Способ получения производных гидроксамовой кислоты Советский патент 1992 года по МПК C07C259/06 

натрия, высушивают над сульфатом магния и подвергают отпарке, получив альдольный продукт.Последний растзоря ют в 100 мл толуола,в него добавляют 1г п-толуолсульфокислоты. Смесь выдерживают на бане из водяного пара в течение 1 ч, охлаждают, промывают насыщенным водным раствором бикарбо-ната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и отпаривают. Получают 39,0 г целевого продукта, Б). (3 Феноксифенил) -бутен-3 оноксим. 10,0 г продукта со стадии А и 7 г гидроксиламингидрохлорида растворяют в 50 мл метанола, В раствор добавляют 15 мл пиридина. Смесь перемешивают а течение 1 ч, отпаривают и вновь растворяют в диэтиловом эАире, промывают 2н, водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и отпаривают. Получают 10,2 г целевого продукта в). 1 -Метил-3-(3 Феноксифенил) -проп-2-енил |-а.цетолидроксамовая кислота о Продукт со стадии Б (7,0 г) растворяют в 50 мл ледяной уксусной Ki4C ЛОТЫ, В раствор добавляют 2 г цианбор гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч, В нее добавляют дополнительную порцию (0,75 г) цизнборгидрида натрия и перемешивают ее при комнатной температуре в течение еще 2 ч, В смесь добавляют 10 мл уксусного ангидрида и перемешивают ее в течение 3/- ч, Затем смесь отпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают водой,- насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и отпаривают. Получают Ы,К-диацетилового про изводного. Производное растворяют в 60 мл метанола. В раствор добавляют 3 г безводного карбоната калия. Смес перемешивают в течение 0,5 м и добав ляют в нее воду, а затем 10 мл 0%-но го (масса/объем) водного раствора гидрата окиси натрия. Смесь промываю диэтиловым эфиром, выливают в 2М рас вор соляной кислоты и подвергают экс ракционной обработке диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и отпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром в соотношении 1:1, Получают 2,1 г целевого продукта, т,пл, 90-91°-С, г), Возможное энантиомерное разделение ( + } l -метил-3- ( 3-феноксифенил)-проп-2-енил -ацетогидрокса МО8ОЙ кислоты. Для разделения применяют хиральную КС1ЛОНКУ для жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью хирального типа 06, оборудованную УФ-детекТором с длиной волны нм, в которой подвижной фазой служит смесь метанола с водой и уксусной кислотой в соотношении 65:35:0,1, содержащая щавелевую кислоту в концентрации 0,5 мМ. Раствор концентрацией 1 мг/мл продукта стадии В приготовляют в смеси, которая служит под8иж1юй фазой, а в колонку вводят аликвоты 5 мкл. Два энантиомера разделяют с временем удержания 37 мин (изомер I, левовращающий) и 3 мин (изомер II, правовращаюи;ий) , П р и м е р 2, Получение (-(-)- j--N- I -метил-3- (З-фенсжсиЛенил) -проп 2 -енил -ацетогидроксамовой кислоты и (-) -N- р -метил-3-(3-сЬеноксифенил)-проп-2-енил2-ацетогидроксамовой кислоты . А), ( )-1-(3-Феноксифенил)-бутен-3-он. Процесс ведут аналогично стадии А в примере 1, Б), ( + )-()-1 - (3-Феноксифенил) бут-1-ен-З-он. 11,9 г продукта со стадии А растворяют в 100 мл метанола. Раствор охлаждают до -78 С. В раствор добавляют боргидрид натрия. Смесь перемешивают в течение 3 ч, В смесь дополнительно добавляют 2 г NaBHij. и перемешивают ее в течение 5 ч, после чего смеси дают нагреться до комнатной температуры. После выдержки в спокойном состоянии в течение ночи смесь отпаривают, остаток разделяют между диэтиловым эфиром и водой (по 15П мл каждого), отделяют органическую фазу, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и отпаривают. 51 Получают 12,01, г целевого продукт в). ()-( )-1 (З-Феноксифенил)-бут-1-ен-3 илхлорацетат. 12,01 г продукта со стадии Б и 5 хлоруксусной кцслоты растворяют в хлористом метилене. В раствор добавляют 15 г 1,3-ди|диклогексилкарбодйимида. Смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют 0,5 г -диметиламинопиридина. Доводят смесь до кипения, и перемешивают ее в течение 1 ч. В смесь добавляют 200 мл диэтилового эфира и профильтровывают ее. Фильтр промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 2М вод ным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом ма1- ния и отпаривают. Остаток растворяют в 100 мл смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром в соотношении 1:1 профильтровывают и отпаривают. Получают 15,7 г целевого продукта г). (4-) - (З-Феноксифенил)-бут-1-ен-З-ол и (-)(З-феноксифенил)-бут-1-ен-З-ол. 9,5 г продукта со стадии В растворяют в 250 мл 0,1М водного раствора фосфатного буфера при рН 7 в токе азота и добавляют 150 мг липазы. По ходу реакции добавляют 1М водного раствора гидрата окиси натрия, поддерживая