СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ БИОЦИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Российский патент 1994 года по МПК C07D333/54 

Изобретение относится к гетерополициклическим алканольным производным, а именно к способам получения новых полициклических биоцидных соединений общей формулы I
ArCH₂NHR где Ar - 2-бензо/b/нафто/2,1-d/тиофен-5-ил; 2-бензо/db/нафто/2,3-d/фуран-6-ил; 2-бензо/b/нафто/1,2-d/фуран-5-ил; 2-/7-метил, 7Н-бензо/с/карбазол-10-ил/метил, 2-/бензо/b/нафто/2,1-d/фуран-5-ил; R= - H₃ или их солей, которые могут использоваться в качестве противоопухолевых средств.

Известен (1-нитро-9-[(3-диметиламинопропил)-амино]-акридин), содержащий 2-амино-2-метил-1,3-пропандиоловую и трис(оксиметил)-метиламиногруппу, обладающий противоопухолевым действием.

Однако среди гетерополициклических ароматических алканольных производных противоопухолевые препараты неизвестны.

Целью изобретения является разработка способа получения нового класса гетерополициклических ароматических алканольных производных, обладающих противоопухолевым действием, обладающих меньшей токсичностью для теплокровных.

Указанная цель достигается способом получения соединений общей формулы I путем восстановления соединений общей формулы
(II) ArCHNR, где Ar и R указаны выше.

П р и м е р 1. 2-[/Бензо/b/нафто/2,1-d/тиофен-5-илметил/-амино] 2-метил-1,3-пропандиолметансульфонат.

В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, холодильником, термометром, ловушкой Дина-Старка, трубкой для подачи азота и барботером, загружают 4,94 г бензо/b/нафто/2,1-d/тиофен-5-карбальдегида (18,83 ммол), 1,98 г 2-амино-2-метил-1,3-пропандиола (18,83 ммол), 0,1 г п-толуолсульфокислоты моногидрата и 200 мл толуола. Смесь перемешивают при температуре кипения с удалением воды в течение 2,5 ч или до тех пор пока не прекратится образование воды, которую экстрагируют 3 порциями по 500 мл этилацетата. Этилацетатные экстракты собирают. Большую часть толуола далее удаляют перегонкой. Затем смесь охлаждают в бане со льдом и разбавляют 200 мл абсолютного этанола с последующим дополнительным охлаждением. В реакционную смесь в виде одной порции добавляют 0,712 г твердого боргидрида Na (18,83 ммоля). Далее баню со льдом удаляют, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, а затем перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют 10% -ной соляной кислотой и в роторном испарителе удаляют растворители. Сырой твердый продукт подвергают встряхиванию в 300 мл 1 н. соляной кислоты, отфильтровывают, промывают соляной кислотой, подвергают вакуумному фильтрованию до полусухого состояния и промывают 300 мл диэтилового эфира. Далее материал растворяют в 200 мл метанола, профильтровывают раствор и подщелачивают 1 л 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Промывные жидкости с твердым белым материалом объединяют, профильтровывают, промывают 3 порциями по 500 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над 25 г карбоната калия, профильтровывают и концентрируют в роторном испарителе с получением белого твердого продукта. Этот последний растворяют в смеси 200 мл абсолютного этанола с 3 мл метансульфокислоты, раствор профильтровывают и разбавляют до объема 4 л добавлением смеси диэтилового эфира с гексаном в соотношении 1: 1. Этот материал трижды перекристаллизовывают из смеси этанола с гексаном в соотношении 1:3, в результате чего получают 2-/бензо/b/нафто/2,1-d/тиофен-5-ил-метил/-амино-2-ме-тил-1,3- пропандиолметансульфоната с т.пл. 221-222^оС, который подвергают точному анализу для определения строения на углерод, водород, азот и серу.

П р и м е р 2. 2[/бензо/b/нафто/2,3-d/фуран-6-илметил-амино]-2-метил-1,3- пропандиолметансульфонат.

С использованием процедуры восстановительного аминирования, которая описана в примере 1, из бензо/b/нафто/2,3-d/фуран-6-карбальдегида и 2-амино-2-метил-1,3-пропандиола получают 2-[/бензо/b/- нафто/2,3-d/фуран-6-илметил/-амино] -2-метил-1,3- пропандиолметансульфонат. 0,4 Н₂О в т.пл. 187-190^оС (смесь этанола с диэтиловым эфиром), который подвергают точному анализу для определения строения на элементы углерод, водород, азот и серу.

П р и м е р 3. 2-[/Бензо/b/нафто/1,2-d/фуран-5-илметил/-амино]-2-метил-1,3- пропандиолметансульфонат.

