СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Российский патент 1994 года по МПК C07D501/18 

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспоринов общей формулы I
где A^⊕ означает pадикал формулы
или их солей, таких как аддитивные соли с галоидводородной кислотой, являющихся промежуточными продуктами для синтеза новых антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Цель изобретения - создание новых промежуточных продуктов для синтеза новых антибиотиков цефалоспоpинового ряда, обладающих повышенной бактерицидной активностью.

Цель достигается способом получения производных целофалоспоринов формулы 1 или их солей, таких как аддитивные соли с галоидводородной кислотой, заключающимся в том, что соединение формулы II
где R - защищенная аминогруппа, A^⊕ имеет указанное значение, или его соль, подвергают расщеплению по амидной связи, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, такой как аддитивная соль с галоидводородной кислотой.

Предпочтительно используют соединение формулы II, полученное взаимодействием соединения формулы III
где R имеет указанные значения или его соли, с соединением формулы IV
или его солью, в присутствии этил О-фенилфосфата.

Полученные соединения формулы I являются промежуточными продуктами для получения соединений формулы V
где R₁ означает аминогруппу, которая может быть защищена, R₃ - атом водорода или произвольно замещенный остаток углеводорода; Z - S, S->>0,0 или группу СH₂, R₄ - атом водорода, метокси или формамидогруппу, R₁₃ - атом водорода, метильную, гидроксильную группу или атом галогена, а A^⊕ - произвольно замещенную имидазол-1-ильную группу, образующую конденсированное кольцо в положении 2,3- или 3,4- или фармацевтически приемлемой его соли или сложного эфира. Соединения формулы V являются новыми антибиотиками цефалоспоpинового ряда, обладающими превосходным противомикробным действием.

Соединения формулы V получают из соединений формулы I или их солей путем взаимодействия последних с карбоновой кислотой формулы
OH где R₁ и R₃ имеют указанные значения, или ее солью, или pеакционноспособным пpоизводным. (Это соединение в дальнейшем обозначается как R_в ОН).

Данный метод состоит в ацилировании 7-аминосоединения формулы (1) или его соли (7-аминосоединение (1) и его соли могут просто обозначаться в дальнейшем как 7-аминосоединение (1) (карбоновой кислотой R_в ОН или ее солью или реакционноспособным производным. В данном методе карбоновая кислота R_в ОН в свободной форме, ее соль или реакционноспособное производное используется как агент, ацилирующий 7-аминогруппу 7-аминосоединения (1). Исходная кислота R_в ОН, а также соли и реакционноспособные производные ее могут быть легко получены известными методами или аналогичными им. Реакционноспособное производное соединение R_в ОН после выделения из реакционной смеси может быть подвергнуто реакции с 7-аминосоединением (1), или же реакционная смесь, содержащая реакционноспособное производное соединение R_в ОН, до его выделения может быть подвергнута реакции с 7-аминосоединением (1). Когда карбоновая кислота R_в ОН используется в свободной форме или в форме соли, применяют подходящий конденсирующий агент. В качестве конденсирующих агентов могут быть указаны N,N'-дизамещенные карбодиимиды, например N,N'-ди-циклогексилкарбодиимид; азолиды, например, N,N'-карбонилдиимидазол или N, N'-тиокарбонилдиимидазол; дегидратирующие агенты, например, N-этоксикарбонил-2- этокси-1,2-дигидрохинолин, хлорокись фосфора или алкоксиацетилен; соли 2-галогенпиридиния, например, 2-хлорпиридиний- метилиодид или 2-фторпиридиний-метилйодид. Реакции, в которых используют эти конденсирующие агенты, протекают через образование реакционноспособных производных карбоновой кислоты R_в ОН. Данные реакции обычно проводят в растворителе, который не оказывает неблагоприятного действия на реакцию. В качестве примеров растворителей могут быть указаны простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет, -бутил-метиловый эфир, диизопропиловый эфир или диметиловый эфир этиленгликоля; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат или н-бутилацетат; галоидированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлен или 1,2-дихлорэтан; углеводороды, такие как н-гексан, бензол или толуол; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон; или нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил, и, кроме того, диметилсульфоксид, сульфолан, гексаметилтриамид фосфорной кислоты или воду. Растворители применяют отдельно или в комбинации. Количество ацилирующего агента (R_в ОН или его соль или реакционноспособное производное) обычно составляет примерно 1-5 молей, предпочтительно примерно 1-2 моля, на 1 моль 7-аминосоединения (1). Реакцию проводят в температурном интервале примерно от -80 до 80^оС, предпочтительно примерно от -40 до 50^оС, наиболее предпочтительно примерно -30 до 30^оС. Время реакции зависит от вида 7-аминосоединения (1) и карбоновой кислоты R_в ОН или ее соли или реакционноспособного производного растворителя (соотношения компонентов смеси, также при использовании растворителя) и температуры реакции, но обычно оно находится в интервале от 1 мин до 72 ч, предпочтительно от 15 мин до 3 ч. Если в качестве ацилирующего агента используют галогенангидрид кислоты, реакцию проводят в присутствии агента, удаляющего кислоту, для удаления из реакционной системы освобождающегося галогенводорода. В качестве примеров агентов, удаляющих кислоту, могут быть указаны неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция или бикарбонат натрия; третичные амины, такие как триэтиламин, три/н-пропил/амин,три/ н-бутил/амин, диизопропилэтиламин, циклогексилдиметиламин, пиридин, лутидин, γ-коллидин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин или N-метилморфолин; или окиси алкиленов, такие как окись пропилена или эпихлоргидрин.