величину рН на уровне 7 (в течение 27 ч добавляют 1,5 мл). По истечении 27 ч добавляют 250 мл хлористого мetил9нa, смесь высушивают над сульфатом магния и отпаривают. Остаток элюируют через силикагелевую колонку, используя диэтиловый эфир. Элюат контролируют тонкослойной жидкостной хроматографией и идентичные фракции объединяют и отпаривают. Получают 3,7 г (+)(3-фенок сифенил)-бут-1-ен-3-ола, e(J -f8, (с. 2,72, этанол) и 3,7 г хирального бJ-1-(3-фeнoкcифeнил)-бут-1-ен-3-илхлорацетата. Последнее соединение растворяют в 50 мл метанола, в него добавляют 1 г безводного карбоната калия. Смесь перемешивают в течение 0,5 ч, а затем отпаривают. Остаток разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и отпаривают. Получают 2,7 г (-)- еЗ-1-(3-фенокСифенил)-бут-1-ен-З-ола , . -11,0 (с. 2,82, этанол). Д). Хиральный О,0-бис-(трет-бутоксикарбонил)-N-fl-метил-3(3-феноксифенил)-проп-2-ен 1-ил }-гидроксиламин. 2,6 г (-)(3-феноксифенил)-бут-1-ен-З-ола со стадии Г, 2,65 г N,0-бис-(трет-бутоксикарбонил)-гидроксиламина и ,25 г трифенилфосфина растворяют в 30 мл толуола и охлаждают рйствор до -78 С в токе азота. Добавляют раствор 2,9 г диэтилазодикарбоксилата в 10 мл толуола. Смеси дают нагреться до комнатной температуры. В смесь добавляют 60 мл петролейного эфира 0/60, высадив в осадок в виде темной смолоподобной массы Ри-Р 0. Маточный раствор декантируют и отпаривают, получив рыжеватокоричнево-оранжевый маслоподобный продукт, который пропускают.через колонку с силикагелем, элюируя хлористым метиленом. Элюат отпаривают, получив бледно-желтый маслоподобный продукт, который пропускают через вторую колонку с силикагелем, элюируя смесью диэтилового эфира с хлористым метиленом и петролейным эфиром 4Q/60 а соотношении 1:(1-8). Элюат отпйривают. Получают в виде бесцветного маслоподобного материала 1,97 г целевого продукта, который предварительно высушивают в глубоком вакууме. Е): (+)- J-N- 1- eтил-3-(3-фeнoксифенил)-проп-2-енилЗ-анетогидроксамовая кислота (изомер и). 1,97 г продукта со стадии Д растворяют в 12 мл хлористого метилена и добавляют в токе азота 3 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем отпаривают, получая гидроксиламин в виде вязкого рыжевато-коричнево-красного маслоподобного вещества, которое растворяют в 5 мл хлористого метилена. Раствор 5 мл пиридина в 10 мл хлоистого метилена охлаждают до -10 С в токе азота в течение 2 мин и добавяют 2 мл ацетилхлорида. Затем добавяют раствор рыжевато-коричнево-красого маслоподобного вещества и смесь еремешивают в течение 1 ч при О С, осле чего ее выливают з (масс/объем) раствор лимонной кислоты (100 мл) и подвергают экстракцион ной обработке 3 порциями по 100 мл диэтилового эфира. Объединенные экст ракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и 2 порциями по 500 мл воды, яысушивают над сульфатом натрия и отпаривают, получая бледно-желтую смолоподобную массу. Смолоподобную массу растворяют в 25 мл метанола ., В раство добавляют 1,1 У г карбоната калия, Смесь перемешивают в течение 0,5 ч, затем отпаривают. Остаток разделяют между 100 мл диэтилового эфира и 100 мл воды. Органическую фазу отделяют и подвергают экстракционной обработке 1М водным раствором гидрата окиси натрия (100 мл). Основной раст вор подкисляют избытком лимонной кис лоты и подвергают экстракционной обработке 2 порциями по 100 мл диэтилового эфира. Объединенные экстракты промывают 100 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и отпаривают, получая рыжевато-коричневую смолоподобную массу, которую растворяют в смеси этилацетата с петролейным эфиром Ц0/6 В соотношении 1:2, иниции ровав частичную кристаллизацию. Обра зевавшийся твердый материал отАильтровывают, перекристаллизовывают из смеси этилацетата с петролейным эфиром в соотношении 1:2 и высушивают s вакууме. Получают 0,17 г бледно-кремового твердого вещества с температурой плавления 83-85°С, с(° +1,3° цемический материал). Фильтрат из первоначальной опера ции кристаллизации отпаривают. Остаток пропускают через колонку с силикагелем, элюируя диэтиловым эфиром. Элюат отпаривают. Получают целевой продукт в виде бледно-желтой смолоподобной массы, которую высушивают в глубоком вакуум получив 0,32 г продукта, Э,Q° (с. 1,00, этанол). Анализ продукта хиральным жидкостным хрома-тографическим методом с высокой разрешающей способностью (стадия г) показал наличие энантиомерного избытка 90 (соотношение ме ду изомером II и изомером I 95:5) В соответствии с процедурами в стадиях А и Е (+) (3-феноксифенил)-бут-1-ен-3-ол со стадии Г по 17 вергают конверсии в {-)- j-М- 1-метил-3-(3-феноксифенил)-проп-2-енил -ацетогидроксамовую кислоту (изомер I), Мл -98,7°, энантиомерный избыток (соотношение между изомером I и изомером II - 93:2). П р и м е р 3. Получение б . -1четил-3 3- (4-хлорфенокси) -фенил -пррп-2-енилI-ацетогидроксамовой кислоты. А) .g,J 01 (-Хлорфенокси) -фенил}-бутен-3-он. 2 мл 10 н. водного раствора гидрата окиси натрия добавляют в раствор 3- ( -xлopфeнoкcи) -бензальдегида (23,3 г)- в 150 мл ацетона и интенсивно перемешивают. После нескольких минут перемешивания температуру повышают до , Смесь оставляют на 5 мин, а затем выливают в 600 мл 2М водного раствора соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке 200 мл смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром в соотношении 1:1 Экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и отпаривают. Получают альдольный продукт, который растворяют в 300 мл толуола. В раствор добавляют 1 г п-толуолсульфокислоты. Смесь выдерживают при повышенной температуре в течение 1 ч, охлаждают, промывают нacыu eнным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и отпаривают. Остаток пропускают через колонку с силикагелем, элюируя смесью хлористого метилена с петролейным эфиром 0/60 (в соотношении вначале 1:1, а затем - 3:1). Элюат отпаривают. Получают 19 г целевого продукта. Б) . -1 - З-С -Хлорфенокси)-фенил -бутен-З-оноксим. 19 г продукта со стадии А и 6,9 г гидроксиламингидрохлорида растворяют в 100 мл метанола, В раствор добавляют 20 мл пиридина. Смесь перемешивают в течение 1 ч, отпаривают,вновь растворяют в 200 мл диэтилового эфира,, промывают 2н. водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и отпаривают. Получают 20,3 г целевого продукта В). Е -К-(1-Метил-3- 3-(4-хлорфенокси)-фенил -проп-2-енил1-ацетогидроксамовая кислота. 20 г продукта, со стадии Б растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты. В раствор добавляют 22 г цианборгидрида натрия (в виде отдельных порций и в токе азота в течение 1,5 Смесь перемешивают в течение еще 1,5 ч, а затем доба,вляют дополнитель но порцию (2 г) цианборгидрида натри Смесь перемешивают в течение еще 0,5 ч, добавляют в нее 25 мл уксусно го ангидрида и перемешивают в течени 21 ч и отпаривают. Остаток растворяют в 300 мл диэтилового эфира, промы вают 2 порциями по 250 мл воды, насыщенным водным раствором бикарбонат натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и отпаривают. Получают Н,М-дйацетиловое производное, которо растворяют 8 100 мл метанола, добавляют в него 10 г безводного карбонат калия. Смесь перемешивают в течение 0,5 ч и отпаривают. Остаток растворяют 8 250 мл 2М водного раствора гидрата окиси натрия и промывают 2 порциями по 250 мл диэтилового эфира Основной раствор охлаждают льдом, величину его рН доводят до 3,0 добав лением концентрированной соляной кис лоты и подвергают экстракционной обработке too мл диэтилового эфира. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и отпаривают. Получают 13 г целевого продукта, который перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром , получая 1 , г вещества, т.пл. 86-87°С. Пример . Получение -метил-3- З- (4-фторфенокси) -фенил -проп-2-енил7-ацетогидроксановой кислЬты. А). 3-(5-Фторфенокси)-толуол. 1,80 г гидрида натрия суспендирую в 51,3 г 3-бромтолурла. В суспензию, перемешивая, добавляют в течение 0,25 ч 8,40 г 4-фторфенола. Смесь выдерживают при 45°С до прекращения выделения пузырьков (через 0,5 чТ, После охлаждения добавляют 3,75 г хлорида одновалентной меди, а затем при дальнейшем охлаждении в течение 10 мин добавляют 12 г трис(3,6-диоксагептил)-амина. Смесь выдерживают при в токе азота в течение 4 ч. После охлаждения смесь обрабатывают 100 мл 2М водного раствора-соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром. Экстракт промывают 2 порциями по 100 мл 2М водного раствора соляной кислоты, 2М водного раствора гидрата окиси натрия и 2 порциями по 100 мл воды, после чего обрабатывают древесным углем, профильтровывают через фильтр Кайфло и отпаривают. Остаток перегоняют под пониженным давлением, Получают целевой продукт с . . т.кип. 130-135°С при остаточном давлении 10 мм рт.ст. Б). 1-Дибромметил-3-(4-фторфенокси)-бензол, Смесь 9,0 г продукта стадии А и 17,45 N-бромсукцинимида (NBS) в 100 мл четыреXXлористого углероду кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч в присутствии УФ-лампы. Смесь обрабатывают 50 мг азоизобутиронитрила (AIBN) в начале кипячения, а затем спустя 3/4 ч и 1,5 ч. Смесь охлаждают, добавляют в нее дополнительно 2,44 г NBS и 50 мг AIBN, нагревают, подвергают облучению при повышенной температуре в течение 1,5 ч, охлаждают и профильтровывают. Остаток промывают четыреххлористым углеродом. Фильтрат и промывные жидкости объединяют и отпаривают. Получают оранжево-рыжевато-коричневый маслоподобный продукт, который высушивают под глубоким вакуумом, в результате чего получают 17,97 г целевого продукта. I в). 