Способ получения производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1993 года по МПК C07D501/06 C07D501/46 A61K31/545 

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспори- нового ряда, которые обладают противомикробным действием и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих повышенной бактерицидной активностью.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.

Пример 1.7 (5-амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2 (7)-метоксииминоацетамидо - 3-(имидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил) ме- тил -3-цефем-4-карбоксилат.

(1) 7 / -трет-бутоксикарбониламино-3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карб оновую кислоту (4,14 г), имидазо 1,2-Ь -пиридазин-(4,14г) и йодистый натрий (8,28г) прибавляют к смеси 20 мл воды и 20 мл аце- тонитрила, и смесь нагревают в течение 2 часов при температуре 70°С с перемешиванием. После охлаждения до комнатной тем- пературы реакционную смесь подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (ЮОг). Колонку промывают ацетоном и 95%- ной смесью ацетон-вода, после чего продукт элюируют 75%-ной смесью ацетон-вода. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют, и остаток лиофилизуют с получением 1,14 г7/3-трет-бутоксикарбонил-3-амино-3-(имидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил)ме- тил -3-цефем-4-карбоксилата в виде порошка,

ПК-спектр Vmax KBr 1760. 1710, 1610, 1520, 1385, 1370.

СпектрЯМР(д6-ДМСО)дельта:1,39(9Н, с). 3,08 и 3.48 (2Н, АВкв, Гц). 4,91 (1Н, д, Гц). 5,1-5,6 (ЗН.м), 7,6-8,2 (2Н,м), 8,78 (2Н1ш.с.).9,07(1Н,д, ),9,31(1Н,д Гц).

ТСХ (Merck, Art 5715: растворитель: аце- тонитрил-вода, 4:1), Rf 0,4.

(2) 7 (трет-бутоксикарбониламино)-З-(имидазо 1,2-Ь пиридазиний-1 -ил)метил - 3-цефем-4-карбоксилат(2,45 г) растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты и раствор перёмешиваю т при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают 100мл простого эфира с перемешиванием. Отделившийся оса- док собирают фильтрацией и промывают простым эфиром с получением 1,42 г амино-3-(имидазо 1,2-ЬЗпиридазиний-1-ил)-метил -3-цефем-4-карбоксилат трифтора- цетат. Выход: 95%.

ПК-спектр Плах KBr см 1: 1780,1680, 1525, 1410, 1380.

Спектр ЯМР (CFsCOOD) дельта: 3.50 и 3.80 (2Н. АВкв, J-1.8 Гц) 5,51 (2Н, ш.с.), 5,58 и 6,09 (2Н, АВкв, 1 14 Гц), 7,96(1Н,д.д. I 5 Гц и 10 Гц), 8.26(1 Н,д, Гц), 8,40 (1Н, д, Гц). 8,71 (1Н, д, Гц), 9,00 (1Н, д, Гц).

ТСХ (Merck, Art 5715; растворитель: аце- тонитрил-муравьиная кислота-вода: 3:1:1), ,5.

(3) К 20 мл дихлорметана прибавляют 2-{5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (2)-2-ме- токсииминоуксусную кислоту (202 мг), N-ок- сибензтриазол (153 мг) и дициклогексилкарбодиимид (206 мг) и полученную суспензию перемешивают в течение 60 минут при комнатной температуре. Нерастворимый материал отфильтровывают и фильтрат прибавляют к раствору 445 мг 7 / -амино-3-(имидазо 1,2-Ь пиридазиний- 1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат-трифто рацетата в 8 мл диметилацетамида и смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют 30 мл простого эфира. После удаления эфирного слоя декантацией остаток растворяют в воде и подвергают хроматографии на колонке XAD - 2R. Колонку проявляют простым эфиром и затем 20%- ной смесью этанол-вода. Элюат, содержащий целевое соединение, концентрируют, и остаток лиофилизуют с получением 0,2 г указанного в заголовке соединения.

Элементный анализ для CigHiyNgOsSa . ЗН20;

Вычислено (%): С 40,07: Н 4,07; N 22,13 Найдено (О): С 39,75; Н3.51; N21,89 ИК-спектр Vmax KBr, 1765, 1660, 1610, 1520.