Соединения формулы V имеют широкий спектр антибактериальной активности и могут быть использованы для профилактики и терапии различных болезней людей и животных, вызываемых патогенными бактериями, например, инфекций дыхательных путей или мочевыводящих путей. Характеристические черты спектра антибактериальной активности соединений V состоят в следующем:
1) необычно высокой активности против различных грамотрицательных бактерий;
2) высокой активности против грамположительных бактерий (напр. Stahylococcus aureus или Cornylbacterium diphterial;
3) замечательной эффективности пpотив Pseudomonas aeruginosa, которая нечувствительная к воздействию обычных антибиотиков типа цефалоспорина;
4) высокой активности против различных грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазу (например родов Escherichia, Enterobacter, Serratia или Proteus.

В особенности по отношению к бактериям рода Pseudomonas, против которых использовались аминогликозидные антибиотики, такие как Амикацин и Гентамицин, антибактериальные соединения /V/ обнаруживают антибактериальную активность, сравнимую с этими аминогликозидами, но с замечательно сниженной токсичностью для людей и животных, что считается одним из больших преимуществ.

Кроме того, антибактериальные соединения V имеют следующие характеристические черты: превосходную стабильность, высокую концентрацию в крови, большую длительность эффекта и замечательно высокую концентрацию в ткани.

Для подтверждения исключительной фармакологической активности соединений V предлагается сравнительные данные в отношении минимальной ингибирующей концентрации (МИК), полученные сравнением известного цефалоспоринового соединения, химическая структурная формула которого сходна со структурной формулой соединений V.

В таблице, указаны величины МИК для соединений V.

В качестве контрольного (эталонного) соединения был использован Цефтазидим (Справочник Мерка, 10-е издание, 1983, с. 271), имеющий следующую формулу:

В этом контрольном соединении ациламиногруппа имеет следующую формулу
и находится в 7-м положении цефемного углеродного скелета молекулы, тогда как гетероциклическая группа четвертичного аммония связана в 3-м положении цефемного углеродного скелета. Такая химическая структурная формула сходна с химической структурной формулой V требуемого соединения.

Новые соединения V, полученные из соединений формулы 1, по сравнению с известным соединением обладают отличной антибиотической активностью.

МИК соединений V.

Методика оценки соединений. Определение МИК испытываемых соединений V производилось способом разведения на агаре, а именно 1,0 мл водного раствора каждого испытываемого соединения после последовательного разбавления было помещено в чашку Петри, куда затем было добавлено 9 мл агара сон Триктиказе. Материалы на всех чашках Петри были перемешаны.

На каждую чашку Петри со смешанным агаром была нанесена одна пятая бактериальной суспензии (приблизительно 10⁸ V (мл контрольных микроорганизмов).

После инкубации образцов культуры или (37^оС в течение 18 ч была определена наименьшая концентрация испытываемых соединений в среде, которая вызывает полное подавление роста контрольных микроорганизмов. Эта концентрация была принята за минимальную подавляющую концентрацию. Данные относительно антибактериальной активности (минимальная подавляющая концентрация) испытанных соединений приведены в таблице.

Номера соединений соответствуют следующим производным формулы V:
1/ 7β -[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/-этоксииминоацетамидо] -3-[/6-цианоимидазо [1,2-a] пиридиний-1- ил/-метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

2/ 7β -[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/- метоксииминоацетамидо] -3-[/имидазо[1,2-а] пиридиний-1-ил/ метил]- 3-цефем-4-карбоксилат.

