8-ГАЛОГЕН-6-ГИДРОКСИОКТАНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ИХ ЭФИРЫ, СОЛИ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2001 года по МПК C07C59/115 C07C69/675 C07C51/487 

Изобретение относится к новым (+) и (-)- 8-галоген-6-гидроксиоктановым кислотам (галоген = хлор, бром и иод) формулы I, их алкильным эфирам формулы II и их солям с оптически активным α-метилбензиламином формулы III, которые в свою очередь используются в качестве промежуточных продуктов для получения α-липоевых кислот энантиомерной чистоты формулы IV, а также дигидролипоевых кислот энантиомерной чистоты формулы V. α-Липоевая кислота - 3-(карбоксибутил)-1,2-дитиолан (тиоктовая кислота).

Предшествующий уровень техники
R-энантиомер α-липоевой кислоты - природное вещество, присутствующее в незначительном количестве практически во всех тканях животных и растений. В качестве кофермента α-липоевая кислота принимает участие в реакции окислительного декарбоксилирования α-кето-кислот (например, пировиноградной кислоты). α-Липоевая кислота представляет интерес для фармакологии, поскольку оказывает противовоспалительное, обезболивающее и цитопротективное действие. Важным медицинским показанием является лечение α-липоевой кислотой диабетического полиневрита. Согласно последним данным (СА 116: 207360) α- липоевая кислота может оказаться полезной при лечении заболеваний, вызванных вирусами иммунодефицита HIV-1 и HTLV IIIB.

Что касается свойств оптически чистых изомеров α-липоевой кислоты (R- и S-энантиомеров, т. е. R-α-липоевой и S-α-липоевой кислот), то, в отличие от рацемата, R-энантиомер оказывает преимущественно противовоспалительное, а S-энантиомер - в основном обезболивающее действие (ЕР 0427247, 08.11.90). Вследствие этого синтез чистых энантиомеров имеет большое практическое значение.

Известные способы получения α-липоевой кислоты энантиомерной чистоты включают расщепление рацемата конечного продукта или его предшественников, асимметрические синтезы с использованием хиральных соединений и реагентов, энантиоспецифические синтезы на основе природных оптически активных предшественников, а также микробиологический синтез (обзор: J.S.Yadav et al., J. Sci. Ind.Res. 1990, 49, 400; а также: А.Г.Толстиков и др., Биоорг.хим. 1990, 16, 1670: L. Dasaradhi et al., J.Chem.Soc., Chem. Commun. 1990, 729; A.S. Gopalan et al., J.Chem.Perkin Trans. 1 1990, 1897: A.S.Gopalan et al., Tetrahedron Lett. 1989, 5705; EP 0487986 A2, 14.11.91).

Из перечисленных методов наиболее практичным до настоящего времени остается метод расщепления рацематов, основанный на образовании диастереомерных солей α-липоевой кислоты с оптически активным α-метилбензиламином (DE-OS 4137773.7, 16.11.91). К недостаткам метода относится то обстоятельство, что расщепление рацематов осуществляется лишь на последней стадии синтеза, когда побочный энантиомер уже невозможно рацемизовать или инвертировать. В других известных способах, когда расщепление рацематов проводят на предварительных этапах синтеза, в каждом случае лишь один энантиомер можно использовать для получения целевого продукта α- липоевой кислоты энантиомерной чистоты), и, следовательно, теоретически выход может достигать лишь 50% (E. Waltonet al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5144; D.S. Acker und W.J. Wayne, J. Am. Chem. Soc. , 1957, 79, 6483; Л.Г. Чеботарева, А.М. Юркевич, Хим.-Фарм. Ж., 1980, 14, 92).

Сущность изобретения
Целью изобретения является синтез промежуточных продуктов для получения α-липоевой и дигидролипоевой кислот энантиомерной чистоты, на основе которых можно получить требуемый энантиомер α-липоевой кислоты или дигидролипоевой кислоты с выходом 100% от теории.

Исходные соединения для синтеза промежуточных продуктов - рацемические 8-хлор-6-гидроксиоктановую и 8-бром-6- гидроксиоктановую кислоты формулы I (X= Cl,Br) получают известным способом, гидролизуя их рацемические алкильные эфиры формулы II (X= Cl, Br) (Y.Deguchi und K.Nakanishi, Yakugaku Zasshi 1963, 83, 701). Рацемическую 8-иод-6-гидроксиоктановую кислоту формулы I (X= I) получают с высоким выходом путем обработки рацемической 8- хлор-6-гидроксиоктановой кислоты формулы I (X=Cl) йодистым натрием в ацетоне.