Спектр ЯМР (дб -ДМСО) дельта: 3,03 и 3,44 (2Н, АВкв, 1 18 Гц), 3,86 (ЗН, с), 4,99 (1Н,д, ,5 Гц), 5,27 и 5,51 (2Н, Авкв, Гц), 5.63 (1Н, д.д. .5 Гци 8 Гц). 7,8-8,32 (1 Н, м), 8,12 (2Н, ш.с.) 8,76 (2Н.с), 9,04 (1 Н, д. Гц), 9,31 (1 Н, д, Гц). 9.44 (1 Н, д,

Гц).

П р и м е р 2. (5-амино-1,2.4-тиа- диазол-3-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетамидо -3-(имидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил)мети л -3-цефем-4-карбоксилат.

(1) К раствору 218 мг пятихлористого фосфора в 3 мл метиленхлорида прибавляют с охлаждением при температуре -20°С 202 мг 2-(5-амино-1,2,4-тиэдиазол-3-ил)-2- Ј)-метоксииминоуксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре -20°С и в течение двух часов при температуре -5°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растирают в порошок 10 мл гексана. Осадок собирают фильтрацией с получением хлористоводородной соли 2-(5-амино- 1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(2)-метоксииминоа цетилхлорида.

(2) хлористоводородную соль 7/ -ами- но-3-(имидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил)ме тил -3-цефем-4-карбоксилата (354 мг) растворяют в смеси 10мл ацетона и 10мл воды при охлаждении льдом. После прибавления 504 мг бикарбоната натрия и одноминутного перемешивания весь объем хлористоводородной соли 2-(5-амино- 1,2,4-тиадиазрл-3-ил)-2-(г}-метоксиаминоа цетилхлорида, полученной выше, прибавляют к смеси и перемешивают энергично в течение 20 минут при охлаждении льдом.

К реакционной смеси прибавляют 20 мл этилацетата и верхний слой удаляют, а нижний слой дважды промывают, каждый раз 20 мл этилацетата. Водный слой отделяют и подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 1, после чего промывают смесью 20 мл метилэтилкетона и 10 мл этилацетата, а затем смесью 10 мл метилэтилкетона и 10 мл этилацетата. Потом водный слой доводят до значения рН 3 и хроматографируют на колонке MCI-геля, CHP20PR (Мицубиши Казеи, Япония), вначале водой, затем водным ацетонитрилом. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют, и остаток лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединения.

ТСХ (силикагель, Merck, Art 5715, растворитель: ацетонитрил-вода, 4:1): RHX26. ПК-спектр Vmax KBr 1765, 1660, 1610, 1520.

Примерз. (5-амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2-(7)-метоксииминоацетамидо -3-(имидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил)мети л -3-цефем-4-карбоксилат.

3-1) Применяя методику примера 2, но используя 606 мг триэтиламина вместо 504 мг бикарбоната натрия, указанное в заголовке соединение получают и идентифицируют путем сравнения .его. ИК-, ЯМР-спектров, величины Rf в тонкослойной хроматографии.и время удерживания в высокоэффективной жидкостной хроматогра- фии с теми значениями, которые имеет полученный в примере 2 продукт.

3-2) Применял методику примера 2, но используя тетрагидрофуран вместо ацетона, получают указанное в заголовке соединение.

3-2) Применяя методику примера 2, но используя зцетонитрил вместо ацетона, получают-указанное в заголовке соединение.

П р и м е р 4. (5-амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2-(7)-метоксииминоацетамидо -3-(имидазо 1,2-Ь пйридазиний-1-ил)мети л -3-цефем-4-карбоксилат.

Хлористоводородную соль 7/9-амино-З- (имидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил -3-цефе м-4-карбоксилата (354 мг) растворяют в смеси 4 мл диметилформамида и 1,11 г трибути- ламина, и раствор охлаждают до температуры -20°С. К нему прибавляют хлористоводородную соль 2-(5-амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2-(7)-метоксииминоацетилхло рида и смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре от-10°С до 0°С. Реакционную смесь разбавляют 60 мл этилацетата и затем обрабатывают 2 мл 4Н

раствора хлористого водорода в простом эфире. Отделившийся осадок собирают фильтрацией, промывают 20 мл этилацетата и 20 мл метиленхлорида и затем суспендируют в 5 мл воды. Смесь доводят до рН 3 и хроматографируют на колонке MCI геля,. СНР-20Р (Мицубиши Казеи, Япония). Колонку проявляют вначале водой и затем вод- ным ацетонитрилом, и фракции,

содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют, а остаток лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединения.

