Способ получения полициклических биоцидных соединений или их солей Советский патент 1993 года по МПК C07D209/56 C07D307/77 C07D333/52 A61K31/34 A61K31/38 A61K31/40 

Описание патента на изобретение SU1836345A3

Изобретение относится к гетерополи- ци.клическим алканольным производным, которые, как было установлено, обладают биоцидным действием. Более конкретно, настоящее изобретение относится к амино- алканольным производным, молекулы которых содержат гетерополициклическую кольцевую систему, к способам их синтеза, к их новым полупродуктам, к их содержащим фармацевтическим композициям и к их использованию в качестве биоцидных агентов, в частности, противоопухолевых средств.

В некоторых классификационных систе-- мах с применением мышей было установлено, что два аналога нитрокрина (1-нитро-9-(3-диметиламинопропил)-амино j-акридина), содержащего 2-амино-2-метил- 1,3-пропандиоловую и трис-(оксиметил)-ме- тиламиновую группы, обладают также противоопухолевым действием.

Авторами настоящего изобретения к данному моменту был открыт новый класс гетерополициклических ароматических ал- канольных производных, которые обладают биоцидным действием.

00

со о

00

J ел

со

Таким образом, в своем первом аспекте в соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение формулы (1): ArCHjNHRi (1) его монометильный или мо- ноэтильный эфир, причем соединение формулы (1), включая сюда указанные простые эфиры, содержит в общей сложности не свыше 29 углеродных атомов; а также его сложный эфир и его соль, где Аг-6,6,6,5-тетрациклическая ароматическая кольцевая система, содержащая от 15 до 17 кольцевых атомов, пятичленное кольцо, содержащее один гетероатом, возможно замещенное одним или двумя заместителями, причем указанные заместители содержат не более четырех углеродных атомов в общем, взятые вместе, они могут быть как идентичными, так и различными и их выбирают из класса атомов галогена; цианогруппы; алкоксиг- рупп Ci-C2; галоидзамещенныхалкилов Ct- С2 или алкоксигрупп.С1-С2; групп формулы S (0)nRa, где п - целое число, равное 0, 1 или 2, а R-алкил Ст-С2. возможно замещенный гидроксильной группой, или алкоксигруппа , или жеарил, возможно замещенный группой формулы NRaR4, содержащий не более 5 углеродных атомов, где каждый из Ra и R4, которые могут быть как идентичными/ так и различными, обозначает алкильную группу Ci-Сз, или же NRaR4 образует пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, возможно замещенное одним или двумя дополнительными гетероатомами: Ri содержит не более 8 углеродных атомов и представляет собой группу одной из формул

0

5

илиоксиметил; каждый из Rio, R4MRi2, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает водородный атом или метил; Ris - водородный атом, метил, гидроксил или оксиметил. Предпочтительным гетероатомом является атом кислорода, серы или азота. В том случае, когда он является атомом азота, он замещен атомом водорода, метилом или этилом, предпочтительнее метилом или этилом.

Класс ароматических кольцевых систем, который охватывается рамками настоящего изобретения, включает соединения следующих формул:

(ОМ

Z-гетероатом

3.0 6,6,6,5-тетрациклическая кольцевая система

Pld 01 rol

Похожие патенты SU1836345A3

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ БИОЦИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 1985
  • Кеннет Вальтер Вэйр[Us]
RU2024515C1
Способ получения амидов ненасыщенных кислот 1987
  • Мальколм Хенри Блек
  • Джон Бернард Вестон
  • Джон Патрик Ларкин
  • Роберт Джон Блейд
  • Джон Эдвард Робинсон
SU1695825A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНОВ 1989
  • Симон Тинби Ходгсон[Gb]
RU2017741C1
Способ получения нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров 1988
  • Джордж Уолтер Кошалка
  • Томас Энтони Кренитский
  • Дженет Литстер Райдаит
  • Чарлин Луис Бернс
SU1779256A3
Способ получения производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей 1985
  • Хироаки Янагисава
  • Садао Исихара
  • Акико Андо
  • Такуро Каназаки
  • Хироюки Коике
  • Есио Тсудзита
SU1435151A3
Способ получения производных гидантоина или их солей 1977
  • Альберт Гордон Колдвелл
  • Норман Виттейкер
SU1060107A3
Способ получения 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей 1981
  • Сюзан Мэри Далюг
  • Пол Марсель Сконези
SU1424732A3
Способ получения 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов 1986
  • Сюзан Мэри Далюг
  • Пол Марсель Сконезни
SU1819264A3
Способ получения производных гуанина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей 1988
  • Томас Энтони Креницки
  • Лилиа Мари Бьючэмп
SU1634138A3
Способ получения производных пергидротиазепина или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами 1986
  • Хироаки Янагисава
  • Садао Исихара
  • Акико Эндо
  • Такуро Каназаки
  • Хироюки Коике
  • Есио Тсудзита
SU1801110A3

Реферат патента 1993 года Способ получения полициклических биоцидных соединений или их солей

Использование: в качестве противоопухолевого средства в медицине. Сущность изобретения: продукт: полициклических би- оцидных соединений ф-лы 1 ArCH2NHRi (1), где Аг - 6,6,6,5-тетрациклическая ароматическая система формулы: ъ л ИЛИ , S. -NH. -МСНз или -NC2H5 и Ri-rpynna Сн7он -. CH2)m. HC-Rjгде Ra и или СНз ОН и или 1, или их солей. Реагент 1: ArCH2L, где L- атом галогена или производное суль- фоновой к-ты. Реагент 2: NHRi и выделяют в свободном виде или в виде соли. |Д20 10-125мг/кг. 1 табл. (Л С

Формула изобретения SU 1 836 345 A3

к,

W/7M С

Ј с

7

ОН

Ц 41 f2

где m - 0 или 1; каждый из R5 и Re, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает водородный атом или ал- кил Ci-Gs, возможно замещенный гидроксилом; каждый из R и Re которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает водородный атом или ал- кил группа формулы-С-С--пяти-или шестичленное насыщенное карбоцикличе- ское кольцо; Rg - водородный атом, метил

45

Z-гетероатом

50

6,6,6,5-тетрациклическая кольцевая си стема

Z гетероатом

6,6,6,5N-Contalnlng Ring Systems 6,6,6,5N содержащая кольцевая системаN 71

11

N

sWfv i

58f6

Эти циклические системы отвечают нижеследующей номенклатуре:

11-Н-бензо/а/карбазол 5-Н-бен- 10 зо/Ь/карбазол 7-Н-бензо/с/карбазол

бензо/Ь/нафто/2,1-с /фуран бензо/Ь/наф- то/2,3-с /-бензо/Ь/нафто/1, фуран 2- /-фу- ран 15

бензо/Ь/нафто/2,1- 1/-бензо/Ь/нафто/2,3-а /- Одна из предпочтительных групп сое-тиофентиофен

динений настоящего изобретения охваты- бензо/Ь/нафто/-1, ваеттакие соединения, в молекулах которыхтиофен

символом Агобозначена циклическая систе- 20 По предпочтительному варианту боко- . ма. содержащая 15 или 17 кольцевых ато- вая цепь СНа NHRt должна быть присоеди- мов.,йена в положении, указанном ниже

Приемлемую систему, обозначенную символом Аг, можно выбрать из нижеследу-г

Z

Z - - .

Приемлемую циклическую систему Аг 30 выбирают из

ющих кольцевых систем:

где

Z гетероатом

Одним из предпочтительных классов 50 Соединений формулы (1) является такой класс, в соединениях которого систему, обозначенную символом Аг, выбирают из нижеследующих:

JL п 1 11 1°а

-(§п§®Г 267

2.5Г

11

где ,0 NMe или IMEt где NMe orNEt

где . О,

/ .,;

где , О NMe или NEt

Предпочтительным классом соединений формулы (1) является такой класс, в соединениях которого символ Аг обозначает

где , О NMe или NEt

Предпочтительным Аг является 7Н-бен- о/с/карбазол-10-ил или бензо/Ь/наф- о/2,1-с /фуран-5-ил.

Приемлемый ароматический цикл является незамещенным или содержит только один заместитель. По предпочтительному же варианту ароматический цикл должен быть незамещенным.

Приемлемое соединение формулы ArCH2NHRi или его монометиловый или моноэтиловый эфир содержит в общей сложности не более 28 углеродных атомов. Приемлемое значение символа m составляет 0, а приемлемый RI обозначает группу формулы:

ИЛИ

ОН

Ј

он

где Ri4 - группа СН20Н, СН(СНз)ОН или СНаСНаОН; RIS - водородный атом, алкил Ci-Сз или СНаОН; RIG - водородный атом или метил.

Приемлемой группой Ri4 является СН20Н или СН(СНз)ОН.

Приемлемым значением символа RIS является водородный атом, метил, этил или СН20Н.

Предпочтительным значением символа RIявляется группа:

СН2ОН

C-R

H-C-R ОН

п

16

где Ri6 водородный атом или метил, a Riy - водородный атом, метил или этил, наиболее предпочтительно - метил.