Для получения солей формулы III оптически чистых изомеров 8-галоген-6-гидроксиоктановых кислот с оптически чистыми изомерами α-метилбензиламина изомеры растворяют в подходящем растворителе при высоких температурах, например, от 30^oC до 100^oC, предпочтительно от 40^oC до 60^oC, и при 10^oC - 30^oC, предпочтительно при 20^oC и с помощью кристаллизации выделяют чистые диастереомерные соли. В качестве растворителя наряду с водой используются алифатические углеводороды с длиной углеводородной цепи от 3 до 10 атомов углерода, жидкие ароматические углеводороды, эфиры алифатических и циклоалифатических карбоновых кислот с 2-6 атомами углерода и алифатических и циклоалифатических спиртов с 2-6 атомами углерода, алифатические и циклоалифатические спирты с 1-6 атомами углерода, простые эфиры и эфиры гликоля или гомогенные смеси всех перечисленных растворителей. Наиболее предпочтительными растворителями являются этиловый эфир уксусной кислоты, циклогексан, толуол и их гомогенные смеси.

Следует заметить, что диастереомерные соли указанных соединений проявляют значительное различие в растворимости, которое можно использовать при обработке рацемата 8-галоген-6- гидроксиоктановых кислот формулы I оптически чистым изомером α-метилбензиламина для селективного выделения одной диастереомерной соли формулы III. Причем для селективного получения определенного изомера необходимо добавить к раствору рацемата 8-галоген-6- гидроксиоктановой кислоты 0,3-0,8 мол-экв, предпочтительно 0,5-0,6 мол-экв чистого энантиомера α-метилбензиламина. Повысить содержание энантиомера соответствующей 8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты, находящегося в данный момент в маточном растворе в избытке, можно при добавлении другого энантиомера α-метилбензиламина. Этот метод применим для непрерывного способа получения как (+)-8-галоген-6-гидроксиоктановых кислот, так и (-)- 8-галоген-6-гидроксиоктановых кислот, причем оба чистых энантиомера могут быть получены с большим выходом без потерь. Для дополнительной очистки этих диастереомерных солей используют перекристаллизацию из чистых вышеперечисленных растворителей или их гомогенных смесей.

Разложение чистых солей формулы III (+)-8- галоген-6-гидроксиоктановых кислот и R-(+)-α-метилбензиламина и, соответственно, (-)-8-галоген-6-гидроксиоктановых кислот и S-(-)-α-метил-бензиламина, полученных вышеперечисленными способами, проводят либо кислотами, например, минеральными кислотами, либо основаниями, например, гидроксидами щелочных металлов, затем путем экстракции выделяют чистые (+)-8-галоген-6-гидроксиоктановые кислоты и (-)-8-галоген-6-гидроксиоктановые кислоты.

Согласно изобретению энантиомеры 8-галоген-6- гидроксиоктановых кислот формулы 1 можно стереоспецифично перевести с сохранением конфигурации в их алкильные эфиры формулы II, предпочтительно метиловые эфиры, в присутствии каталитических количеств HCl. Обработку проводят при температуре от 50^oC до 100^oC, предпочтительно при 60^oC, при этом в качестве растворителя используют соответствующий спирт.

Оптическую чистоту изомеров и диастереомерных солей определяют по величине удельного оптического вращения. Относительное содержание оптических изомеров 8-галоген-6-гидроксиоктановых кислот формулы I и -α-липоевой кислоты формулы IV определяют методом ВЭЖХ на оптически активных сорбентах с точностью определения 0,5%. Кроме того, определение оптической чистоты алкильных эфиров 8-галоген-6- гидроксиоктановой кислоты формулы II проводят с помощью метода ¹H-ЯМР, предварительно превратив их обработкой (5)-(+)-O- ацетилминдальной кислотой в смесь диастереомерных эфиров.

Данное изобретение позволяет получить (+)- и (-)-8-галоген-6- гидроксиоктановые кислоты (галоген = хлор, бром и иод) формулы I, их алкиловые эфиры формулы II и их соли с оптически активным α-метилбензиламином формулы III, являющиеся промежуточными продуктами при получении α-липоевых кислот формулы IV энантиомерной чистоты, а также дигидролипоевых кислот формулы V энантиомерной чистоты простым и эффективным способом, с высокими химическим и оптическим выходами.