Полученный продукт показывает ИК-,

ЯМР-спектры, Rf-величину в тонкослойной хроматографии и время удерживания в высокоэффективной жидкостной хроматографии, идентичные тем значениям, которые имеет продукт, полученный в примере 2.

П р и м е р 5. (5-амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2(1)-метоксииминоацетамидо -3-(имидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.

5-1) Применяя методику примера 4, но

используя диметилацетамид вместо диметилформамида, указанное в заголовке соединение получают и идентифицируют при помощи физико-химических измерений. 5-2) Применяя методику примера 4, но

используя триэтиламин вместо трибутила- мина, получают указанное в заголовке соединение.

П р и м е р 6. Способом, описанным в примерах 1-5 получают следующие соединения:

(1) 7 (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2(7)-этоксииминоацетамидо -3-(6-циан оимиАЗзо 1,2-а пиридиний-1-ил)-метил -3- цефем-4-каобоксилат

H2NYY 5 е

rf АГ.СОШ -r-r ,

SO -N CH/JJT

осгн5 со°0

Элементный анализ для C22Hi9Ng05S2X. х4Н20

Вычислено (%): С 42,24; Н 4,35; N 20,15. Найдено (О): С 42,12; Н 3,90; N 1.9,97 ИК-спектр Vmax KBr 2250, 1760, 1620,1525

ЯМР-спектр(д6-ДМСО) дельта: 1,19(ЗН, т, Гц).2,98 и3,44 (2Н,АВкв. Гц),4,12 (2Н. кв Гц), 5,00 (1Н, д, Гц), 5.1-5,6 (2Н,м),5,66(1Н,д.д., 1 5Гци8Гц),8,10(2Н, ш.с.), 8,2-9,0 (4Н, м), 9,42 (1 Н, д, Гц), 9,76 (1Н.ш.с.).

(2) 7 (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2(г)-метоксииминоацетамидо -3-(имид ,2-а пиридиний-1-ил)метил -3-цефем- 4-карбоксилат

(8). 7 (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2(1)-цианометоксииминоацетамидо -3- (6-цианоимидазо 1,2-а пиридиний-1-ил}-ме- тил -3-цефем-4-карбоксилат

гы,Аы.

Hi .s N-V./CONH-T-A

©

c

II

N

OCHjCN

ffybffZ COO©

CN

Элементный анализ для С2зН i Ng05S2 х4,5Н20:

Вычислено (%): С 42,85; Н 4.07; N 19,56. . Найдено (%): С 42.68; H401;N 19,51.

ИК-спектр Vmax KBr 3400, 2250, 1760, 1670, 1650, 1610, 1610, 1530.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,96 и 3,46(2Н,АВкв, 16Гц),5,01(1Н,д, Гц), 5,02 (2Н, с), 5,27 и 5,53 (2Н, Авкв, Гц), 5,64 (1Н. д.д. )5 Гц и 8 Гц). 8,2-9,0 (4Н, м). 8,22 (2Н, ш.с.), 9,66(1 Н, д, Гц), 9.77 (1Н. ш.с.).

(9). 7 (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2(г)-метоксиминоацетамидоЗ-3-(6-циа ноимидазо 1,2-а пиридиний-1-ил)-метил -3 . -цефем-4-карбоксилат

н ырЈ -А-™ и о снгыДД

мсоо©

OCHj

Элементный анализ для C2iHi7Ng05S2X хЗН20:

Вычислено (%); С 42,49; Н 3,91; N 21,24.

Найдено (%): С 42,56; Н 3,67; N 21,01.

ИК-спектр vmax KBr 3450, 2250, 1760, 1600, 1520.

. Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,98 и 3,46(2Н,АВкв, Гц),3,86(ЗН, с), 5,00(1 Н, д, ),5,28и5,54(2Н.Авкв, Гц). 5.64 (1 Н, д.д. 5 Гц и 8 Гц), 8,11 (2Р, ш.с.), 8,2-9,0 (5Н,м), 9,44(1 Н.д, Гц), 9,78(1 Н, ш.с.).

(10). Мононатриевая соль 7 - 2-{5-ами- но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2р)-карбоксимет - оксииминоацетамидо -3-(6-цианоимидазо- 1,2-а пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-к- арбоксилата

оснгсоома

Элементный анализ для С22Н i6N90 S2Nax х5Н20:

Вычислено (%): С 37,99; Н 3,77; N 18,12.

Найдено (%): С 38,18; Н 3 33; N 17,15.

ИК-спектр Vmax KBr 2240, 1760, 1600.1520,1400,1360,1045.

Спектр ЯМР (D20) дельта: 3,16 и 3,59 (2Н. АВкв, Гц), 5,24 (1Н, д, ,8 Гц),

5,38 (2Н, ш.с.), 5,86 (1 Н, д, .8 Гц), 8,2-9,0 (4Н,м), 9,8(1 Н,ш;с.).

(11). 7 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2(1)-карбоксииминоацетамидо -3-(ими ,2-а пиридиний-1 -ил)метил -3-цефем -4-карбоксилат Н хсоыНгЛс 0 NNpCHiN-M

N.COO®

оснгсоон

Элементный анализ для C2iHi7N80 S2Nax х5Н20:

Вычислено(%): С 42,79; Н 3;08; N 19,01, Найдено (%): С 42,88; Н 3.64; N 17,55, ИК-спектр Vmax KBr 1760, 1600.

1520, 1400, 1305, 1050.

Спектр ЯМР (D20) дельта: 3,16 и 3,53 (2Н. АВкв, Гц), 5,22 (1Н, д, )4,8 Гц), 5,32 (2Н, ш.с.), 5,86 (1Н, д, ,8 Гц), 7,400 8,80 (6Н,м).

(12). 7 (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2(7)-метоксииминоацетамидо -3-(имид ,2-Ь пиридазиний-1-ил)метил -3-цефе м-4-карбоксилат

5H NVS-N s ©N

г JfU ONHyT ;

OCH,

CHjN-X COO®

0

0

Элементный анализ для С20 Hi9Ng05S2 x х4Н20:

Вычислено (%): С 39,93; Н 4,52; N 20,95

Майдено(%): С 40,35; Н 4,68; N 20.68.

ИК-спектр КВг см 1 : 1770, 1670. 5 1610, 1520.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 1,20 (ЗН, т, Гц), 3,03 и 3,44 (2Н, АВкв. Гц), 4.13 (2Н, кв Гц), 4,99 (1Н, д. ,5 Гц), 5,28 и 5,52 (2Н, АВкв, Гц), 5,65 (1Н, д.д., ,5 0 Гц и 8 Гц), 7.8-8,2 (1Н. м), 8,75 (2Н. с). 9,05 (1Н.д. Гц), 9,28(1 Н. с), 9,43(1 Н.д, Гц).

(13). 7 (5-амино-1,2,4-т.иадиазол-3- ил)-2(1)-метоксииминоацетамидо -3-(8-мет- илимидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил)-метил 5 -З-цефем-4-карбоксилат

: coNH-r-Д Д

N С

coo© снэ

H,Ms

n ы

оси.

uvn

Элементный анализ для C2oHigNg05S2X х4Н20:

Вычислено (%): С 39,34; Н 4, 62; N20,64.

Найдено (%): С 39,48; Н 4,92; N 20,74.

ИК-спектр Vmax KBr 1765, 1670, 5 1610,1520

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,17(ЗН. с), 3,90 (ЗН.с), 3.06 и 3,39 (2Н, АВкв. Гц), 5,09(11-1, д, ,5 Гц), 5,50(2Н.ш.с.), 5,70(1Н, д.д.. ,5 Гц и 8 Гц), 7,68 (1Н, д., Гц), 7,97

(2Н..ш.с.), 8,32-8,52 (1Н, м), 8,56-8,66 (1Н,м). 8,84 (1Н.д. Гц), 9,47(1 Н. д. Гц).