Класс конкретных соединений, которые охватываются рамками формулы (1), включает

2-//(Бензо/Ь/нафто/2,1-с1/тиофен-5- ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(Бензо/Ь/нафто/2,3-о7фуран-6-ил) метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(бензо/Ь/нафто/1,2-с1/фуран-5-ил) метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, 0 2-Метил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/кар- базол-10-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-//(бензо/Ь/нафто/1,2-с1/фуран-5-ил /метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(бензо/Ь/нафто/2,3 /фуран-7-ил) 5 метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(бензо/Ь/нафто/2,3-с1/тиофен-6- ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(бензо/Ь/нафто/2,3-Ь/тиофен-8- ил)метил/амино/-2метил-1,3-пропанди- 0 ол ,

2-//(бензо/Ь/нафто/2,3-с /тиофен-7- ил)метил/амино/2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(бензо/Ь/нафто/2,3-Ь/тиофен-11- ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, 5 2-//(5-Этил-5Н-бензо/Ь/карбазол-7-ил (метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(5-Этил-5Н-бензо/Ь/карбазол-б-ил )метил/амино/-2-метил-1,3-пр9пандиол,

2-//(бензо/Ь/нафто/ 1,2-d/тиофен-5- 0 ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(фенантро/1,2-Ь/фуран-2 -ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-//(фенантро/1,2-Ь/фуран-11- ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 5 2-Метил-2-//(фенантро/1,2-Ь/тиофен- 2-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(фенантро/1,2-Ь/тиофен- 11-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(фенантро/4,3-Ь/тиофен- 0 2-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(фенантро/4,3-Ь/тиофен- 7-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(фенантро/9,10-Ь/фуран- 2-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол, 5 2-Метил-2-//(фенантро/9,10-с/фуран- 7-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(фенантро/2,3-Ь/тиофен- 7-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-//(Бензо/о/нафто/1,2-Ь/фуран-1-ил) 0 метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/кар- базол-8-ил)метил/амино/-1,3-пропанди- ол,

2-//(7-Метил-7Н-бензо/с/карбазол-10 5 -ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Этил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/кар- базол-10-ил)метил/амино/-1,3-пропанди- ол,

2-//(7-Метил-7Н-бензо/с/карба зол-10- ил)метил/амино/-2-метил-1-пропанол,

(±)-2Р,35)-2-Метил-2-//(7-метил- 7Н- бензо/с/карбазол-10-ил)метил/амино/-1, 3-бутандиол,

2-Метил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/кар- базол-5-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-//(7-Метил-7Н-бензо/с/карбазол-10 -ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

(±)-(2Н.35)-2-/(7-этил-7Н-бензо/с/кар - базол-10-ил)метил/амино/-1,3-бутандиол,

2-//(7-Этил-7Н-бензо/с/карбазол-9-ил) метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(7-Этил-7Н-бензо/с/карбазол-11- ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(7-Этил-7Н-бензо/с/карбазол-8-ил) метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(11-метил-11 Н-бензо/а/к- арбазол-5-ил)метил/амино/-1,3-пропанди- ол, .

(±Н2В,35)-2-Метил-2-//(11-метил-1 1 Н-бензо/а/карбазол-5-ил)метил/эмино/ -1,3-бутандиол,

2-//(11-Этил-11 Н-бензо/а/карбазол-8 -ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(11-Этил-11 Н-бензо/а/карбазол-9 -ил)метил/амино/-2-метил-1.3-пропандиол,

2-//(Бензо/Ь/нафто/1,2- /фуран-10- ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(фенантрр/1,2-Ь/тиофен- 5-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2//(фенантро/1,2-Ь/фуран-5- ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

(±Н2Я,35)-2-//(Бензо/Ь/нафто/2,3- с /фуран-6-ил)метил/амино/-2-метил-1,3- бутандиол,

2-Метил-2-//(фенантро/3,2-Ь/тиофен- 7-ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(3-метил-ЗН-нафто/1,2-ч/ индол-1 ил)метил/амино/-1,3-пропандиол,

(±Н2В,35 2-Метил-2-//(3-метил- ЗН: нафто/1,2-р/индол-1-ил)метил/амино/-1,3 -бутандиол,

2-Метил-2-//(3-метил-ЗН-нафто/2,3- е/индол-11-ил)метил/амино/-1,3-пррпанд иол.

2-Метил-2-//(1-метил-1Н-нафто/2,3-я . /индол-3-ил)метил/амино/-1,3-пропанди- ол,

2-Метил-2-//(1-метил-1Н-нафто/2,3 /индол-5-ил)метил/амино/-1,3-пропанди- .ол,

2-Гидроксиметил-2-//(7-метил-7Н-бен- зо/с/карбазол-10-ил)метил/-амино/-1,3- пропандиол,

2Тидроксиметил-2-//(7-метил-7Н-бен- зо/с/карбазол-5-ил)метил/-амино/г1,3-про- пандиол,

2-//(Бензо/Ь/нафто/2,3 /тиофен-4- ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол,

2-//(Бензо/Ь/нафто/1,2 /тиофен-10- ил)метил/амино/-2-метил-1,3-пропандиол, 2-Изопропил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с /карбазол-10-ил)метил/амино/-1,3-пропан

диол,

2-//(7-Метил-7Н-бёнзо/с/карбазол-10- ил)метил/амино/-1,3-циклогександиол,

2-//(7-Метил-7Н-бензо/с/карбазол-10- ил)метил /амино/-2-пентил-1,3-пропандиол,

2-Метил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/кар - базол-10-ил)метил/амино/-1,4-бутандиол.

Из приведенных конкретных примеров соединений формулы (1) наиболее предпочтительными являются 2-метил-2-//(7-метил- 7Н-бензо/с/карбазол-10-ил)метил/амино/ -1,3-пропандиол и 2-//(бензо/Ь/нафто/2,1- d/фypaн-5-ил)мeтил/aминo/-2-мeтил-1,3-п ропандиол, их простые и сложные эфиры, а

также соли с кислотами.

Соли, которые охватываются рамками настоящего изобретения, представляют собой соли соединений формулы /1/, а также соли простых эфиров и сложных эфиров

этих соединений.

Сложные эфиры и фармацевтически бесполезные соли соединений формулы (1) могут быть ислользованы в качестве промежуточных продуктов в процессах получения

и очистки соединений формулы (1) и их фармацевтически приемлемых солей, вследствие чего они также охватываются рамками настоящего изобретения. Так, например, класс солей соединений формулы (1), которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ими, продукты, получаемые из неорганических (минеральных) кислот, в частности, соляной, бромистоводородной, серной и фосфорной кислот, и органических кислот, в частности, изэтино- вой /2-оксиэтилсульфокислоты/, малеино- вой, малоновой, янтарной, салициловой, винной, молочной, лимонной,муравьиной,

лактобионовой, пантотеновой кислот, этансульфокислоты, бензолсульфокисло- ты, n-толуолсульфокислоты, нафталин-2- су ль фоки с лоты и аскорбиновой кислоты, а также аминокислот, в частности, глицина.

Предпочтительными являются фармакологически и фармацевтически приемлемые соли, в частности, соли, которые растворимы в растворителях, приемлемых для парентерального введения в организм,

например, гидрохлориды, метансульфонаты и изетионаты.

Сложные эфиры соединений формулы (1) получают из кислот, которые хорошо известны специалистам в данной области как

приемлемые для получения сложных эфи- ров, причём обычно они представляют собой эфиры, получаемые из алкановых кислот Ci-Сб или производных алкановых кислот, например, из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, н-маслянрй.кислоты и изомасляной кислоты. Сложные эфиры могут быть получены с использованием всех или только некоторых гидроксильных групп, содержащихся в молекулах соединений формулы (1).

Соединения формулы (1), их простые эфиры, сложные эфиры и соли могут быть получены по следующей реакционной схеме:

Аг

АгСНз

Ы НЈ№)

АгСНО АгСН2ОН

. Jr ArCHzL 1Jii ArCH2NHRi

где Ar, RI - определены выше..

Основной реакцией является взаимодействие соединения II;. ArCHaL (где значения символа Аг определены выше, а символом L обозначена отщепляемая группа) с соединением III: NHaRi, где определен выше. Приемлемые отщепляемые группы представляют собой такие, которые опреде- лены в работе J. March, Advanced Organic Chemistry издание 2е Макгроу Хилл, Нью- Йорк, 1977 г. на стр. 325-331, и включают атомы галогена, в частности, хлора или брома, а также остатки производных сульфо- кислот, в частности, n-толуолсульфонат. Эту реакцию удобно проводить в соотвествую- щем растворителе, в частности, в диполяр- ном апротонном растворителе или спирте при неэкстремальной температуре, например, 50-100°. Соединения формулы ArCHaL могут быть получены по методам, которые известны любому специалисту в данной об- ласти.

Соединения настоящего изобретения обладают биоцидным действием, например, токсичностью в отношении некоторых живых клеток, которые вредны организму мле- копитающих, например, в отношении патогенных микроорганизмов и опухолей.

