3-ЦИАН-5,4`-БИПИРИДИН-1`-ОКСИДЫ И ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫЕ СОЛИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ КАРДИОТОНИЧЕСКОЙ И СОСУДОРАСШИРЯЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1994 года по МПК C07D213/89 A61K31/44 

Изобретение относится к 3-циан-5,4'-бипиридин-1'-оксидам общей формулы I
O←__N
(I) где R обозначает амино, С₁-С₄-моноалкиламино, С₁-С₄-диалкиламино, амино-С₁-С₄-алкиламино, ди - ( C₁-С₄-алкил ) - амино -С₁-С₄-алкиламино, морфолино-С₁-С₄-алкиламино, окси-С₂-С₄-алкиламино, ди-(окси-С₂-С₄-алкил)-амино, С₁-С₄- алкокси -С₂-С₄- алкиламино, морфолино, С₁-С₄-алкокси, -окси-С₂-С₄-алкокси, диокси-С₃-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкокси-С₂-С₄-алкоксигруппу или хлор и их физиологически совместимым солям присоединения кислот, обладающие кардиотонической и сосудорасширяющей активностью.

Известен кардиотоника-Милринона (1). Однако его активность недостаточно высока (см. пример 12).

Целью изобретения является изыскание новых производных пиридина, обладающих более высокой активностью и низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается соединениями формулы I.

Соединения формулы I получают следующим образом:
a) 3-циан-5,4'-бипиридины общей формулы II,

(II) где R имеет указанное значение, вводят во взаимодействие с пригодными для получения пиридин-N-оксидов реагентами, предпочтительно с надкислотами или пероксидом водорода, либо
б) 2-хлор-3-цин-5,4'-бипиридин-1'-оксиды общей формулы III
вводят во взаимодействие с соединением общей формулы IV:
RH где R имеет указанное значение, и полученные соединения общей формулы I (желательно) с помощью физиологически совместимых неорганических или органических кислот переводят в соли присоединения кислот.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения состоит в том, что способ по п.а) осуществляют в присутствии инертного органического растворителя, как ледяная уксусная кислота или хлороформ, и при 10-100^оС, предпочтительно 10-60^оС, причем может быть предпочтительным более полное осуществление взаимодействия за счет дальнейшего нагревания, например, до 70-100^оС.

В качестве надкислот, которые пригодны для осуществления способа согласно а), являются надуксусная кислота, надмуравьиная кислота, надбензойная кислота, м-хлорнадбензойная кислота или надфталевая кислота.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения состоит в том, что способ согласно п. б) осуществляют в инертных органических растворителях, как третичные амины, пиридин, метилгликоль, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или смеси этих растворителей, или в избытке используемых аминов.

Если взаимодействие осуществляется, согласно способу б), в инертных органических растворителях, то особый вариант осуществления изобретения состоит в том, что взаимодействие осуществляется в присутствии акцепторов кислот, как КОН, NaOH или К₂СО₃.

Изобретение поясняется подробнее следующими примерами осуществления.

П р и м е р 1. 3-Циан-2-морфолино-5,4'-бипиридин-1-оксид.

К раствору 1,3 г 3-циан-2-морфолино-5-(пиридил-4)-пиридина в 20 мл хлороформа при перемешивании и при комнатной температуре добавляют 1,1 г м-хлор-надбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Затем экстрагируют раствором бикарбоната и хлороформную фазу концентрируют в вакууме. Остаток смешивают с водой, отсасывают, высушивают при 110^оС и перекристаллизуют из смеси изопропанола с этанолом. Выход: 1,0 г (73% от теории), т.пл. 233-235^оС.

П р и м е р 2. 3-Циан-2-морфолино-5,4'-бипиридин-1'-оксид.

Смесь из 10 г 2-хлор-3-циано-5,4'-бипиридин-1'-оксида и 40 мл морфолина нагревают 10 мин при 70-80^оС. Затем концентрируют в вакууме при температуре бани 80^оС досуха, собирают остаток, промывают тщательно водой и высушивают при 110^оС. Этот продукт кипятят вместе со 150 мл дихлорметана в течение часа с обратным холодильником, отсасывают, сушат при 110^оС и перекристаллизуют из н-бутилацетата.

Выход: 9,27 г (75% от теории). Т.пл. 234-236^оС.

П р и м е р 3. 2-Циан-2-морфолино-5,4'-бипиридин-1'-оксид-гидрохлорид.

1 г 3-циан-2-морфолин-5,4'-бипиридин-1'-оксида растворяют в 5 мл 2н. НСl и раствор при охлаждении смешивают с изопропанолом и эфиром, отсасывают и высушивают при 100^оС.

Выход: 0,9 г (79,8% от теории). Т.пл. 222-223^оС.

П р и м е р 4. 3-Циан-2-(3-диэтиламино-1-пропиламино)-5,4'-бипиридин-1'-оксид.

