толуолом (каждый раз по 10 г). Органическую фазу выбрасывают, а водную фазу подкисляют конц. соляной кислотой и экстрагируют гексаном (5 раз по 40 г).

Из гексановых фаз после отгонки растворителя получают 11,4 г сырой 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты, которую перегоняют в водоструйном вакууме.

Выход 9,4 г (83%) в виде бесцветной, дурно пахнущей жидкости, состоящей из 48,5% (S)-(+)-формы и 51,5% (R)-(-)-формы.

П р и м е р 5. Метиловый эфир (R,R)- -(2,2-диметилциклопропанкарбонилокси)-фенилуксусной кислоты.

Поступают аналогично примеру 2, однако, вместо метилового эфира (S)-(+)-миндальной кислоты используют метиловый эфир (R)-(-)-миндальной кислоты ([α ]D20 = =-144о (с = 1, MeOH)). Выход: 7,4 г метилового эфира (R,R)-α -2,2-(диметилциклопропанкарбонилокси)-фенилуксусной кислоты.

Т.пл.: 79-81оС, бесцветные кристаллы
[α ]D20: -157,2о (с = 1, СHCl3).

П р и м е р 6. (R)-(-)-2,2-диметилциклопропанкарбоновая кислота.

Поступают аналогично примеру 3, однако вместо метилового эфира (S,S)- α -(2,2-диметилциклопропанкарбонилокси)-фенилук- сусной кислоты используют метиловый эфир соответствующей (R,R)-кислоты (полученный по примеру 5).

Выход: 7,7 г, чистота (σ С) 98,5%
[α ]D20: -145о (без растворителя).

П р и м е р 7. Метиловый эфир (S,S)- α -(2,2-диметилциклопропанкарбонилокси)-фенилуксусной кислоты.

К раствору 11,4 г (RS)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты и 17,0 г метилового эфира (S)-(+)-миндальной кислоты в 150 мл дихлорметана добавляют 100 мг 4-диметиламино-пиридина в качестве катализатора и 21,0 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровывают выпавшую N,N'-дициклогексилмочевину, а фильтрат промывают по очереди водой, 5%-ной уксусной кислотой и еще раз водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и подвергают дальнейшей обработке аналогично примеру 2.

Выход: 7,2 г метилового эфира (S,S)-α -2,2-(диметилциклопропанкарбонилокси)-фенилуксусной кислоты.

Этот продукт имеет те же самые свойства, что и продукт, полученный по примеру 2.