Токсичность в отношении патогенных микроорганизмов продемонстрирована, например, действием против одного или не- скольких нижеследующих типов клеток: вирусы (например, Herpes simplex 1 /Vero/, грибки (например, Candida albicans/, простейшие (например, Eimerla tenella и Trichomonas vaginalis, бактерии (например, Mycopla snasmeg matls и Streptococcus pyogenes и гельминты (например, Nlppostrongylus braslllensis и Brugia pahangl). Противоопухолевое действие соединений формулы 1 было продемонстриро0

5

0

5 .. 0 5 0

5

0 5

вано в ряде проверочных испытаний и прежде всего по активности против асцитической лейкемии Р388/0.

Предпочтительными соединениями формулы (1) являются такие соединения, которые обладают противоопухолевым действием. Действие против асцитических опухолей, включая Р388/0 очевидно из наблюдений по уменьшению числа клеток опухоли в организме млекопитающих (например, мышей, у которых имеются асцити- ческие опухоли) и. следовательно, по увеличению продолжительности жизни этих животных в сравнении с животными контрольной группы, не подвергавшимся лечению, у которых имелись опухоли. Противоопухолевое действие очевидно, кроме того, из наблюдений по уменьшению размеров твердых опухолей после лечения млекопитающих с помощью соединений настоящего изобретения в сравнении с опухолями у животных контрольной группы, которые не подвергались такому лечению. Соединения формулы (Т) проявляют также действие против мышиных опухолей, в частности, против лимфоидной лейкемии Р388/0, лимфоидной лейкемии I 1210, мела- нотической меланомы В16, мастоцитомы Р815, фибросаркомы MDAV/D2, аденокар- циномы толстой кишки 38, рабдомиосарко- мы М5076 и карциомы легких Льюиса.

Действие в одном или нескольких испытаниях на опухолях является показателем противоопухолевого действия в организме человека (A. Goldln и др. в работе Methgds in Cancer Researched V.T. DevitaantH. Busch, 16,165, Академик Пресс, Нью-Йорк, 1979т.).

Существуют сублинии Р388/0, которые стали резистентными к действию нижеследующих клинически применяемых агентов: цитозинарабинозид, доксорубицин, цикло- фосфамид, L-фенилаланинновая горчица, метотрексат, 5-фторурацил, актиномицин D, цис-платин и биохлорэтилнитрозомочеви- на. Соединения настоящего изобретения проявляют высокую активность против этих опухолей, обладающих такой резистентно- стью к действию лекарств, при осуществлении процедуры для вышеупомянутой Р388/0.

Было также установлено, что соединения формул ы(1) обладают действием против опухолевых клеток человека в первичных культурах легкого, яичника, молочной железы, почки, меланомы, неизвестного primary, желудка; поджелудочной железы, мезотели- омы, миеломы и/или рака толстой кишки (используемый в данном описании термин рак взят в качестве синонима термина злокачественная опухоль или более часто

употребляемого термина опухоль во всех случаях, за исключением специально оговоренных). Это - процедура, в которой было установлено, что предотвращение образования колонии опухолевых клеток, то есть репликации опухолевых клеток, посредством лекарства согласуется с клиническим противоопухолевым действием в организме человека (D.D. Von Hoff и др., Cancer Chemotherapy и Pharmacology, 6, 265, 1980 г.; S. Salman и D.D. Von Hoff, Seminare In Oncology, 8, 377, 1981 r.

Соединения формулы 1, которые, как это было установлено, обладают противоопухолевым действием, проверенным ин витро с использованием ДНК (это свойство определяют по вискозиметрическим методам с помощью процедуры W.D. Wilson и др., Nucleic Acids Research, 2697, 1954 г.), а также log P, рассчитанным по методике С. Hansch и A. Leo в работе Substltuent Constant for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, изданной издательской фирмой Джон Уили знд сане, Нью- Йорк, 1979 г, величина которого находится в интервале от-2,0 до+2,5.

Как было указано выше, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения опухолей. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ лечения опухолей у животных, включая млекопитающих, в частности, человека, при осуществлении которого предусматривается введение в организм клинически эффективного количества сое- динения формулы (1) в фармацевтически приемлемой форме по одному или несколько раз в день или по другому соответствующему графику перорально. ректально, парентерально или локальным нанесением Кроме того, в соответствии с дополнитель- ным или другим аспектом настоящего изобретения предлагается соединение формулы (1) для использования в терапевтических целях, например, в качестве проти- воопухолевого средства.

Количество соединения формулы (1), необходимое для достижения желаемого эффекта в качестве биологического средства может, разумеется, изменяться в конечном счетеопределяется практикой врача иливе- терината. Среди факторов, которые необходимо принять во внимание, включают стадию заболевания, путь введения в организм и природу образования, вес тела мле- копитающего, площадь поверхности, возраст и общее состояние, а также то конкретное соединение, которое необходимо вводить в организм. Приемлемая эффективная противоопухолевая дозировка находится в интервале приблизительно от 0,1 до 120 мг/кг живого веса, предпочтительнее в пределах приблизительно от 1,5 до 50 мг/кг, например, от 10 до 30 мг/кг. Общая ежедневная дозировка может быть использована в виде однократной дозы, разбита на несколько доз, например, на 2-6 доз, которые столько же раз дают и вводят в организм, или же ее вводят инфузионным путем внутривенно в течение выбранного промежутка времени. Так, например, для млекопитающего весом 75 кг ежедневная дозировка составляет приблизительно от 8 до 9000 мг, а типичная ежедневная доза равна примерно 2000 мг. В том случае, если показаны дробные множественные дозировки, лечение обычно можно проводить введением в организм по 500 мг соединения формулы 1 четыре раза в день в виде фармацевтически полезного препарата.

Хотя активнодействующее соединение (определенное в данном описании как соединение формулы (1), его простой эфир, сложный эфир или соль) можно вводить в организм индивидуально, это активнодействующее соединение предпочтительнее использовать в виде фармацевтического препарата. Композиция настоящего изобретения для медицинских целей включают активнодействующее вещество совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями для него и, возможно, другими терапевтическими компонентами. Носители (наполнители) должны быть фармацевтически приемлемыми в смысле совместимости с другими компонентами композиции и не оказывать нежелательного воздействия на реципиента.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1) (в форме его сво- бодноголл основания, простого эфира или сложного эфирного производного, или же в форме фармацевтически приемлемого кислого аддукта) совместно с фармацевтически приемлемым носителем для него.

Предлагается также способ получения фрамацевтической композиции, в соответствии с которым предусматривается совмещение соединения формулы (1), его простого или сложного эфира или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем для него.

Хотя предполагают, что противоопухолевое действие соединений формулы (1) свойственно им тогда, когда они находятся в форме свободного основания, часто удобно вводить такие соединения в организм в

форме кислых аддуктов, таких соединений формулы (1).

К таким композициям относятся композиции, приемлемые Для введения в организм пероральиым, ректальным или парентеральным путями (включая подкожные, внутримышечные и внутривенные инъекции). Предпочтительными являются такие композиции, которые предназначены для введения в организм, пероральным или парентеральным путем.

Такие композиции могут представлять собой препараты в дозированной форме, причем такие препараты могут быть приготовлены по любому методу, хорошо известному в технике фармакопеи. При осуществлении всех таких методов предусматривается стадия совмещения активно- действующего вещества с носителем, который включает один или несколько вспомогательных компонентов. Обычно такие композиции готовят однородным или тщательным перемешиванием эктиводействую- щего вещества с жидким носителем или тонкодисперсным измельченным твердым носителем или же и тем и другим одновременно, после чего, если это необходимо, продукт формуют в виде желаемого препарата.

Композиции настоящего изобретения, приемлемые для введения в организм через рот, могут представлять собой дискретные дозированные единицы, в частности, капсулы, облатки, таблетки или лепешки, каждая из которых содержит заданное количество активнодействующего вещества; порошок или гранулы; суспензию в водной жидкости или неводной жидкости, в частности, сиропы, эликсиры, эмульсии или дозированные жидкости.

Таблетки могут быть изготовлены прессованием или литьем, возможно с использованием одного или нескольких вспомогательных компонентов. Прессованные таблетки могут быть изготовлены прессованием с помощью соответствующего оборудования, в котором активнодействую- щее вещество используют в легкоподвижном виде, в частности, в виде порошка или гранул, возможно смешанных со связующим компонентом, смазывающей добавкой, инертным разбавителем, поверхностноак- тивны м веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены литьем в подходящей машине смеси порошкообразного активнодействующего вещества с любым приемлемым носителем.

Сироп можно приготовить добавлением активнодействующего соединения в концентрированный водный раствор сахара, например, сахарозы, к которой можнотакже добавить любые вспомогательные компоненты. Такие вспомогательные компоненты

могут включать вкусовые или ароматические добавки, агенты, замедляющие кристаллизацию сахара, или агенты, повышающие растворимость любого другого компонента, в частности, многоатомный

0 спирт, например, глицерин и сорбит.