В течение 4 ч кипятят с обратным холодильником смесь из 1 г 2-хлор-3-циан-5,4'-бипиридин-1'-оксида и 1,35 г 3-диэтиламино-1-пропиламина в 50 мл этанола. Затем концентрируют реакционную смесь в вакууме и кристаллизуют остающееся масло сначала из смеси этанола с диэтиловым эфиром и затем перекристаллизуют полученные при этом кристаллы из метанола.

Выход: 1,3 г (90,9% от теории). Т.пл. 132-133^оС.

П р и м е р 5. 2-хлор-3-циан-5,4'-бипиридин-1'-оксид.

Смесь из 32,3 г 2-хлор-3-циан-5-(пиридил-4)-пиридина и 245 мл ледяной уксусной кислоты нагревают на водяной бане при перемешивании при 70^оС и осторожно прикапывают 42 мл 40%-ной надуксусной кислоты. Образуется светло-желтый прозрачный раствор. После прикапывания температуру водяной бани повышают до 80^оС при непрерывном перемешивании. Затем за интервал 1 ч прикапывают еще раз 25 мл 40%-ной надуксусной кислоты порциями по 5 мл (5х5 мл) в смесь. Спустя 6 ч реакционную смесь встряхивают со льдом. Осадок отсасывают, интенсивно промывают водой, затем осадок кипятят с обратным холодильником в 500 мл этанола, отсасывают и высушивают. Выход: 33 г (95% от теории), т.пл. 261-263^оС.

П р и м е р 6. 3-Циан-2-диметиламино-5,4'-бипиридин-1'-оксид.

3 г 2-хлор-3-циан-5,4'-бипиридин-1'-оксида и 3 г N,N-диметиламмоний-N, N-диметилкарбамата в 50 мл диметилформамида нагревают 2 ч на кипящей водяной бане. Затем охлаждают и после стояния в течение ночи в холодильнике отсасывают образовавшийся кристаллический осадок, перекристаллизуют его из диметилформамида и высушивают при 110^оС.

Выход: 2,9 г (93,2% от теории), т.пл. 282-284^оС.

П р и м е р 7. 3-Циан-2-(окси-этиламино)-5,4'-бипиридин-1'-оксид.

5 г 2-хлор-3-циан-5,4'-бипиридин-1'-оксида и 8 мл этаноламина кипятят с обратным холодильником в 50 мл этанола в течение 4 ч. После концентрирования смеси в вакууме остаток обрабатывают водой, отсасывают, промывают водой, высушивают при 110^оС и перекристаллизуют из смеси этанола с ледяной уксусной кислотой при добавке активированного угля. Выход 4,5 г (81,3% от теории). Т.пл. 229-231^оС.

П р и м е р 8. Гидрат-3-циан-2-(3-окси-пропиламино)-5,4'-бипиридин-1'-оксида.

Аналогично примеру 7 из 5 г 2-хлор-3-циан-5,4'-бипиридин-1'-оксида и 8 мл 3-аминопропанола-(1) и перекристаллизации из этанола с водой получают целевое соединение. Выход 4,87 г (78,4% от теории). Т.пл. 141-143^оС.

П р и м е р 9. 3-Циан-2-морфолино-5,4'-бипиридин-1'-оксид-метансульфонат.

0,3 г 3-циан-2-морфолино-5,4'-бипиридин-1'-оксида при нагревании растворяют в ацетоне, оставляют охлаждаться, раствор смешивают с 0,1 мл метансульфокислоты, концентрируют в вакууме на ротационном испарителе, растворяют маслянистый остаток в ацетоне и раствор смешивают с эфиром вплоть до кристаллизации, охлаждают, отсасывают, промывают ацетоном и эфиром и высушивают. Выход 0,3 г (74,0% от теории). Т.пл. 151-154^оС.

П р и м е р 10. 3-Циан-2-(2,3-диокси-пропокси)-5,4'-бипиридин-1'-оксид.

300 мл КОН растворяют при нагревании в 15 мл глицерина, затем добавляют 1 г 2-хлор-3-циан-5,4'-бипиридин-1'-оксида, перемешивают 3 ч при 80-90^оС, оставляют охлаждаться, смешивают с водой и полученный осадок отсасывают. Выход: 2 г (89,5% от теории). Т.пл. 194-196^оС.

П р и м е р 11. Изолированное, спонтанно бьющееся предсердие морской свинки.

Замещенные 3-циан-5,4'-бипиридин-1'-оксиды обладают отчетливым и зависящим от концентрации положительным изотропным действием.

Например, соединения примеров 1,4 и 8 показывают 30%-ное увеличение инотропии при концентрациях 2,9х10^-5, 4,3х10^-4, соответственно, 3,1х10^-4 моль/л. Поразительны незначительные влияния частоты. Соединения примера 4 показывает даже отрицательную хронотропию, что можно рассматривать как особенно выгодное. Положительное инотропное действие Амриона, для сравнения, находится при ЭД₃₀ в области 7,1х10^-4 моль/л.