3-(4-фторфенокси)-бензальдегид. Раствор 16,04 г продукта стадии Б в смеси 100 мл этанола с 25 мл воды обрабатывают 13,37 г выпавшего в осадок карбоната кальция. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения смесь филь- труют. Фильтрат отпаривают. Остаток растворяют в 100 мл 2М водного раствора соляной кислоты .с последующей экстракционной обработкой 200 мл диэтилового эфира. Экстракт промывают 100 мл воды, высушивают над сульатом натрия и отпаривают, получив ледно-желтый маслоподобный материал, оторый перегоняют под пониженным авлением. 17 Получают 8,90 г целевого продукта с т. кип. lOO-IBO C пол остаточным давлением. 0,2 мм рт. ст. Г). б1 - З-С -Фторфенокси)-фенил -бутен-3-он. Смесь 8,9г продукта со стадии В с 6,8 г диметилацетилметилфосф6(ната, 11,37 г безводного карбоната калия и 100 мл сухого ТГФ выдерживают в токе азота при 50-55°С в течение 20 ч. Затем смесь охлаждают и профильтровывают. Остаток промывают ТГФ Фильтрат и промывную жидкость объединяют и отпаривают, получая бледнооранжевый маслоподобный материал, ко торый пропускают через колонку с силика гелем, элюируя смесь диэтилового эфира с петролейным эфиром в соотношении .1:2. Элюат отпаривают и высушивают в глубоком вакууме. Получают 5,59 г продукта в виде очень бледно-желтого маслоподобного вязкого вещества. Д) 3 3-(+ Фторфенокси)-фенил -бутен-3-оноксим. 5,59 г продукта стадии Г и 2,28 г гидроксиламиногидрохлорида растворяю в 75 мл метанола, добавляют 5,28 мл пиридина в течение 0,5 ч и смесь перемешивают в течение еще 0,75 ч. Далее смесь .отпаривают, повторно растворяют в диэтиловом эфире, промы вают 2 порциями по 100 мл 2М водного раствора соляной кислоты и 200 мл воды, сушают над сульфатом натрия, - отпаривают и высушивают под глубоким вакуумом. Получают 5,97 г целевого продукта в виде очень бледно-желтого вязкого маслоподобного материала, который пр стоянии частично кристаллизуется. Е). И -М-{1- 3-(-Фторфенокси)-фенил -бут-1-ен-З-илЯ -гидроксиламин 5,92 г продукта со стадии Д и 9,83 г щавелевой кислоты растворяют в 50 мл метанола. В токе азота в течение 1 ч добавляют 2,74 г цианборги рида натрия. Смесь перемешивают в течение еще 3,5 ч. Затем в нее добав ляют 1,37 г цианборгидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 18 ч. Затем добавляют еще 1,37 г цианборги рида натрия. Смесь перемешивают в -. течение 3 ч.и отпаривают. Остаток . обрабатывают 10%-ным (мacc oбъeм) водным раствором бикарбоната натрия и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 150 мл диэтилового эфира. Объединенные экстракты промывают (масса/объем) водным раствором бикарбоната натрия и 2 порциями по 100 мл воды, высушивают над сульфатом натрия, отпаривают и высушивают в глубоком вакууме. Получают 5,83 г целевого продукта. ж). Е -Ы- ЬМетил-З-р-С -фторфенокси) -фенил -проп-2-енил V -ацетогидроксамовая кислота. 5,83 г продукта со стадии Е и 3,71 г пиридина растворяют в 75 мл дихлорметана. В раствор добавляют в течение 5 мин 3,89 г хлористого ацетила. Смесь перемешивают в течение 2 ч, разбавляют 150 мл диэтилового эфира, промывают 3 порциями по 100 мл 2м водного раствора соляной кислоты, 2порциями по 200 мл насыщенного водного растьора бикарбоната натрия и 200 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и отпаривают. Получают в виде бледно-желтого маслоподобного материала Ы,Н-диацетиловое производное, которое растворяют в 75 мл метанола, добавляют в него 5,91 г безводного карбоната калия. Смесь перемешивают в течение 0,5 ч и фильтруют. Фильтрат отпаривают. Получают рыжевато-коричневый маслоподобный продукт, который растворяют в 200 мл диэтилового эфира, промывают 150 мл воды и подвергают экстракционной обработке 100 мл 2М водного раствора гидрата окиси натрия. Промывные водные жидкости и экстракты объединяют и подкисляют, а затем подвергают экстракционной обработке 3порциями по 100 мл диэтилового эфира. Экстракты промывают 150 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и отпаривают, получая бледно-желтый , маслоподобный продукт. Последний кристаллизуется при стоянии в течение ночи при температуре в присутствии смеси петролейного эфира 40/60 с этилацетатом. Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью петролейного эфира +0/60 с этилацетатом, перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром «О/бО и высушивают на воздухе. Получают 3,30 г продукта с т.пл. 81-83 С. Для доказательства преимуществ 0(-алкилированных предлагаемых соединений по сравнению с неалкилированными аналогами испь тания проводили, используя в качестве известного соединение