Композиции для ректального введения в организм могут быть выполнены в виде суппозиториев с обычным наполнителем, в частности, с маслом какао.

5 Композиции, приемлемые для парентерального введения в организм обычно включают стерильный водный препарат активнодействующего вещества, который по предпочтительному варианту должен

0 быть изотоническим относительно крови реципиента. Такие композиции должны представлять собой раствор фармацевтически и фармакологически приемлемого кислого ад- дукта соединения формулы (1), который (рас5 твор)является изотоническим относительно крови реципиента. Так, например, такие . композиции могут с успехом содержать дистиллированную воду, 5%-ный раствор декстрозы в дистиллированной воде или соль

0 и фармацевтически и фармакологически приемлемый кислый аддукт соединения формулы (1), который обладает соответствующей растворимостью в таких растворителях, например, гидрохлоридные,

5 изетионатные и метансульфонатные соли, предпочтительнее эти последние.

Полезные композиции включают также концентрированные растворы или твердые материалы, содержащие соединение фор0 мулы (1), которые при разбавлении соответствующим растворителем образуют раствор, приемлемый для парантерального введения в организм, как указано выше. Помимо вышеуказанных компонентов

5 композиции настоящего изобретения могут., также включать один или несколько вспомогательных компонентов, выбираемых из класса разбавителей, буферов, ароматизирующих или вкусовых добавок, связующих

0 агентов, поверхностноактивных веществ, загустителей, смазывающих добавок, консервантов (включая антиоксиданты) и тому подобное.

Существо настоящего изобретения про5 иллюстрировано далее с помощью нижеследующих пояснительных примеров, которыми не ограничиваются его рамки.

Все растворители представляли собой продукты сорта для реакций, поэтому их использовали без дополнительной очистки,

за исключением тех процедур, которые сказаны ниже. Тетрагидрофуран ПТФ) сушили перегонкой с использованием натрий-калиевого сплава в токе азота и немедленно после .этого использовали. Толуол перегоняли с использованием дигидрида кальция в токе азота и хранили над молекулярными ситами ЗА. В качестве химикалиев использовали продукты сорта для реакций без какой-либо дополнительной очистки во всех случаях, за исключением специально сговоренных. Полное наименование и адрес поставщиков реагентов и химикалиев приведены при первом упоминании. После этого наименование повторяется в сокращенном виде.

Препаративную жидкостную хроматог- рафическую обработку с высокой разрешающей способностью проводили с помощью прибора Waters Prep LC/System 500A с использованием двух 500-граммовых столбиков силикагеля (двуокись кремния) во всех случаях, за исключением специально оговоренных. Столбики двуокиси кремния, которые использовали для операций очистки, представляли собой столбики силикагеля для мгновенной хроматографии (Мерк Кс., Инк, Мерк Кемикал Дивижн, Рэхуэй, штат Нью-Джерси, 07065 силикагель 60, 230-400 меш). Воронку из спеченного стекла соответствующего объема приблизительно на 3/4 высоты заполнили силикагелем и равномерно его разместили остукиванием по наружной стенке воронки. Затем поверх силикагеля помещали кусок фильтровальной бумаги и в верхнюю часть равномерно подавали раствор материала, который необходимо очистить. Осторожн-ым вакуумиро- ванием с помощью фильтровальной колбы способствовали быстрому продвижению элюента через столбик силикагеля. Фракцию соответствующих объемов объединяли по мере необходимости и направляли на дальнейшие манипуляции.

Общие процедуры описаны с подробностями. Аналогичные процедуры показывают температуру плавления (Т.пл.), растворители для перекристаллизации и данные элементарного анализа (все элементы анализировали с разницей ±0,4 % от ожидаемой величины). Отмечены все изменения, которые касались процедуры, в частности, растворителя, реакционной температуры, продолжительности реакции или обработки.

Данные ЯМР - /1Н, 13С/, ИК- и Масс- спектрограмм для всех новых продуктов соответствовали ожидаемым и предложенным структурам. Положения, которые были определены для структурных изомеров, были четко установлены рядом ЯМР-спектрограмм, где с - синглет, т - триплет, м - муль- типлет, кв - квартет, дд - двойной дублет, д - дублет, шир - широкий. Все готовые продукты высушили в вакууме под остаточным давлением 20 мм рт.ст. при указанной температуре в течени$ ночи (12-16 ч). Температура во всех случаях дана в градусах Цельсия,

П р и м е р 1. 2-метил-2-{(17-метил-7Нбензо/с/карбазол-10-ил/-метил)-амино}-1 ,3-пропандиол гидрохлорид.

1А. 10-Гидроксиметил-(7-метил-7Н-бен- зо с кзрбазол).

В круглодонную колбу, снабженную

конденсатором, барбатером № 2 и магнитной мешалкой добавляют (10 гр. 0,0386 мол) 7-метил-(7Н-бензо/с/карбззол)-10-карбаль дегид (Cambridge Chemical) и сухого тетра- гидрофурана (150 мл) в токе азота. Добавили

(164 гр, 0,0434 мол) NaBH одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали (1000 мл). Органический слой промывали последовательно Н20 (3x500 мл) и стандартным раствором NaCI (2x500 мл), сушили Na2S04 и концентрировали на роторном испарителе, получая слегка желтое твердое вещество, которое сушат в течение ночи под вакуумом

при 70°С. Вещество кристаллизуют дважды из РпСНз и фильтруют, сушат под вакуумом в течение ночи при 80°С, получая 8,80 гр (87,4%) названного полупродукта с т.пл. 163-164,5°С.

Вычислено, %: С 82,73; Н 5,78; N -5,36. Найдено, %: С 82,82; Н 5,76; N -5,32. 1В. 10-Хлорметил (7-метил-7Н-бен- зоМкарбазол.

В круглодонную колбу, снабженную

конденсатором, барбатером N 2 и мальвит- ной мешалкой добавляют соединение, полученное на стадии 1А (11,41 гр, 0,043 мол) SOCI2 (Marllinchradt 15,56 гр, 0,131 мол, 9,54 мл) и Ph СНз (635 мл). Смесь дефлегмировали в течение 2 часов и затем подвергали более интенсивному дефлегмированию в течение 1 часа.

Использование реакционной смеси на ГЖХ показано наличие исходного материала и неизвестного вещества. Растворитель практически удалили из смеси на роторном испарителе, но оставшиеся вещество потемнело из-за экзотермической реакции. Твердый КзСОз (15 гр) добавляют в раствор, который используют в дальнейшем без последующей очистки.

1C. 2-метил-2-(7-метил-7Н-бен- зо с карбазол-10-ил)метил амино -1,3-про - пандиол гидрохлорид.

В круглодонную колбу, снабженную как указано выше, добавляют раствор продукта стадии 1В, 2-амино-2-метил-1,3-пропанди- ол (Aldrlch 9,14 гр, 0,087 мол), КаСОз (Malllncrtrodt 12,02 гр, 0,087 мол) РпСНз, абсолютный этанол 1:1 (800мл) и каталитическое количество KI (100 мг). Смесь дефлегмировали в течение ночи, охлаждали, фильтровали и .концентрировали, получая коричневое твердое вещество. Затем твердое вещество встряхивали с горячей НаО (1000 мл), получая темное масло. Масло экстрагировали последовательно РЬСНз (2x200 мл) и этилацетатом (200 мл). Экстракты соединяли, сушили (NaaSO) и растворитель удаляли на роторном испарителе, получая 9 гр густого коричневого масла. Масло частями растворили в смеси абс. этанола (400 мл) и HCI в абс. этаноле(4мл), ЮМ), фильтровали через фильтр со средней пористостью стеклянной пластинкой и дилгоировали до 2 л этиловым эфиром затем гексаном до финального объема 4 л. Твердое вещество, которое образовалось, дважды кристаллизовали из асб. Eton/EtaO (1:1), фильтровали и поместили в вакуум на ночь. Выход 0,177 гр (1,05%) гидрохлорида названного выше пропандиола с т.пл. 225-226°С (разл.).

Вычислено, %: С 68,65; Н 6,54; N -7,27; CI-9.21.

Найдено, %: С 68,69; Н 6.55; N -7.24; CI -9,24.

Физические свойства свободного основания

2-Метил-2-//(7-метил-7Н-бензо/с/кар- базол-10-ид-)метил/амино/-1,3-пропанди- ола

200 МГц 1Н ЯМР Об-ДМСО) д: 8,68 (д., 1Н, Hi, IHi.2-8,51 Гц), 8,526 (с., Ж, Ни), 8,057 (д., Н«, 1Нз.,19 Гц), 7,968 (д., 1Н, Н5, IH5,,95 Гц), 7,89 (д.. 1Н, Не, Н5.,95 Гц). 7,511-7,46 (дв.м., 4Н, На.здэ), 4,506 (т., 2Н, -ОН, ,32 Гц), 4,004 (с., ЗН, МСНз), 3.905 (м, 2Н, Аг-СНаМН), 3,364 (д.. 4Н, СН2ОН, ,88 Гц), 1,794 (шир.с., 1Н, NH), 1,025 (с„ ЗН, С.СНз). Анализ, вычислено для CaaHa/i-NaOa: С 75,83, Н 6,94, N 8,04; найдено: С 75,68, Н 6.98, N 8,00. Растворитель перекристаллизации: СНзОН-НаО (3:1), т.пл. 184-195°С. Одно пятно на SlOa использованием в качестве элюента EtOAc, ,03.