Ниже приведена схема получения R(+)-α-липоевой кислоты как пример получения -α-липоевой кислоты или дигидролипоевой кислоты энантиомерной чистоты из промежуточных продуктов в соответствии с данным изобретением. Отдельные стадии превращения соответствующих рацематов можно проводить известными способами (см. схему в конце описания).

Аналогичным способом получают S(-)-липоевую кислоту, причем в приведенной схеме слева используют(-)-8-хлор-6- гидроксиоктановую кислоту и справа - (+)-8-хлор-6- гидроксиоктановую кислоту. Оптически чистые дигидролипоевые кислоты получают восстановлением оптически чистых α-липоевых кислот известными способами.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Сущность изобретения подтверждается следующими примерами.

Пример 1.

1,94 г (10 ммоль) (+)-8-хлор-6-гидроксиоктановой кислоты (+)-1 (X=Cl) растворили при 60^oC в 30 мл смеси этилацетат-циклогексан (1:1). В течение 5 мин добавляли 1,21 г (10 ммоль) R-(+)-α-метилбензиламина. Через 1 час смесь охладили до 20^oC. Осадок отфильтровали и промыли смесью этилацетат-циклогексан (1: 1) (2х3 мл). Соль высушили в вакууме при 40^oC. Получили 3,12 г (99% от теории) соли (+)-8-хлор-6-гидроксиоктановой кислоты и R-(+)-α-метилбензиламина (+)/(+)-III (X=Cl), [α]20D

= +22,7^° (с=1; этанол), е.е. (с учетом ошибки определения): > 99% (ВЭЖХ). Растворимость в смеси этилацетат-циклогексан (1: 1) 0,09% (20^oC), этилацетат-циклогексан (3:1) 0,16% (20^oC), т.пл. 122-124^oC.

Пример 2.

1,94 г (10 ммоль) (-)-8-хлор-6-гидроксиоктановой кислоты (-)-I (X=Cl) растворили при 60^oC в 30 мл смеси этилацетат-циклогексан (1:1). В течение 5 мин добавляли 1,21 г (10 ммоль) В-(+)-α-метилбензиламина. Через 1 час смесь охладили до 20^oC. Осадок отфильтровали и промыли смесью этилацетат-циклогексан (1:1) (2х3 мл). Соль высушили в вакууме при 40^oC.

Получили 3,05 г (97% от теории) соли (-)-8-хлор-6- гидроксиоктановой кислоты и R-(+)-α-метилбензиламина (-)/(+)-III (X=Cl), [α]20D

= +10,3^° (с=1; этанол), е. е. : > 99% (ВЭЖХ). Растворимость в смеси этилацетат-циклогексан (1: 1) - 0,30% (20^oC), этилацетат-циклогексан (3:1) - 0.54% (20^oC), т.пл. 94-95^oC.

Пример 3.

1,94 г (10 ммоль) (-)-8-хлор-6-гидроксиоктановой кислоты (-)-I (X=Cl) растворили при 60^oC в 30 мл смеси этилацетат-циклогексан (1:1). В течение 5 мин добавляли 1,21 г (10 ммоль) S-(-)-α-метилбензиламина. Далее провели обработку, как описано в примере 1. Получили 3,11 г (99% от теории) соли (-)-8-хлор-6-гидроксиоктановой кислоты и S-(-)-7а0-метилбензиламина (-)/(-)-III (X= Cl), [α]20D

= -22,7^° (с= 1; этанол), е.е.: > 99% (ВЭЖХ). Растворимость в смеси этилацетат-циклогексан (1: 1) - 0,09% (20^oC), этилацетат-циклогексан (3:1) - 0.16% (20^oC), т.пл. 122-124^oC.

Пример 4.

1,94 г (10 ммоль) (+)-8-хлор-6-гидроксиоктановой кислоты (+)-I (X=Cl) растворили при 60^oC в 30 мл смеси этилацетат-циклогексан (1:1). В течение 5 мин добавляли 1,21 г(10 ммоль) S-(-)-α-метилбензиламина. Далее провели обработку, как описано в примере 1.