1'-Оксид милринона при концентрациях 1,0х10^-5, 1,0х10^-4 соответственно, 1,0х10^-3 моль/л показывает повышение инотропии лишь 2,9%, 8,4%, соответственно 6,5%.

Острая токсичность на крысах (ЛД₅₀) для соединений по примеру 1 составляет 2,1х10^-3 мол/кг=583 мг/кг.

Для известного кардиотоника Милринона значение ЛД₅₀ р.о. составляет 99 мг/кг для самца крысы и 135 мг/кг для самки крысы.

П р и м е р 12. Наркотизированная собака, внутривенно.

Под влиянием замещенных 3-циан-5,4'-бипиридин-1'-оксидов наблюдается зависящее от дозы отчетливое повышение силы сокращения сердца, а также значительное снижение общего периферического сопротивления.

Так, например, соединения примеров 1 и 8 показывают 50%-ное повышение параметра сократимости dp/dtmax при дозе 1,56х10^-7, соответственно 8,9х10^-6 моль/кг.

Соединение примера 1 показывает 10%-ное понижение диастолического кровяного давления при дозе 3х10^-6 моль/кг. Взятое для сравнения стандартное фармакoлогическое средство Амринон, в противоположность этому, показывает положительное инотропное действие с ЭД₅₀=6,1х10^-6 моль/кг. ЭД₅₀ соединения 3-циан-2-морфолино-5-(пиридил-4)-пиридина на этой модели составляет 1,6х10^-6 моль/кг.

1'-Оксид Милринона при дозах 4,4х10^-7, 2,2х10^-6, соответственно, 2,2х10^-5 моль/кг показывает лишь повышение параметра сократимости dp/dt max=4%, 12%, соответственно, 39%.

П р и м е р 13. Наркотизированная кардиковая свинья, внутривенно.

Исследования проводились на 6 самцах карликовых свиней (Mini-LEWE) cреднeй массы 50 кг. Животных торакотомировали при N₂O-O₂ - дахании (3:1) и мышечной релаксации (d-тубокурарин). Кровяное давление b Aorta ascendens измеряли с помощью bransducer, а давление в левом желудочке сердца (LVP) с помощью обычного манометра. Из LVP сигнала через интегратор определяли объем сердце-удар (биение).

Некоторые из 2-замещенных 3-циан-5,4'-бипиридин-1'-оксидов формулы I на этой модели показывают сильное и зависящее от дозы повышение сократимости сердца dp/dt max, а также частично значительное снижение общего периферического сопротивления. Так, например, в случае соединения примера 1 при дозе 2,8х10^-7 моль/кг найдено 50% -ное повышение параметра сократимости dp/dt max. В противоположность этому, под действием Амринона или Милринона параметр сократимости dp/dt max на этой модели незначительно зависит от дозы и только вплоть до максимального значения 31,4%, соответственно, 40,8%, достигает при дозе 8,5х10^-6 моль/кг.

Использование: в медицине в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт - 3-циан-5.4′-бипиридин-1′-оксиды ф-лы , где R - амино, C₁-C₄-моноалкиламино, С₁-С₄-диалкиламино, амино-C₁-C₄-алкиламино, ди-(C₁-C₄-алкил)-амино-C₁-C₄-алкиламино, морфолино-C₁-C₄-алкиламино, окси-С₂-С₄-алкиламино, ди-(окси-С₂-С₄-алкил)-амино, C₁-C₄-алкокси, окси-С₂-С₄-алкокси, диокси-С₃-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкокси-С₂-С₄-алкоксигруппу или хлор и их физиологически совместимые соли присоединения кислот, обладающие кардиотонической и сосудорасширяющей активностью. Реагент 1: 3-циан-5.4′-бипириды . Реагент 2: надкислота или пероксид водорода. 1 з.п. ф-лы.

1. 3-Циан-5,4'-бипиридин-1'-оксиды общей формулы
O←__N
где R - амино, С₁ - С₄-моноалкиламино, С₁ - С₄-диалкиламино, амино-С₁ - С₄-алкиламино, ди-(С₁ - С₄-алкил)-амино-С₁ - С₄-алкиламино, морфолино-С₁ - С₄-алкиламино, окси-С₂ - С₄-алкиламино, ди-(окси-С₂ - С₄-алкил)-амино, С₁ - С₄-алкокси - С₂ - С₄-алкиламино, морфолино, С₁ - С₄-алкокси, окси-С₂ - С₄-алкокси, диокси-С₃ - С₄-алкокси, С₁ - С₄-алкокси-С₂ - С₄-алкоксигруппа или хлор,
и их физиологически совместимые соли присоединения кислот, обладающие кардиотонической и сосудорасширяющей активностью. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R - метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, 2-оксиэтиламино, 3-гидроксипропиламино, метокси, этокси, 2,3-диоксипропокси, морфолиногруппа или хлор.