П р и м е р 2. 2- /бензо/Ь/нафто/2,3- d/фура н-7-ил метил/-ами но -2-метил-1,3- пропандиол,

2А. -7-Бромэтилбензо/Ь/нафто/2,3- d/фурзн.

В круглодонную колбу загрузили 16,0 г (0,07 моль, ex. PARS/, 12.8 г (0,072 моль) N-бромсукцинимида, каталитическое количество перекиси бензоила (0,01 г) и 1 л четы- реххлористого углерода. Смесь прокипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охладили и профильтровали для удаления

образовавшегося в ходе реакции сукцини- мида. Затем из реакционной смеси в роторном испарителе удалили растворитель. Сырой продукт очистили быстрой хроматог- рафической обработкой на силикагеле с ис0 пользованием толуола в качестве растворителя для элюирования. Соответствующие фракции объединили и растворитель еще раз удалили в -роторном испарителе, получив 22,0 г продукта. Этот

5 материал (который образовал одно пятно . при тонкослойной хроматографической обработке и обладал чистотой, по данным ЯМР-спектрограммы) использовали без дополнительной очистки.

0 2В. - 0,25 гидрата 2- /бeнзo/b/нaф- тo/2,3-d/фypaн-7-ил-мeтил/-aминo -2-мe- тил-1,3-пропандиолметансульфонат.

В круглодонную колбу загрузили 22,0 г (0,0706 мол,) 7-бромметилбензо/Ь/наф5 то/2,3 /фурана, 19,49 г (0,141 мол.) карбоната калия. 2-амино-2-метилпропан-1,3 . диола (aldrlch 14,84 г, 0.141 мол.) и 600 мл абсолютного этанола. Смесь прокипятили с обратным холодильником в течение ночи,

0 охладили и профильтровали. Затем растворитель удалили в роторной испарителе с получением белого остатка. Этот последний подвергли встряхиванию в 500 мл горячей воды. Смеси дали постоять при комнатной

5 температуре в течение 1 ч и отфильтровали выпавший из нее осадок. Далее смесь профильтровали и образовавшийся твердый материал дважды промыли 500 мл теплой воды. Влажный твердый продукт раствори0 ли в 400 мл абсолютного этанола, который содержал 3 мл метансульфокислоты. Жидкость профильтровали через воронку из спеченного тонкодисперсного стекла и фильтрат разбавили до 2 л диэтиловым

5 эфиром. Образовавшийся твердый материал отфильтровали и дважды перекристаллизовали из смеси абсолютного этанола с диэтиловым эфиром в соотношении 1:2. После сушки в вакуумной печи в

0 течение ночи при температуре 80°С получили 9,67 г указанного в заголовке соединения (2) (32 %-ный выход) с т.пл. 248-249°С (с разложением). Данные элементарного анализа для 0.25 гидрата CaaHasNOeS: вы5 числено,-%: С 60,48; Н 5,95; N 3,17; S 7,30, найдено. %: С 60.60; Н 5,89; N 3,21; S 7,35. тНЯМР(80МН2)№б-ДМСО)б8,81(с. 1И, Аг-Нп), 8,70 (шир. с, 2Н, -NH), 8,50 (с, 1Н, Аг-Нб), 8,40-8,00 (м, ЗН, Аг - Н 1,4,10) 7,8-7,3 (м, 4Н,Аг- На.3,8,9). 5,63 (шир.с, 2Н, -ОН), 4,75

(шир. с. 2Н, Аг СН2-), 3,76 (шир. с, 4Н, - СНаОН), 2,34 (с, ЗН, СНзЗОз-), 1.37 (с. ЗН. -СНз).

Физические свойства свободногб основания.

2-/(Бензо/Ь/нафто/2,3-с1/фуран-7-ил метил)амино/-2 -метил-1,3-пропандиола

200 МГц 1Н ЯМР (de-ДМСО) 6 : 8,68 (с., 1Н, Ни), 8.431 (с., 1Н, Нб), 8,244 (д., Ж, ,34 Гц), 8,001 (д., 1Н, Н4, JH3,,95 Гц), 7,708 (д., Ж, Ню. 1Н9.,21 Гц). 7.619 7,4 (дв, м., 4Н, Н2,з.8,9), 4.506 (т., 2Н, -ОН. ,27 Гц). 4,171 (с.. ЗН. МСНз). 3,415 (д., СНаОН, ,84 Гц), 3.28 (м, 2Н, ArCH2NH), 1,79 (шир.с., 1Н. NH), 1,082 (с., ЗН. ССНз). Анализ, вычислено для C21H21N03: С 75,2, Н 6,31. N 4.18: найдено: С 75,05, Н 6,36, N 4.12. Растворитель перекристаллизации: СНзОН- Н20 (2:1), т.пл. 172-173°С. Одно пятно на S102 использованием ЕЮАс в качестве элю- ента. ,26. Следующие соединения были получены по методике примеров 1 и 2.

ПримерЗ. 2- /Бензо/Ь/нафто/2.1-о7- тиофен-5-илметил амино-2-метил-1,3-проп андиолметансульфонат, т.пл. 221-222°С

Н ЯМР (80 MHZ)(de:DMSO) S 8,66 (шир., 2Н. -NH), 8,66 (с, 1 Н. Аг-Нб), 8,48-7,56 (м, 8Н, Аг-Н), 5,63 (шир. т, 2Н, -ОН). 4,85(шир. м, 2Н, АгСН2-). 3.77 (шир.с. 4Н, -СН20Н), 2,35(с, ЗН, СНзЗОз-): 1,39(с,ЗН,-СНз).

П р и м е р 4. 2-{/Бензо/Ь/нафто/2,3- Ь/фуран-6-илметил/-амино -2-метил-1,3- пропандиолметансульфонат, т.пл. 187- 190°С

1Н ЯМР (300 MHZ) (de-DMSO) 5 8.82 (с, 1 Н, Аг-Н ц). 8,66 (шир.с, 2Н, ЧМН), 8,35, 8.29, 8,19(3д, ЗН, I-8 Гц, Аг-Жлю), 7,78 (д, 1 Н, Гц, Аг-Н), 7,76-7,46 (м, 4Н, Аг-Н2,3.5.89), 5,63 (шир.м. 2Н. -ОН), 4.98 (шир. м. 2Н. АгСН2-), 3,73 (шир. с, 4Н, -СН20Н), 2,30 (с, ЗН. СН3- Оз-), 1,38 (с, ЗН.-СНз).

П р и м е р 5. 2- /Бензо/Ь/нафто/1,2- d/фуран-б-ил метил/амино -2-мети л-1,3- пропандиол, т.пл. 215-217°С используя бензо(о)нафто(1.2-о)фуранкарбальдегид

1Н ЯМР (300 MHZ) (de-DMSO) S 8,84 (д, 1 Н. Гц, Ar-Hi) 8,75 (шир. с, 2Н, -NH), 8,63 (д. Ж. Гц, Аг-Нц), 8,44 (д. Ж, Гц, Аг-Н4), 8,20 (с. Ж, Аг-Нб). 7,90-7,55 (м, 4Н, - Ar H239 ю). 5.60 (шир.с, 2Н, -ОН), 4.82 (шир. м„ 2Н. АгСН2-). 3,73 (шир. с, 4Н, -СН2ОН). 2.32 (с. ЗН, СНзЗОз-). 1.36 (с. ЗН, -СНз).

П р и м е р 6. 2- /Бензо/Ь/нафто/2,1- й/фуран-5-илметил/аминометил -1 ,3-проп андиол с т.пл. 216-218°С (смесь этанола с диэтиловым эфиром в соотношении 1:4). Данные элементарного анализа для С22Н25МОбЗ:

вычислено. %: С 60,23; Н 5,93; N 3,19; 57,31

найдено, %: 60.22 5,93 3,18 7.30 1Н ЯМР (80 MHZ)(d6-DMSO)5 8,60 (шир.

с, 2Н, -NH), 8,51 (с, Ж, Аг-Н6), 8,50-7.40 (м, 8Н, АгН 1,2.3,4.7,8,9,10), 5,63 (шир. с, 2Н. -ОН), 4,70 (шир. с. 2Н. АгСН2-), 3,77 (шир. с, 4Н, -СН20Н), 2,36 (с, ЗН, СНзЗОз-), 1,39 (с, ЗН, -СНз).