Получили 3,04 г (97% от теории) соли (+)-8-хлор-6- гидроксиоктановой кислоты и S-(-)-α-метилбензиламином (+)/(-)-III (X=Cl), [α]20D

= -10,3^° (с=1; этанол), е. е. : > 99% (ВЭЖХ). Растворимость в смеси этилацетат-циклогексан (1: 1) - 0,30% (20^oC), этилацетат-циклогексан (3:1) - 0.54% (20^oC), т.пл. 94-95^oC.

Пример 5.

39,9 r (204 ммоль) рацемической 8-хлор-6-гидроксиоктановой кислоты (+)/(-)-I (X= Cl) растворили при 40^oC в 155 мл смеси этилацетат-циклогексан (1:1). В течение 10 мин прибавляли порциями 13,5 г (112 ммоль) R-(+)-α-метилбензиламина. Затем через 2 ч охладили реакционную смесь до 20^oC, осадок отделили фильтрованием, промыли 20 мл смеси этилацетат-циклогексан (1: 1) и 30 мл циклогексана. Соль дважды перекристаллизовали из 400 мл смеси этилацетат: циклогексан (3:1) и высушили в вакууме при 40^oC. Получили 20,5 г (+)-(+)-диастереомерной соли, α = +22,7^° (с=1; этанол).

Соль суспендировали при 20^oC в 220 мл диэтилового эфира. При охлаждении и перемешивании медленно подкисляли с помощью 3 н. соляной кислоты до pH 1, при этом соль перешла в раствор. Через 30 мин разделили фазы и органическую фазу однократно промыли 20 мл 2 н. соляной кислоты, двукратно - 20 мл воды и высушили сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме получили 10,8 г (54% от теории) (+)-8-хлор-6-гидроксиоктановой кислоты (+)-I (X=Cl); [α]20D

= +24,5^° (с=1; этанол), e.e. > 99% (ВЭЖХ), т.пл. 29-30^oC.

Пример 6.

33,9 г (173 ммоль) рацемической 8-хлор-6-гидроксиоктановой кислоты (+)/(-)-I (X= Cl) растворили при 40^oC в 130 мл смеси этилацетат-циклогексан (1: 1). В течение 10 мин прибавляли порциями 11,5 г (95 ммоль) S-(-)-α-метилбензиламина. Затем через 2 ч охладили реакционную смесь до 20^oC, осадок отделили фильтрованием, промыли 17 мл смеси этилацетат-циклогексан (1: 1) и 25 мл циклогексана. Соль дважды перекристаллизовали из 340 мл смеси этилацетат: циклогексан (3:1) и высушили в вакууме при 40^oC. Получили 17,2 г (-)-(-)-диастереомерной соли, α = -22,7^° (с=1; этанол).

Соль суспендировали при 20^oC в 190 мл диэтилового эфира. При охлаждении и перемешивании медленно подкислили с помощью 3 н. соляной кислоты до pH 1, при этом соль перешла в раствор. Через 30 мин разделили фазы и органическую фазу однократно промыли 17 мл 2 н. соляной кислоты, двукратно - 20 мл воды и высушили сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме получили 9,1 г (53% от теории) [α]20D

= -24,55^° (с=1; этанол), e.e. > 99% (ВЭЖХ), т.пл. 29-30^oC.

Пример 7.

6,4 г (32,9 ммоль) (+)-8-хлор-6-гидроксиоктановой кислоты (+)-I (X=Cl) кипятили с обратным холодильником в 100 мл абсолютного метанола в присутствии 0,4 мл конц. соляной кислоты в течение 2 ч. Затем растворитель отогнали в вакууме. Получили 6,6 г (97% от теории) метилового эфира (+)-8-хлор-6-гидроксиоктановой кислоты (+)-II (X=Cl, R=Me), [α]20D

= +24,5^° (с=1; этанол), е.е. > 99% (¹H ЯМР).

Пример 8.

7,7 г (39,5 ммоль) (-)-8-хлор-6-гидроксиоктановой кислоты (-)-I (X=Cl) кипятили с обратным холодильником в 120 мл абсолютного метанола в присутствии 0,5 мл конц. соляной кислоты в течение 2 ч. Затем растворитель отогнали в вакууме. Получили 7,9 г (97% от теории) метилового эфира (-)-8-хлор-6-гидроксиоктановой кислоты (-)-II (X=Cl, R=Me), [α]20D

= -24,5^° (с=1; этанол), е.е. > 99% (¹H ЯМР).

Пример 9.