Похожие патенты RU2015953C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО НЕБИВОЛОЛА 2006
  • Бадер Томас
  • Штутц Альфред
  • Хофмайер Харальд
  • Бихзель Ханс-Ульрих
RU2392277C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,3-ДИАРИЛПРОПИЛАМИНОВ (ВАРИАНТЫ) И СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 2001
  • Меезе Клаус
RU2270188C2
ИЗОБУТИЛЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ МЕТАНСУЛЬФОНИЛХИНОЛИЛМЕТОКСИФЕНИЛЦИКЛОАЛКИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ 1993
  • Зигфрид Раддатц[De]
  • Клаус-Хельмут Морс[De]
  • Михаэль Матцке[De]
  • Романис Фрухтманн[De]
  • Райнер Мюллер-Педдингхауз[De]
  • Армин Хатцельманн[De]
RU2103261C1
Способ получения оптически активных производных (+)-бицикло (3.3.0)-октанола 1988
  • Карл Петцольдт
  • Хельмут Даль
  • Вернер Скубалла
SU1788968A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ S-(+)-2,2-ДИМЕТИЛЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИДА, ШТАММЫ БАКТЕРИЙ COMAMONAS ACIDOVORANS, PSEUDOMONAS SP., BACTERIUM SP., ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ S-(+)-2,2-ДИМЕТИЛЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИДА (ВАРИАНТЫ) 1992
  • Карен Робинс[Au]
  • Томас Гиллиган[Us]
RU2096460C1
3R,5S-(+)-7-[4-(4-ФТОРФЕНИЛ)-2,6- ДИИЗОПРОПИЛ-5-МЕТОКСИМЕТИЛ-ПИРИД-3-ИЛ]-3,5- ДИОКСИГЕПТЕНОВАЯ КИСЛОТА В ЭРИТРО-(E)-КОНФИГУРАЦИИ В ВИДЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМОЙ СОЛИ МЕТАЛЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА БИОСИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРИНА 1991
  • Рольф Ангербауер[De]
  • Петер Фай[De]
  • Вальтер Хюбш[De]
  • Томас Филиппс[De]
  • Хильмар Бишофф[De]
  • Дитер Петцинна[De]
  • Дельф Шмидт[De]
  • Гюнтер Томас[De]
RU2026290C1
8-ХЛОР-6-СУЛЬФОНИЛОКСИОКТАНОВЫЕ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ЭФИРЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ЭФИРЫ 6,8-ДИХЛОРОКТАНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6,8-ДИХЛОРОКТАНОВЫХ КИСЛОТ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ (ВЫРИАНТЫ) 1996
  • Томас Байссвенгер
  • Райнер Гевальд
  • Гюнтер Лабан
RU2176641C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-7,8-ДИФТОР-2,3-ДИГИДРО-3-МЕТИЛ-4Н-[1,4]БЕНЗОКСАЗИНА 2010
  • Краснов Виктор Павлович
  • Левит Галина Львовна
  • Груздев Дмитрий Андреевич
  • Матвеева Татьяна Викторовна
  • Чулаков Евгений Николаевич
  • Чарушин Валерий Николаевич
RU2434004C1
СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРОВ 5-ГЕТАРИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗИНОНОВ 1992
  • Рохус Йонас[De]
  • Петер Эрсинг[De]
RU2053231C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АМИНОВ (ВАРИАНТЫ) И ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЙ АМИД 2000
  • Дитрих Клаус
  • Зигель Вольфганг
RU2293724C9

Реферат патента 1994 года СПОСОБ РАСЩЕПЛЕНИЯ РАЦЕМАТА 2,2-ДИМЕТИЛЦИКЛОПРОПАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Сущность изобретения: продукт - оптический изомер 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты C6H1002 (α)2D

0 = ∓ 145 град.(+ 1) (без растворителя). Пр. Реагент 1 : эфир или хлорангидрид 2,2-диметилциклопропанкабоновой кислоты. Реагент 2 : метиловый эфир миндальной кислоты. Условия реакции: фракционная кристалмуация из алкана, с последующим щелочным гидролизом, подкислением и экстракцией из неполярного растворителя. 3 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 015 953 C1

1. СПОСОБ РАСЩЕПЛЕНИЯ РАЦЕМАТА 2,2-ДИМЕТИЛЦИКЛОПРОПАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ путем этерификации ее или ее хлорангидрида в случае последнего в присутствии вспомогательного основания, с помощью оптически активного оксисоединения с последующей фракционной кристаллизацией из алкана образовавшихся в результате диастереомерных эфиров и последующего щелочного гидролиза, после чего кислоту выделяют подкислением и экстракцией из неполярного растворителя, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве оптически активного оксисоединения применяют метиловый эфир миндальной кислоты. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алкана используют н-гексан. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют рацемический хлорангидрид кислоты, который получают взаимодействием 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты с тионилхлоридом. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют рацемический хлорангидрид кислоты, который получают с использованием смеси энантиомеров, 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты, рекуперированной гидролизом из маточного раствора кристаллизации, и рацемируют нагреванием до 100 - 200oС.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1994 года RU2015953C1

Патент США N 4487956, кл
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1

RU 2 015 953 C1

Авторы

Томас Моил[De]

Даты

1994-07-15Публикация

1991-06-13Подача