П р и м е р 7, 2- /Бензо/Ь/нафто/2,3й/тиофен-6-илметил/-амино 2-метил-1,3пропандиолметансульфонат, т.пл. 242-243°С

1Н ЯМР (300 MHZ) (ds-DMSO) д 9,10 (с,

Ж, Аг-Нц), 8,70 (шир. с, 2Н, -NH). 8,52 (м, Ж, Ar-Hi), 8,3 (д, Ж, Гц, АгНю), 8.24 (д, Ж, Аг1-Н7), 8,12 (м, Ж, Аг-Н4), 7.80-7,60(4Н. Аг-Н2.з.8.э), 5.67 (шир. с, 2Н, -ОН), 4,95 (шир. м, 2Н. АгСН2-), 3.78 (шир. с. 4Н, -СН20Н),

2,31 (с. ЗН, СНзЗОз-), 1.39 (с. ЗН. -СНз).

П р и м е р 8. 0,6 Гидрат 2-{/бен- зо/Ь/нафто/2.3-о /тиофен-8-илметил-ами- но -2-метил-1,3-пропандилметансульфона- та, т.пл. 245-246°С (разл.).

1НЯМР(80МНг)б-ОМ50)58,99(с,Ж,

Аг-Нц). 8.61 (с, Ж.АгНе), 8,14 (с, Ж, Аг-Н7), 8,67-7.60 (м, 8Н, Аг-Н 1,2,3,4,9.ю - NH). 5.47 (шир. с. 2Н, -ОН), 4,35 (шир. м. 2Н. АгСР2-), 3,62 (шир, д. 4Н, -СН20Н). 2,30 (с, ЗН,

СНз50з-), 1,28 (с, ЗН.-СНз).

. П р и м е р 9. Полугидрат 2- /бен- зо/Ь/нафто/2,3 /тиофен-7-илметил/ами- но -2-метил-1,3-пропандиолметансульфо- ната, т.пл. 210-211°С (разл.)

1Н ЯМР (80 MHZ) (d6-DMSO) 8,92 (с. Ж,

Аг-Н 11),8,75-7.00 (м, ЮН, остал. Ar-H, -NH),

5.74 (шир. м, 2Н, -ОН), 5,25 (шир. м. 2Н,

АгСН2-), 4,75 (кв., 2Н, I-8 Гц, -NCH2-), 3,80

(шир. д, 4Н, -СН2ОН), 2,29 (с, ЗН, СНзЗОз-),

1,36 (с, ЗН.-СНз). 1,36 (шир. м, ЗН, Гц).

П р и м е р 10. 2- /Бенэо/Ь/нафто/2,3- d/фуран- 1-илметил/амино 2 метил-1,3- пропандиолметансульфонат. т.пл. 219-220°С

Н ЯМР (80 MHZ) (de-DMSO) д 8,32 (с,

Ж, Аг-Нб), 9,0-7,25 (м, 8Н, Ar-Hi.2.3A7.8.9.10- NH), 5,82 (шир. м. 2Н, -ОН). 5,25 (шир. м, 2Н, 2Н, АгСН2-), 3,84 (шир. д.д., 4Н. -СН20Н), 2.29 (с, ЗН, СНзЗОз-). 1,39 (с, ЗН. -СНз).

.

П р им е р 11. 2- /5-Этил-5Н-бен- эо/Ь/карбазол-7-ил/-метиламино 2-метил- 1,3-пропандиолметансульфонат, т.пл. 219-220°С

tHЯMP(80MHZ)(d6-DMSO)б8,84(c, Ж.

Аг-Нп), 8,6 (шир. с, 2Н, -NH), 8,27 (с, Ж. Аг-Нб). 8,38-8,14 (м, 2Н, Аг-Н), 7,8-7,15 (м, 5Н, Аг-Н), 5,62 (шир. т., 2Н, -ОН), 4,79 (шир. м, 2Н, АгСН2-), 4.55 (кв., 2Н, ,0 Гц, -NCH2-),

3,77 (шир. д.д., 4Н, -СН2ОН), 2,30 (с, ЗН, СНзЗОз-). 1.37 (с, ЗН, -СНз). 1;41 (т, ЗН, ,0 Гц,-СН2СНз).

П р и мер 12. 2- /5-Этил-5Н-бен- зо/Ь/карбазол-6-ил/метиламино -2-метил- 1,3-пропандиолметансульфонат, т.пл. 174- 175°С

1Н ЯМР (80 MHZ)(de-DMSO)(5 8,92 (с. 1Н, Аг-Нп), 8,65 (шир. с, 2Н, -NH), 8,50-8.10 (м, 4Н, Аг-Н), 7,90-7,25 (м. 4Н, Аг-Н), 5.74 (шир. т, 2Н, -ОН). 5,25 (шир. м, 2Н, АгСН2-), 4,75 (шир. кв., 2Н, Гц, -NCH2-). 3,77 (шир. м. 4Н, -СН2ОН), 2,29 (с, ЗН, СН350з-). 1,36 (с, ЗН, -СНз). 1,36 (шир. т.. ЗН. Гц, -СН2СНз).

П р и м е р 13. Полугидрат 2- /бен- зо/Ь/нафто/1.2-й/тиофен-5-илметил/ами но -2-метил-1,3-пропандиолметансульфо- ната. т.пл. 209-209,5°С. .

ТН ЯМР (80 MHZ) (de-DMSO) д 9,50-8,95 (м, 2Н, Ar-Hi,n), 8,65(шир. с, 2Н, -NH), 8.50- 8,05 (м. 2Н, Ar-Ho.s), 8,36 (с, 1Н, Аг-Не), 8.00- 7,50 (м, 4Н, Аг-Н2.з.9.1о). 5,54 (шир. с, 2Н, -ОН), 5,25 (шир. м. 2Н, АгСН2-), 3,74 (шир. м. 4Н, -С020Н). 2,31 (с. ЗН, СНзЗОз-). 1,36 (с, ЗН,-СНз).

П р и м е р 14. Полугидрат 2-метил-2- /фенантро/1,2-Ь/фуран-2-илметил/амино -1,3-пропандиолметансульфоната, т.пл. 168-170°С(сразл.).

1Н ЯМР (80 MHZ)(d6-DMSO) (38,94 (шир. с, 2Н, -NH), 8,74 (ел. шир. д, 1Н, Гц, Аг-Нэ), 8.35-7,78 (м, 5Н, Аг-Н4.5.б,ю,п), 7.71-7.50 (м, 2Н, Аг-Нт.а), 7,32 (с, 1Н, Ar-Hi), 5,54 (шир. т. 2Н, -ОН), 4,57 (шир.м). 2Н, АгСН2-)„ 3,66 (шир. д.д., 4Н, -СН2ОН), 2,35 (с, ЗН, СНзЗОз- ), 1.29(с.ЗН,-СНз).

Пример 15. 2-Метил-2-(фенантро/1,2- Ь/фуран-11-илметил/-аминоН,3-пропанд иолметансульфонат. т.пл. 186-188°С.

1Н ЯМР (300 MHZ) (de-DMSO) 6 8,93 (с, 1Н, Аг-Ню), 8,85 (д, 1Н. Гц, Аг-Нэ), 8,78 {шир. с. 2Н, -NH), 8,31 (д, 1 Н. ,3 Гц. Аг-Н2), 8.28(д. 1Н. Гц, Аг-Н4), 8.12 (д, 1Н. Гц, Аг-Нв. 8.10(д, 1Н, Гц, Ar-Hs). 7,83-7,71 (2 дд. 2Н. Ы,2 Гц. Аг-Нтл). 7,41 Чд, 1 Н, .3 Гц, Ar-Hi), 5,58 (шир. т, 2Н, -ОН). 4,65 (шир. м, 2Н, АгСН2-), 3,72 (шир. дд, 4Н, -СН2ОН), 2,30 (с, ЗН. СНзЗОз-), 1,36 (с, ЗН, -СНз),

П р и м е р 16, 2-Метил-2- /фенант- ро/1,2-Ь/тиофен-2-илметил/-амино -1,3- пропандиолметансульфонат, 0,6 гидрата, т.пл. 209-209.5°С.

Н ЯМР (80 MHZ) (de-DMSO) б 8,94 (шир. С, 2Н. -NH), 8,94-8.60 (м, 2Н, Аг-Нд.ю), 8.20- 7,60 (М, 5Н, АГ-Н4.5.6.7.8). 8,05 (с. Ж, Ar-Hi), 5.50 (шир, с, 2Н, -ОН), 4,61 (шир. с. 2Н, АГСН2-). 3,67 (шир. с, 4Н, -СН2ОН), 2.40 (с, ЗН. СНзЗОз-), 1,31 (с, ЗН, -СНз).

П р и м ер 17. 2-Метил-2- /фенант- ро/1,2-Ь/тиофен-11-HflMeTHfl/-aMHHoh1,3- пропандиолметансульфоната, т.пл. 206- 207°С (с разл.)

1Н ЯМР (300 MHZ) (de-DMSO) д 9,02 (с.