9,0 г (46,3 ммоль) рацемической 8-хлор-6- гидроксиоктановой кислоты I (X= Cl) и 10,6 г (70,0 ммоль) йодистого натрия растворили в 100 мл ацетона и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Осадок отфильтровали в вакууме, промыли 10 мл ацетона и полученный фильтрат сконцентрировали до 30 мл. Затем добавили 100 мл диэтилового эфира, промыли 10 мл воды и высушили сульфатом натрия. Растворитель отогнали в вакууме. Получили 12,1 г (91% от теории) рацемической 8-иод-6- гидроксиоктановой кислоты I (X=I).

Пример 10.

2,85 г (10 ммоль) (+)-8-иод-6-гидроксиоктановой кислоты (+)-I (X=I) растворили при 60^oC в 30 мл смеси этилацетат-циклогексан (1:1). В течение 5 мин добавили 1,21 г (10 ммоль) R-(+)-α-метилбензиламина. Через 1 час смесь охладили до 20^oC. Осадок отфильтровали и промыли смесью этилацетат-циклогексан (1:1) 2 раза по 3 мл. Соль высушили в вакууме при 40^oC. Получили 4,01 г (99% от теории) соли - (+)-8- иод-6-гидроксиоктановой кислоты и R-(+)-α-метилбензиламина (+)/(+)-III (X=J), [α]20D

= +23,65^° (с=1; этанол), е.е. : > 99% (ВЭЖХ). Растворимость в смеси этилацетат-циклогексан (1:1) 0,07% (20^oC), т.пл. 108-111^oC.

Пример 11.

2,85 г (10 ммоль) (-)-8-иод-6-гидроксиоктановой кислоты (-)-I (Х=I) растворили при 60^oC в 30 мл смеси этилацетат-циклогексан (1:1). В течение 5 мин добавили 1,21 г (10 ммоль) R-(+)-α-метилбензиламина. Через 1 час смесь охладили до 20^oC. Осадок отфильтровали и промыли смесью этилацетат-циклогексан (1: 1) (2х3 мл.) Соль высушили в вакууме при 40^oC. Получили 3,93 г (97% от теории) соли (-)-8-иод-6- гидроксиоктановой кислоты и R-(+) -α- метилбензиламина (-)/(+)-III (X=I), [α]20D

= -14,25^° (с=1; этанол), е.е.: > 99% (ВЭЖХ). Растворимость в смеси этилацетат-циклогексан (1:1) 0,50% (20^oC), т. пл. 84-86^oC.

Пример 12.

2,85 г (10 ммоль) (-)-8-иод-6-гидроксиоктановой кислоты (-)-I (X=I) растворили при 60^oC в 30 мл смеси этилацетат-циклогексан (1:1). В течение 5 мин добавили 1,21 г (10 ммоль) S-(-)-α-метилбензиламина. Далее провели обработку, как описано в примере 10. Получили 4,02 г (99% от теории) соли (-)-8-иод-6-гидроксиоктановой кислоты и S-(-)-α-метилбензиламина (-)/(-)-III (X= I), [α]20D

= -23,65^° (с=1: этанол), е.е.: > 99% (ВЭЖХ). Растворимость в смеси этилацетат-циклогексан (1:1) - 0,07% (20^oC), т.пл. 108-111^oC.

Пример 13.

2,85 г (10 ммоль) (+)-8-иод-6-гидроксиоктановой кислоты (+)-l (X=I) растворили при 60^oC в 30 мл смеси этилацетат-циклогексан (1:1). В течение 5 мин добавили 1,21 г (10 ммоль) S-(-)-α-метилбензиламина. Далее провели обработку, как описано в примере 10. Получили 3,90 г (96% от теории) соли (+)-8-иод-6-гидроксиоктановой кислоты и S-(-)-α-метилбензиламина (+)/(-)-III (X= I), [α]20D

= +14,2^° (с= 1; этанол), е.е.: > 99% (ВЭЖХ). Растворимость в смеси этилацетат-циклогексан (1:1) - 50% (20^oC), т.пл. 84-86^oC.

Пример 14.

8,1 г соли (+)-8-иод-6-гидроксиоктановой кислоты и (R)-(+)-α-метилбензиламина (+)/(+)-III (X= I) суспендировали при 20^oC в 90 мл диэтилового эфира. При охлаждении и перемешивании медленно подкислили с помощью 3 н. соляной кислоты до pH 1, при этом соль перешла в раствор. Через 30 мин разделили фазы и органическую фазу однократно промыли 10 мл 2 н. соляной кислоты, двукратно - 10 мл воды и высушили сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме получили 5,2 г (90% от теории) (+)-8-иод-6- гидроксиоктановой кислоты (+)-I (X=I); [α]20D

= +24,7^° (с=1; этанол), e.e. > 99%.