С использованием процедуры восстановительного аминирования, которая описана в примере 1, из бензо/b/нафто/1,2-d/-фуран-5-карбальдегида и 2-амино-2-метил-1,3-пропандиола получают 2-[/бензо/b/нафто/1,2-d/фуран-5-илметил/-амино]-2-ме- тил-1,3- пропандиолметансульфонат с температурой плавления 215-217^оС (смесь этанола с диэтиловым эфиром), который подвергают точному анализу для определения строения на элементы углерод, водород, азот и серу.

П р и м е р 4. 0,3-гидрат-2-метил-2-[(/7-метил-7Н-бензо/с/карбазол-10-ил/-метил)-амино]- 1,3-пропандиолгидрохлорид.

Указанное соединение получают по способу, аналогичному изложенному в примере 1, из 7-метил-7Н-бензо/c/карбазол-10-карбальдегида и 2-амино-2-метил- 1,3-пропандиола; его т.пл. составляет 229-230^оС (с разложением, смесь метанола с диэтиловым эфиром в соотношении 1:3). Данные элементарного анализа
Вычислено,%: C 67,70; H 6,61; N 7,18; Cl 9,08.

C₂₂H₁₅N₂O₂Cl^.0,3H₂O
Найдено,%: С 67,61; H 6,53; N 7,17; Cl 9,05.

Такому строению соответствовала ЯМР-спектрограмма.

П р и м е р 5. 2-[/бензо/b/нафто/2,1-d/фуран-5-илметил/-аминометил]-1,3-пропандиол.

В соответствии по способам, аналогичным изложенному в примере 1, с использованием бензо/b/нафто/2,1-d/- фуран-5- карбоксальдегида и 2-амино-2-метил-1,3-пропандиола получили указанное в заголовке соединение в виде его метан- сульфонатной соли с т.пл. 216-218^оС (смесь этанола с диэтиловым эфиром в соотношении 1:1).

Вычислено, %: C 60,23; H 5,93; N 3,19; S 7,31.

C₂₂H₂₅NO₆S.

Найдено,%: C 60,22; H 5,93; N 3,18; S 7,30.

Данные ЯМР-спектрограммы соответствовали такому строению.

Испытание на лимфоидной лейкемии Р388/0.

Для этого испытания в качестве подопытных животных использовали мышей СД2-F1 одного пола массой 20 ± 3 г. В день 0 животным как контрольной группы, так и группы, которая подвергалась лечению, внутрибpюшинной инъекцией вводили суспензию 10⁶ живых клеток опухоли Р388/0. В ходе проведения каждого испытания оценивали по несколько дозировок, которые охватывают также и LD₂₀, причем испытаниям на каждую дозировку подвергали группу по 6 животных. Испытываемые соединения использовали в виде препаратов либо в физиологическом растворе, который содержал 0,05% продукта Turen-80, либо в дистиллированной воде, которая содержала 5% дектрозы, причем эти препараты вводили внутрибрюшинно на 1-й, 5-й и 9-й дни относительно для имплантации клеток опухоли. Дозировки рассчитывали в мг/кг в зависимости от массы каждого индивидуального животного; фиксировали день гибели каждого животного и рассчитывали средние данные для каждой группы животных, а также величины соотношений средней продолжительности жизни животных групп, подвергающихся лечению (Т), и контрольных групп (С). Критерий активности соединения определяли по формуле Т/Сх100≥ ≥120%. Результаты испытаний с Р388/0 приведены в табл.1 и 2.

Соединения по изобретению приводят к получению значительно большего числа 30-дневных оставшихся в живых особей, нежели эталонные соединения.

Другим преимуществом соединений I является их более низкая токсичность.

Сущность изобретения: продукт - полициклические биоцидные соединения общей ф-лы Ar CH₂ NHR, где Ar-2-бензо/b/нафто /2,1-d/ тиофен-5-ил; 2-бензо/b/ нафто/2,3-d/фуран-6-ил; 2-бензо-/b/нафто/1,2-d/фуран-5-ил; 2-(7-метил-7H-бензо/c/карбазол-10-ил)метил; 2-/бензо/b/нафто/2,1-d/фуран-5-ил; R-C(CH₃) (CH₂OH)₂ или их соли. Реагент 1: соединение ф-лы Ar CHNR, где R, Ar как указано выше; Реагент 2: восстановитель. 2 табл.

Способ получения полициклических биоцидных соединений общей формулы
Ar CH₂ NHR,
где Ar - 2-бензо(b)нафто(2,1-d)тиофен-5-ил, 2-бензо(b)нафто(2,3-d)фуран-6-ил, 2-бензо(b)нафто(1,2- d)фуран-5-ил, 2-[7-метил- 7Н- бензо(c)карбазол- 10- ил]метил, 2- [бензо(b)нафто(2,1- d)]фуран- 5- ил;
R- - H₃
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
Ar CHNR,
где Ar и R имеют указанные значения,
подвергают восстановлению.