1Н, Аг-Ню), 8,88 (д, 1Н, Гц, Ar-Hg), 8,80 (шир. с, 2Н, -NH), 8,20-8.00 (м. 4Н. Аг- Н1Л5.6), 7.94 (д, 1Н, 5,3 Гц, Аг-Н2), 7.84- 7,74 (2дд. 2Н, Гц, Аг-Ну.в), 5,60 (шир. т.,

2Н. -ОН), 4,75(шир. м, 2Н, АгСН2-), 3,74(шир. дд, 4Н,-СН2ОН), 2,31 (с, ЗН, СНзЗОз-), 1,38 (с, ЗН, -СНз).

П р и мер 18. 2-Метил-2- /фенант- ро/4,3-Ь/фуран-2-илметил/-амино -1,3-пропандиолметансульфонат, т.пл. 186-188°С. THflMP(80MHZ)(de-DMSO)(59,65(fl, 1Н,

8,2 Гц, Аг-Нц), 9,07 (шир. с, 2Н, -NH), 8,167,25 (м, 7Н, Аг Н4,5.6.7.а.9.ю), 7,40 (с, 1Н. Аг- Hi), 5,60 (шир. с, 2Н, -ОН), 4.67 (шир. с. 2Н,

АгСН2-). 3.70 (шир. с, 4Н, -СН2ОН). 2.36 (с,

ЗН, CH3S03-), 1,32 (с. ЗН, -СНз).

П р и м е р 19. 2-Метил-2- /фенантро/4,3-Ь/тиофен-7-илметил/амино}-1,3-про- пандиолметансульфонат, 0.25 гидрата, т.пл.

189-191°С (с разл.).

1Н ЯМР (300 MHZ) (de-DMSO)д 9.23 (2д.

2Н, Н9.11), 8,71 (шир. с, 2Н, -NH). 8,51-7,83

(м, 6Н. Н2.зд5,9,1о), 8,3 (с. 1Н, Не). 5,60 (шир. с, 2Н, -ОН). 4,80 (шир. с, 2Н. АгСН2-). 3.76

(шир. с, 4Н, -СН2ОН), 2,31 (с. ЗН, -СНз). П р и м е р 20. 0,2 Гидрат, 0.2 этанол-2метил-2- /фенантро/9,10-Ь/фуран-2-илме

тил/-амино -1,3-пропандиолметансульфон ата, т.пл. 218-219°С (с разл.).

1Н ЯМР (80 MHZ) (de-DMSO)д 8,75 (шир.

с, 2Н, -NH), 8,35-7,10(м. 4Н, Н4.7.8.п). 8,23(с,

1 Н, Нз), 7,96-7,62 (м. 2Н, Н5.б.9.ю), 5,63 (шир.

т, 2Н, -ОН), 4,75 (шир, с. 2Н, АгСН2-), 3,72 (м, 4Н,-СН2ОН), 1,35(с, ЗН.-СНз).

П р и м е р 21. 0,25 Гидрата 2-метил-2 /фенантро/9,10-с/тиофен-1-илметил/-амино -1,3-пропандиолметансульфонат, т.пл.

180-.187°С. 1Н ЯМР (300 MHZ) (de-DMSO) д 8,81

(шир. с, 2Н, -NH), 8,78(с, 1Н. Нз), 8.70 (м. 1Н,

Н ц), 8,67 (м, 1Н,Нл). 8,55 (м,1Н.Н8), 8,45 (м.

1Н, Ну), 7.68-7,59 (м, Н5.6.9.Ю). 5,65 (шир. с.

2Н, -ОН), 5,09(шир. с, 2Н. АгСН2-). 3.74(шир. м,4Н,-СН20Н),2,30(с,ЗН.СНз50з-). 1.37 (с.

ЗН.-СНз).

Следующие соединения формулы (1) получены в виде их хлоргидратов или ме- тансульфонатов в соответствии с аналогичными способами: Примеры 22.24-51,53-56 согласно способу примера 1, примеры 23,39 и 52 согласно способу примера 2. Исходные соединения приведены в табл.1.

Ключ

АсеBzBzfCzEtFuInMeNaPhePyrThThpMeSСокращенное обозначение Ar аценафто бензо

бензотиено

карбазол

этил

фуран

индол

метил

нафто

фенантро

пирроло

тиенил

тиофен

МеЗОзН

+ - NHzRi получен in situ из хлоргидрата в эквимолярном количестве МаОСНз и 100 мл СНзОН.

-оптически активный

Результаты испытания на противоопухолевое действие

Методики оценки противоопухолевого действия таких соединений по существу являются теми, которые используют в Tumor Рапее при осуществлении программы Development Therapeutics Program в Отделении лечения раковых заболеваний Национального института рака, A. Goldin et al., Methods in Cancer Research том XYI, стр. 165, издательство Академии Пресс, 1979 г. Для повышения эффективности в уровень дозировок и схему их введения в ораганизм были внесены некоторые изменения.

Испытание на лимфоидной лейкемии Р388/0 . -

Для этого испытания в качестве подопытных животных использовали мышей CD2-F1 одного пола весом 20±3 г. В день О животным как контрольной группе, так и группы, которая подвергалась лечению, внутрибрюшинной инъекцией вводили суспензию 106 живых клеток опухоли Р388/0. В ходе проведения каждого испытания оценивали по несколько дозировок, которые охватывают также и LDao, причем испытаниям на каждую дозировку подвергали группу по 6 животных. Испытываемые соединения использовали в виде препаратов либо в физиологическом растворе, который содержал 0,05% продукта Tween 80. либо в дистиллированной воде, которая содержала 5% декстрозы, причем эти препараты вводили внутрибрюшинно на 1-й, 5-й и 9-й день относительно дня имплантации клеток опухоли. Дозировки рассчитывали в мг/кг в зависимости от веса каждого индивидуального животного: фиксировали день гибели каждого животного и рассчитали средние

данные для каждой группы животных, а также величины соотношений средней продолжительности жизни животных групп, подвергавшихся лечению (т), и контрольных групп (с). Критерий активности соединения определяли по формулеТ/схЮО 120%. Результаты испытаний с Р388/0 суммированы в нижеприведенной табл. 2,

Получение исходных соединений фор- 0 мулы NHRiR2

Получение 1. 2-//(7Метил-7Н-бен- зо/с/карбазол-10-ил)метил/амино/-2-пен -тил-1,3-пропандиол

A,2-Пентил-2-нитро-1,3-пропандиол

5 К быстро перемешиваемой смеси 1-нит- рогексана (Aldrlch, 23 г, 0,175 моля) и гидроокиси кальция (Fischer, 54 м г) добавляют при комнатной температуре в течение 10 мин по каплям 37%-ный водный раствор

0 формальдегида (Mallinchrodt, 28,8 г). В результате образуется двухфазная жидкая смесь, и при этом не наблюдается никакого изменения температуры в ходе прибавления раствора формальдегида. В течение

5 первых 0,5 ч температура постепенно повышается до 30°. Для поддержания температуры ниже 30° затем используют водяную баню. Спустя 1 ч баню удаляют и перемешивание продолжают 20 ч. Смесь обрабатыва0 ют избытком твердого (100 мг). Осадок СаСОз удаляют фильтрованием. Остаток промывают НгО (5 мл) и затем CHaCIa (3x5 мл). Фильтрат (в том числе и вытяжки) встряхивают с СНгС12 (500 мл). Образовавшиеся

5 слои затем разделяют, Водный слой экстрагируют дополнительным количеством CH2CI2 (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCI (15 мл), сушат (), фильтруют,

0 концентрируют и сушат в вакууме при комнатной температуре с получением 31,5 г (94,2%) 2-пентил-2-нитро-1,3-пропандиола в виде воскоподобного вещества белого цвета, т.пл. 54-55° (лит. 53-55°, Т. Vrbanskl,

5 В. Chylinska, Poczniki chemii, 31, 695 (1957). В работе сообщается, что заглавное соединение не может быть получено методом В.М. Vanderbilt, H.B. Hass, Industrial and Engineering Chemistry 32, 34(1940). Однако,

0 вышеприведенный способ представляет собой видоизменение метода Vanderbilt, Hass (С, Н, N).

B.2-Амино-2-(гидроксиметил)гептано- лацетат

5

Использованием методики, описанной в получении 2Е, из 2-пентил-2-нитро-1,3- пропандиола получают 2-амино-2-(гидро- ксиметил) гептанолацетат, выход 75,6%: т.пл. 72°С (с разложением), (C.H.N).