3/ 7β -[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/-этоксииминоацетамидо] -3-[/имидазо[1,2-а] пиридиний- 1-ил/метил]- 3- цефем-4-карбоксилат.

4/7β -[2-/5/Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/2-/Z/- этоксииминоацетамидо]-3-[/6-хлоромидазо[1,2-a] пиридиний- 1-ил/ метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

5/7β -[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/- этоксииминоацетамидо]-3-[3-/диметиламинометил/имидазо[1,2-a] пиридиний-1-ил/метил] -3-цефем-4-карбо-ксилат.

6/ 7 β-[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/ -цианометилоксииминоацетамидо]-3-[/имидазо[1,2-a]пиридиний -1-ил/метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

7/ 7 β-[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/- этоксииминоацетадимо]-3-[/3-цианоимидазо[1,2-a]пиридиний -1-ил/ме- тил]-3-цефем-4-кабоксилат.

8/ 7 β-[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/- цианометоксииминоацетамидо] -3-[/6-цианоимидазо[1,2-a] пириди- ний-1-ил/-метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

9/ 7 β-[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/- метоксиминоацетамидо]-3-[/6-цианоимидазо[1,2-a] пиридиний- 1-ил/метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

10/ Мононатриевая соль 7 β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/ 2/Z/-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-[/6-цианоимида-зо[1,2-a] пиридиний-1-ил/метил]-3-цефем-4-карбоксилата.

11/ 7β -[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/ -карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-[/имидазо [1,2-a] пиридиний- 1-ил/метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

12/ 7β -[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/-метоксииминоацетамидо] -3-[/имидазо[1,2-в]пиридазиний-1-ил/метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

13/ 7β-[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/- этоксииминоацетамидо]-3-[/имидазо[1,2-в]пиридазиний-1-ил/метил] -3-цефем-4-карбоксилат.

14/ 7β-[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/ -метоксииминоацетамидо]-3-[/8-метилимидазо[1,2-в] пиридазиний- 1-ил/-метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

15/ 7 β-[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/ -этоксииминоацетамидо] -3-[/5-метилимидазо[1,5-a] пиридиний-2- ил/метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

16/ 7β -[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/- метоксииминоацетамидо] -3-[/6-метилимидазо[1,2-в] пиридазиний-1- ил/метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

17/ 7β -[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/- метоксииминоацетамидо] -3-[/6-этоксимидазо[1,2-в] пиридазиний-1- ил/-метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

18/ 7β -[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/Z/- метоксииминоацетамидо] -3-[/6-метилтиоимидазо[1,2-в] пиридазиний-1- ил/метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

19/ 7β -[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/- метоксииминоацетамидо] -3-[/6-хлороимидазо[1,2-в] пиридазиний-1- ил/-метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

20/ 7β -[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/- метоксииминоацетамидо] -3-[/6-метоксиимидазо[1,2-в] пиридазиний- 1-ил]-3-цефем-4-карбоксилат.

21/ 7β -[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/- метоксииминоацетамидо] -3-[/6-диме- тиламиноимидазо [1,2-в] пиридазиний-1-ил/метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

22/ 7β -[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/ -метоксииминоацетамидо] -3-[/6-фторимидазо[1,2-в] пиридазиний-1- ил/-метил]-3-цефем-4-карбоксилат.

23/ Мононатриевая соль 7β -[2-/5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил/-2/Z/-карбоксиметоксиминоацетамидо] -3-[/имидазо [1,2-в] - пи- ридазиний-1-ил/метил]-3-цефем-4-карбок-силата.

24/ Хлористоводородная соль 7β-[2-/5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/ -2/Z/-метоксиминоацетамидо] -3-[6-/2-диметиламино-этилтио/ имидазо[1,2-в] пиридазиний-1-ил]метил-3-цефем-4-карбоксилата.

25/ 7β -[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2/Z/-метоксииминоацетамидо] -3-/7-метиламидазо[1,2-в]пиридазиний-1-ил/-ме- тил-3-цефем-4- карбоксилат.