Пример 15.

8,1 г соли (-)-8-иод-6-гидроксиоктановой кислоты и (S)-(-)-α-метилбензиламина (-)/(-)-III (X= J) суспендируют при 20^oC в 90 мл диэтилового эфира. При охлаждении и перемешивании медленно подкисляют с помощью 3 н. соляной кислоты до pH 1, при этом соль переходит в раствор. Через 30 мин разделяют фазы и органическую фазу однократно промывают 10 мл 2 н. соляной кислоты, двукратно - 10 мл воды и высушивают сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме получают 5,1 г (89% от теории) (-)- 8-иод-6-гидроксиоктановой кислоты (-)-I (X=I); [α]20D

= -24,7^° (с=1; этанол), e.e. > 99%.

Пример 16.

2,1 г (10 ммоль) метил-(-)-8-хлор-6- гидроксиоктаноата (-)-VIII (R=Me) и 1,0 г (10 ммоль) триэтиламина смешивают в 40 мл толуола. При охлаждении (10-15^oC) медленно прибавляют 1,4 г (12 ммоль) метансульфохлорида. Перемешивают в течение 30 мин, добавляют 25 мл воды и вновь перемешивают в течение 30 мин, отделяют органическую фазу и высушивают сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме. Получают 2,5 г (86% от теор.) метил-(-)-8-хлор-6-мезилоксиоктаноата (-)-II (R=R'=Me), [α]20D

= -31,3^° (с=1; этанол).

Пример 17.

Смесь 3,1 г (13 ммоль) нонагидрата сульфида натрия и 0,41 г (13 ммоль) серы в 25 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Спустя 2 ч при температуре 20^oC добавляют раствор 3,3 г (11 ммоль) метил-(-)-8-хлор-6-мезилоксиоктаноата (-)-ll (R=R'= Me) в 5 мл этанола и перемешивают в течение 3 ч. Затем добавляют 15 мл 10% NaOH и перемешивают в течение 2 ч при 25^oC. После упаривания этанола в вакууме к реакционной смеси в течение 10 мин при 25^oC добавляют раствор 0,25 г (6,6 ммоль) натрийборгидрида в 10 мл 1% NaOH, при перемешивании медленно нагревают до 100^oC, перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь подкисляют конц. HCl до pH 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (2х15 мл). Органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают в вакууме. Получают 1,9 г (83% от теор.) (+)-дигидролипоевой кислоты (+)-V, [α]20D

= +13,7^° (с=1,5; этанол).

Пример 18.

К раствору 2,9 г (13,2 ммоль) метил-(-)-8-хлор-6- гидроксиоктаноата (-)-VIII (R=Me) и 0,05 г (0,6 ммоль) пиридина в 10 мл толуола медленно добавляют раствор 1,9 г (16,2 ммоль) тионилхлорида в 6 мл толуола. Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют к реакционной смеси 25 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу, промывают 10 мл воды и высушивают сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме. Получают 2,4 г (81% от теор.) метил-(+)-6,8- дихлороктаноата (+)-III (R=Me), [α]20D

= +30,1^° (с=1; бензол).

Пример 19.

Смесь 0,62 г (2,6 ммоль) нонагидрата сульфида натрия и 0,08 г (2,6 ммоль) серы в 10 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Спустя 1 ч при слабом кипении добавляют раствор 0,55 г (2,4 ммоль) метил-(+)-6,8-дихлороктаноата (+)-III (R= Me) в 5 мл этанола. Перемешивают в течение 15 мин, отгоняют 8 мл этанола. Затем добавляют 10 мл 0,5 н. NaOH и перемешивают в течение 12 ч при 25^oC. После подкисления реакционной смеси конц. HCl до pH 1 экстрагируют диэтиловым эфиром (2х20 мл), органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают в вакууме. После перекристаллизации из циклогексана получают 0,28 г (57% от теор.) R-(+)-α-липоевой кислоты (+)-IV, т.пл. 44-46^oC, с учетом ошибки определения: > 99% (ВЭЖХ).