Получение 2. (±)-(2R. 35)-2-Метил-2- //(7-метил-7Н-бензо/с/карбазол-10-ил)ме- тил/амино/-1,3-бутандиол

A.(±)-(2R. 35)-2-Метил-2-нитро-1,3-бу- тандиол и

B.(±)-(2R. ЗР)-2-метил-2-нитро-1,3-бу- тандиол

К смеси 2-нитро-1-пропанола (Aldrich, 63 г, 0,6 моля) и ацетальдегида (Eastman, 39,6 г, 0,9 моля), охлажденной на ледяной бане, добавляют в атмосфере N2 холодную Н2О (40 мл) и гидроокись кальция (200 м г). Смесь оставляют нагреваться в течение 2 часов до комнатной температуры, после ч.его перемешивают 68 ч. Полученный раствор нейтрализуют избытком твердой углекислоты. Перед фильтрованием через фильтр (Millipore ) смесь перемешивают 1 ч, после чего фильтрат концентрируют при 35° в вакууме. Остаток, представляющий собой вязкий сироп, частично кристаллизующийся при высушивании в вакууме (0,1 мм. комнатная температура, 48 ч), промывают холодным Et2O (35 мл). Полученные белые кристаллы собирают фильтрованием, промывают холодным Et20 (3x15 мл) и сушат в вакууме (0,1 мм, комнатная температура) с получением 34,1 г продукта, являющегося по данным ЯМР (±)-(2R. 33)-2-метил-2- нитро-1,3-бутандиолом (А) (чистота 97%, рацемат). После перекристаллизации ди- астереомерная чистота 99%, т.пл. 78,5- 81о. (лит. т.пл. 78°. Bell 1, 482. Henry, Bull, Soc, Chim. Fr(3) 15, 1224). (C.H.N).

Обработкой раствором NaHCOa, высушиванием (MgS04). фильтрованием и удалением бензола в роторном испарителе получают бледно-желтое твердое вещество, раствор которого в этаноле при 0° дает масло, отделенное декантированием маточного раствора и высушиванием в вакууме (0,1 мм, комнатная температура). Выход (±)-(2R, 4S, 5Р)-4,5-диметип-5-нитро-2-фенил-1,3- диоксана (D) 1,48 г (62%), (C.H.N).

Аналогично из соединения В и бензаль- дегида получают (±)-(2R. 4S. 55)-4,5-ди- метил-5-нитро-2-фенил-1,3-диоксан (28С), 74%, (C.H.N).

28Е. (±H2R. ЗР)-2-Амино-2-метил-1,3- бута н д ио ла цетат

К раствору (±)-(2R. ЗР)-2-амино-2-ме- тил-1,3-бутандиолэ (В, 13,93 г, 0,093 моля) в 95%-ном EtOH (120 мл) добавляют ледяную уксусную кислоту (17 мл) и 10% Pd-C (MCB, 1 г). Смесь восстанавливают в приборе Пар- ра 48 ч под давлением Н2 50 фунт/дюйм (3,515 кг/см ). Затем катализатор удаляют фильтрованием через слой целита и после удаления растворителя получают сырую

соль амина, В колбу роторного испарителя трижды добавляют РЬСНз (50 мл), который испаряют с целью окончательного удаления следов Н2 и уксусной кислоты. В остатке

получают вязкое масло, постепенно твердеющее в высоком вакууме. Полученное вещество промывают EtaO, фильтруют и полученное твердое снова промывают Et20. После высушивания получают 16,23 г

(97%)(±)-(2R. 3R)-2-aMHHO-2-MeTwi-1,3-6y- тандиолацетата, т.пл. 117-121°, (С, Н, N).

F(±)-(2R, 35)-2-Амино-2-метил-1,3-бу- тандиолацетат

Использованием методики, описанной

для получения соединения Е, из (±)-(2R. 35)-2-нитро-2-метил-1,3-бутандиола (м, 41,1 г, 0,276 моля) получают 46,12 г (93,5%) (±)-(2R, 35)-2-амино-2-метил-1,3-бутанди- олацетата, т.пл. 163-165°, (С, Н, N).

G. 2-Изопропил-2-нитро-1,3-пропанди- ол

К раствору 2-метил-1-нитропропана (38,7 г, 0,375 моля), полученного по методике N, Kornblum, В. Tunbe, Н. Ungnad, I.Amer.

Chem. Soc. 76, 3209(1954), и EtaN (Eastman.

3,79 r, 0,0375 моля) в СНзОН (50мл) прибавляют по каплям 37%-ный водный раствор

формальдегида (Mallinckrodt, 76,2 г, 0,938

моля) с такой скоростью, чтобы температура

реакционной среды не превышала 30°. Через 72 ч раствор концентрируют в вакууме и остаток растворяют в НаО (250 мл). Полученный раствор непрерывно экстрагируют CH2CI2 (1 л) в течение 1ч. Раствор CH2CI2

сушат (IVlgSO), фильтруют и после концентрирования получают 53,3 г (87%) 2-изопро- пил-2-нитро-1,3-пропандиола в виде воскоподобного белого вещества, т.пл. 72°С (лит. т.пл. 87-88°С, В.М. Vanderbild,

Н.В. Hass, Ind. Eng. Chem. 32,34(1940)). Нам удалось получить целевое соединение по приведенной в ссылке методике).

Н. 2-Амино-2-изопропил-1.3-пропанди- олацетат

Использованием методики получения соединения Е из 2-изопропил-2-нитро-11,13- пропандиола с выходом 98% получают ацетат 2-амино-2-изопропил-1,3-пропандиола, т.пл. 155-155,5° (С. Н, N). В работе H.S. Broadbent и др.,1. Heterocyclls Chem, 13, 337 (1975) сообщается о синтезе заглавного соединения в виде свободного основания, т.пл, 70-72°.

Исходные продукты

Альдегиды формулы АгСНО получены согласно методике Rieche и др., Chem, Ber. 93, 88 (1960), исходя из следующих продуктов:

29183634530

Исходные соединенияИсточник или литературная ссылка

2-амино-2-метил-1,3-пропандиолAldrlch

2-метил-1-нитропропанEstman

трис(гидроксиметил)аминометан

1,2,ЗЧ2-амино-1,3-циклогек-F.LIchtenthater

сандиол)ацетатВег. 96, 846. 63

Фенантро/2,3-Ь/тиофенH.G. Pars Pharmaceutical

Фенантро/3,2-Ь/тиофенLaboratories Inc. .

Бензо/Ь/нафто/2,3-с)/тйофен

Этил-3-метил-ЗН-нафто/1,2-д/-иМдол2-карбоксилат

8-метил-7Н-бензо/с/карбазолCambridge Chemical

11 Н-бензо/а/карбазол

9-метил-11Н-бензо/а/карбазол

10-метилбензо/Ь/нафто/1,2-й/фуран

Нетероциклы формулы АгН синтезиро-Гаяогениды формулы АгСНЫ синтезированы согласно методике примера 15В на. ваны по методике примера 2 на основе слеоснове следующих реактивов фирмы H.G.дующих исходных соединений: Pars Pharmaceuktlcal Laboratories Inc.

Этил-5-метилфенантро/1,2-Ь/тиофен-25 Исходные соединения -карбоксилата

Этил-5-метилфенантро/1,2-Ь/фуран-2-1-метил бензо/Ь/нафто/2,3-d/фуран

карбоксилатаCambridge Chemical

Этил-ЗН-нафто/2,3-е/индол-2-карбок-10-метилбензо/Ь/нафто/1.2-й/тиофен

силата10 H.G. Pars Pharmceutlcal Laboratories Inc.

Этил-1Н-нафто/2,3-0/индол-2-карбок-10-мeтилбeнзo/b/1.2-d/фypaн

силатаCambridge Chemical.

Результаты испытаний против vs P388 Marine Leukaemia (In vivo)

ПримерОптимальная доза,%Выживание

мг/кгчерез 30 дн.

26.80+1350/6

3145+2223/6

3680+1440/6

4940+1300/6

507,5+40.0/6

52100+400/6

53150+1501/6

5470+1601/6

55350+450/6

5670+2003/6

(2) Результаты испытания против vs MCF-7 Human Breast Cancer раковой опухоли человека

(In vitro)

ПримерICgo, мг/мл 147.85

16 7.44

370.81382.87 4413.23

Данный ICgo определялись используя 15 Hoff, D.D.; Forseth, В: Warfel, I.E. In Cancer радиометрический метод описанный в von Research 1985, 45, 4032.

Фо р мул а изобретения Способ получения полициклических би- оцидных соединений формулы

ArCH2NHRi,

где Аг - 6,6,6,5-тетрациклическая ароматическая система формулы

i

где , S. -NH, -МСНз или -NCaHs. СН2ОН

Ri-rpynna

,)m HC-R,

ОН

где R2 и РЗ - водорода или метил, m - целое

число, равное 0 или 1,

или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я ем, что

соединение формулы ArCH2KL

где L - галогена или производное сульфоно- вой кислоты, подвергают взаимодействию с

амином формулы NH2Ri

где Ri имеет указанные значения,

и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

56 +

7-He-7H-Bz|cjCz

Таблица 1

10

CIIZOH

СИПродолжение табл. f

Таблица 2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1993 года SU1836345A3

Машковский М.Д
Лекарственные средства
- М.: Медицина, 1986, т
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
ИГРУШКА С ПЛАВАЮЩЕЙ ФИГУРОЙ 1922
  • Косминд-Юшенко М.М.
SU451A1
Машковский М.Д
Лекарственные средства
- М.: Медицина, 1986, т
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
ВОДЯНАЯ ТУРБИНА 1922
  • Дейш А.В.
SU462A1

SU 1 836 345 A3

Авторы

Кеннет Вальтер Вэйр

Даты

1993-08-23Публикация

1987-03-11Подача