Элюирование в хроматографической колонке в пpимеpах поводят пpи контроле с помощью ТСХ (тонкослойной хромотографии), пи этом используют 60 F₂₅₄^®, выпускаемый Е. Меrck (ФРГ) в качестве пластины для ТСХ, растворитель для элюирования в хроматографической колонке в качестве проявителя и УФ-тедектор в качестве сpедства анализа. В качестве силикагеля для колонки используют Кизельгель 60^®/70-230 меш/, выпускаемый Е. Меrck (ФРГ). Цефадекс ^® является продуктом Pharmacia Fine Chemicals (Швеция). Смола ХАD-2 ^® является продуктом Rolm & Haas Co (США). Числа в квадратных скобках для смешанных pастворителей означают отношение смешанных растворителей по объему. "% " для растворителей означает количество граммов в 100 мл каждого раствора.

П р и м е р 1. Хлористоводородная соль 7β -Амино-3-[/имидазо[1,2-в]-пиридазиний-1-ил/метил/-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

/1/ Ди-/три-бутиламиновую/соль 7β - [D-5-карбокси-5-феноксикарбониламино- валерамидо/-3- оксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (25,9 г) и имидазо [1,2-в] пиридазин (7,15 г) растворяют в 150 мл метиленхлорида. Раствор охлаждают до температуры -50^оС и к нему прибавляют 30 мл 2М раствора этил-О-фениленфосфата в метиленхлориде. Температуру смеси выдерживают при -50 -40^оС в течение 2 мин, после чего смесь нагревают постепенно до 5^оС в течение 2 ч. Осадок отделяют. К реакционной смеси прибавляют 450 мл этилацетата, затем смесь фильтруют и промывают дважды по 100 мл метиленхлорида и затем три раза этилацетатом с получением 17,8 г 7β [D-5-карбокси-5-феноксикарбониламиновалерамидо] -3-[/имидазо-[1,2-в] пиридази- ний-1-ил/метил/-3-цефем-4-карбоксилата. Выход: 100%.

ТСХ, Силикагель, Меrck, Art 5715, Растворитель: ацетонитрил-вода 4:1: Rf=0,19.

ИК-cпектр, ν^КВr_макс см^-1: 1780, 1720, 1625, 1520, 1485, 1380, 1200 .

/2/ Соединение /5,95 г/, полученное выше, измельчают и прибавляют к 150 мл метиленхлорида. К смеси при охлаждении льдом прибавляют 5,94 мл трибутиламина и 12,7 мл диметиланилина. Затем полученный pаствор охлаждают до температуры -30^оС и к нему прибавляют 8,7 мл хлористого пропионила. После перемешивания в течение 15 минут при температуре от -20^оС до -10^оС смесь охлаждают до температуры -60^оС. Прибавляют 7,29 г пятихлористого фосфора за один прием и смесь перемешивают в течение 50 минут при температуре от -55 до -50^оС. Затем прибавляют 30 мл изобутанола, поддерживая внутреннюю температуру реакционной смеси от -55 до -45^оС. После завершения прибавления реакционную смесь нагревают от температуры -50^оС до температуры 20^оС примерно за один час и затем перемешивают полчаса при температуре 20^оС и один час при температуре 0^оС. Осадок отделяют и собирают фильтрацией, после чего промывают три раза, каждый раз 10 мл метиленхлорида, и сушат с получением 2,87 г указанного в заголовке соединения. Выход 81%.

ТСХ (Силикагель, Меrck, Art 5715; Растворитель: ацетонитрил - вода:4: 1/Rf=0,14.

ИК-cпект, ν^КВr_макс. см^-1: 1780, 1720,1625, 1485, 1380, 1200.

Использование: в качестве промежуточных продуктов для синтеза новых антибиотиков цефалоспиринового ряда. Сущность изобретения: продукт- производные цефалоспоринов ф-лы 1 или их соли, такие как аддитивные соли с галоидводородной кислотой. Реагент 1: соединение ф-лы 2, где R-защищенная аминогруппа. Реагент 1 подвергают расщеплению по амидной связи. Реагент 1 получают взаимодействием соединения ф-лы 3 или его соли с соединением ф-лы 4 или его солью, в присутствии этил-о-фенилфосфата. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения производных цефалоспоринов общей формулы I

где A^⊕- радикал формулы

или их солей, таких как аддитивные соли, с галоидводородной кислотой, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
R-CH₂)₃-CONH
где R - защищенная аминогруппа,
A^⊕ имеет указанное значение,
или его соль подвергают расщеплению по амидной связи и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, такой как аддитивная соль, с галоидводородной кислотой. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение общей формулы II, полученное взаимодействием соединения общей формулы III
R-CH₂)₃-CONH
где R - защищенная аминогруппа,
или его соли с соединением формулы IV

или его солью в присутствии этил-О-фенилфосфата.