Изобретение относится к новым (+) или (-)-8-галоген-6-гидроксиоктановым кислотам формулы I, где Х обозначает Cl, Вr, I, их алкильным эфирам формулы II и их солям с α-метилбензиламином формулы III. Способ получения изомеров 8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты формулы I путем разложения чистых диастереомерных солей формулы III путем обработки неорганическими или органическими кислотами или основаниями. Способ получения алкиловых эфиров 8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты формулы II путем перевода 8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты формулы I в соединение формулы II в присутствии каталитических количеств НСl при температуре 50 - 100^oС, предпочтительно при 60^oС, в качестве растворителя используют соответствующий спирт, причем реакция проходит стереоспецифично с сохранением конфигурации. Способ получения солей формулы III путем обработки рацемической смеси (+)-8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты и (-)-8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты или любой другой смеси изомеров (+) и (-)-8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты энантиомерами α-метилбензиламина в растворе и затем проводят перекристаллизацию диастереомерных соединений. Технический результат - получение новых промежуточных соединений для получения α-липоевой и дигидролипоевой кислот. 7 с. и 3 з.п. ф-лы.

1. (+) или (-)- 8-галоген-6-гидроксиоктановая кислота формулы I

где Х обозначает Cl, Вr, I. 2. (+) или (-)-8-галоген-6-гидроксиоктановые кислоты формулы I по п.1, отличающиеся тем, что они предназначены для использования в качестве промежуточных соединений при получении энантиомеров α-липоевых кислот, а также энантиомеров дигидролипоевых кислот. 3. Эфиры (+) или (-)-8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты формулы II

где Х обозначает Сl, Вr, I,
a R - линейные или разветвленные С₁-С₄-алкильные группы. 4. Алкиловые эфиры (+) или (-)-8-галоген-6-гидроксиоктановых кислот формулы II по п.3, отличающиеся тем, что они предназначены для использования в качестве промежуточных соединений при получении энантиомеров α-липоевых кислот, а также энантиомеров дигидролипоевых кислот. 5. Соли формулы III

выбранные из солей (+)-8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты и R-(+)-α-метилбензиламина, (+)-8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты и S-(-)-α-метилбензиламина, (-)-8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты и R-(+)-α-метилбензиламина, (-)-8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты и S-(-)-α-метилбензиламина, где галоген обозначает хлор, бром или иод. 6. Соли формулы III по п.5, отличающиеся тем, что они предназначены для использования в качестве промежуточных соединений при получении энантиомеров α-липоевых кислот, а также энантиомеров дигидролипоевых кислот. 7. Способ получения оптически чистых изомеров 8-галоген-6-гидроксиоктановых кислот формулы I, где Х обозначает Сl, Вr, I, путем разложения чистых диастереомерных солей формулы III, где Х обозначает Сl, Вr, I, по п.5, отличающийся тем, что чистые диастереомерные соли по п.5 разлагают путем обработки неорганическими или органическими кислотами или основаниями соответственно. 8. Способ получения оптически чистых изомеров алкиловых эфиров 8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты формулы II, где Х обозначает Cl, Br, I, R - линейные или разветвленные С₁-С₄-алкильные группы, отличающийся тем, что оптически чистые изомеры 8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты формулы I, где Х обозначает Cl, Вr, I, переводят в соединения формулы II в присутствии каталитических количеств НСl при температуре 50 - 100^oС, предпочтительно при 60^oС, в качестве растворителя используют соответствующий спирт, причем реакция проходит стереоспецифично с сохранением конфигурации. 9. Способ получения и выделения солей формулы III, где Х обозначает Cl, Вr, I, по п.5 из оптически чистых изомеров 8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты и энантиомеров α-метилбензиламина, отличающийся тем, что рацемическую смесь (+)-8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты и (-)-8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты или любую другую смесь изомеров (+) и (-)-8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты обрабатывают энантиомерами α-метилбензиламина в растворе и затем проводят перекристаллизацию диастереомерных соединений, причем галоген обозначает хлор, бром или иод. 10. Непрерывный способ получения чистых диастереомерных солей формулы III, где Х обозначает Сl, Вr, I, включающий реакцию взаимодействия рацематов 8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты или смеси изомеров (+) и (-)-8-галоген-6-гидроксиоктановой кислоты с оптически чистым α-метилбензиламином, отличающийся тем, что после проведения реакции выпавшую соль отфильтровывают, а маточный раствор обрабатывают, причем галоген обозначает хлор, бром или иод.