Изобретение относится к способу получения N-(2,4-дифторфенил)-3-(2-фуроил)-2оксииндол-1-карбоксамида - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретения - способ получения новых производных в ряду индола, малотоксичных и обладающих более высокой противовоспалительной активностью.
П р и м е р. N-(2,4-дифторфенил)-3-(2-фуроил)-2-оксиндол-1-карбоксамид.
К перемешиваемому раствору 683 мг (3,0 ммоля) 3-(2-фуроил)-2-оксиндола и 8 мл диметилсульфоксида добавляют 668 мг (6,6 ммоля) триэтиламина, с последующим добавлением 512 мг (6,6 ммоля) триэтиламина, с последующим добавлением 512 мг (3,3 ммоля) 2,4-дифторфенилизоцианата. Перемешивание продолжают 1 час, а затем подкисляют 3 н хлористоводородной кислотой, а затем охлаждают на ледяной ванне. Твердое вещество выделяют фильтрованием и перекристаллизацией из 35 мл уксусной кислоты с получением 925 мг целевого соединения в виде желтых кристаллов, т. пл. 191-192оС.
Анализ: рассчитано для С20Н12F2Н2О4:
С 62,83, Н 3,16, N 7,33%,
Найдено: С 62,70, Н 3,07, N 7,26%.
Проведены биологические испытания N-(2,4-дифторфенил)-3-(2-фуроил)-2-оксииндол-1-карбоксамида.
Показано, что описываемое соединение проявляет противовоспалительную активность. Эта активность продемонстрирована на курсах по методике, каррагенинового отека ног крыс.
Неанестезированных взрослых альбиносных крыс-самцов массой тела 150-190 г нумеровали, взвешивали и на правую боковую лодыжку наносили чернильную метку. Каждую лапу погружали в ртуть точно до чернильной метки. Ртуть содержалась в стеклянном цилиндре, соединенном с датчиком давления "Стетхэм". Выход датчика подавали через блок управления на микровольтамперметр. Считывали объем ртути, вытемненный погруженной лапой. Препараты вводили посредством желудочного зонда, идущего через нос. Спустя час после введения препарата вызвали отек инъекцией 0,05 мл 1% раствора каррагенина в подошвенную ткань помеченных лап. Немедленно после этого измеряли объем ноги, в которую была сделана инъекция. Увеличение объема ноги спустя 3 часа после инъекции каррагенина составляет индивидуальную воспалительную реакцию. В качестве соединения сравнения был использован индометацин.
Проведенные испытания показали, что ЕD50 при оральном введении для соединения по изобретению - 31 мг/кг, для индометацина - 8 мг/кг.
Значения LD20 на мышах - 178 мг/кг: 14 мг/кг, соответственно.
Терапевтический индекс для соединения по изобретению 5,7 для индометацина - 1,8, т.е. соединение по изобретению значительно более активно, чем индометацин. Проведенные испытания показали, что N-(2,4-дифторфенил)-3-(2-фуроил)-2-оксииндол-1-карбоксамид - соединение малотоксичное и обладает более высокой противовоспалительной активностью.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-3-(2-ФУРОИЛ)-2-ОКСИИНДОЛ-1-КАРБОКСАМИДА общей формулы I
где R1 - 2-фурил;
R2 - 2, 4-фторфенил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где R1 имеет указанные значения;
подвергают взаимодействию с процианатом формулы
R2 - N = C = O,
где R2 имеет указанные значения,
в диметилсульфоксиде в присутствии триалкиламина при комнатной температуре.
| Вейганд Хильгемаг Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1964, с.375. |