СОСН.

а в качестве предлагаемого - соединение, ,

Результаты испытаний приведены в таблице.

Результаты изучения токсичности в течение 1 дней при оральном назначении предлагаемых соединений (l) на крысах.

Соединения (l) назначали орально крысам группы-Wistar при дозировках 50 и 500 мг/кг живого веса/день соответственно. При более низкой дозировке не проявились никакие клинические признаки, при более высокойдозировке на протяжении всего периода дозировки у животных наблюдались минимальная стрижка меха и усов в конце 14-дневного периода изучения и заметное снижение прибавки в весе, сопровождаемой пониженным приемом

пищи и, кроме того, увеличение массы печени, сопровождаемое некоторыми гистопатологическими и клиническими химическими изменениями, связанными с известными свойствами этих соединений, воздействующих на микросомальный фермент печени.

Таким образом, предложенный способ позволяет получать соединения, которые обладают высокой эффективностью при ингибировании липоксигеназы и циклооксигеназы.

Формула изобретения

Способ получения производных гид. роксамовой кислоты общей формулы 6

0 Ar-0-V-CH CH-CH-N(OH)COR

W

где Аг

фенил, который может быть

замещен галогеном,

W R С -Сд-алкил, - С -С -алкил, отличаю/щ и и с я

тем, что соединение общей

формулы

-Аг-О-CH CH-CH-N(OH)H ;

W

где Аг и W - имеют указанные значения подвергают взаимодействию с ацилирующим реагентом в среде органического растворителя.

Изобретение относится к получению производных гидроксамозой кисло- ;ты ф-лы СН=С

него введения максимальной дозы, ч Морская

Более 6

3,7

Время, за которое концентрация LTB4 при in vivo поднимается до 50 от первоначальндго значения (перорально), ч

% снижения Р1Р, вызванного обработкой аэрозолем ОА {Ю мг/мл в течение 5 с через 6 ч после введения дозы перррально

Ингибирование in vitro UK 50 ,мкМ: 5-липоксигеназы

циклооксигеназы

3,8

Более 8

11

52

0,06

0,08 1,0

1,0