(14) 7 (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2(г)-этоксииминоацетамидо -3-(5-метис- лимидазо 1,5-а пиридиний-2-ил)метил -3-ц ефем-4-карбоксилат

H,NsAns K/ONH,.,.McH3

с

II

ч

O NfkHjN-J®

ОСгН5

coo

Элементный анализ для C22H22N8psS2X х2Н20:

Вычислено (%): С 45,67; Н 4,53; N 19,37.

Найдено (%): С 45,31; Н 5,00; N 19,21.

ИК-спектр Vmax KBr 1760, 1660, 1610.1510,1390,1350.

Спектр ЯМР(д6-ДМСО) дельта: 1,20 (ЗН, т, Гц), 2,66 (ЗН, с), 3,17 (2Н х 1/2 АВкв,- Гц), 4,12 (2Н, кв. Гц), 5,03 (1Н, д, Гц), 5,06 и 5,54 (2Н, АВкв, Гц), 5,67 (1Н, д.д„ Гц и 8 Гц), 6,9-7,4 (2Н, м), 7,79 (1Н, д, 1 8 Гц), 8,09 (1Н, ш.с.), 8,63 (1Н, с), 9,39(1Н, д, 8Гц), 9,93(1Н,с).

(15). (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2(2)-метоксииминоацетамидо-3-(6-мет- илимидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил)-метил -3-цефем-4-карбоксилат

нгм J5

Л-А /°NH с

II

N

Wl,

W cH/fSr

соо

е

Элементный анализ для C2oHi9Ng05S2x х5Н20:

Вычислено (%): С 38,77; Н 4,72; N 20,34,

Найдено (%): С 38,94; Н 4,69; N 20,32.

ИК-спектр vmax KBr 1765, 1660, 1605, 1520.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,99 и 3,43 (2Н, АВкв, ),2,67(ЗН,с),3,86(ЗН, с),4,97(1 Н,д, ,5 Гц), 5,24и5,40(2Н, АВкв, Гц), 5,61 (1Н, д.д. (4,5 Гц и 8 Гц), 7,86 (1Н, д, Гц), 8,10 (2Н. ш.с.), 8,58-8,76 (2Н, м), 9,20(1 Н.д, Гц), 9,43(1 Н, д, Гц),

(16) 7 (5-амино-1,2,4-тиэдиазол-3- ил)-2(2}-мётоксииминоацетамидо -3-(6-это ксиимидазо Т,2 Ь пиридазиний-1-ил)-мети- л -3-цефем-4-карбоксилат

H,NVS-Ns ©м

J.A ONHTll

N СO t CHjN-A

соо0

ОСН3

Элементный анализ для С21Н21№Ое32Х хЗН20: . Вычислено (%): С 41,11; Н 4,43; N20,54

Найдено (%): С 40,95; Н 4,56; N 20.32.

ИК-спектр Vmax KBr 1770, 1670, 1600, 1500.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 1,44 (ЗН.

т, 1 7 Гц), 2,98 и 3,42 (2Н, АВкв, Гц),

3,87 (ЗН, с), 4,46 (2Н. кв, Гц). 4,98(1 Н. д.

.5 Гц), 5,20 и 5.50(2Н, АВкв, Гц), 5,60

(1Н,д.д, 4,5Гци8Гц),7,57(2Н,д. Гц).

8,04 (2Н, ш.с.), 8,46 (1Н,д, Гц), 8,64(1 Н,

д. Гц), 9,24 (1Н. д. Гц), 9,40 (1Н, д,

Гц).

(17). 7 /Н2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2(2)-метЬксииминоацетамидо -3-(6-мет- илтиоимидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил)-ме- тил -3-цефем-4-карбоксилат

s

нгьцАм S ©м

Уд CONHj-Q CHj N Сo l CHoNи N

оси.

I 0

СОО

Элементный анализ длл С2оН 19№0б5з х х7/2 Н20:

Вычислено (%): С 38,45; Н 4,20; N 20,18. Найдено (%): С 38,40; Н 4 25; N 20,11. ИК-спектр vmax KBr 1770. 1670, 1600, 1520.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,66 (ЗН,

С), 3,01 (2Н х 1/2, АВкв х 1/2, 1 18 Гц), 3,86

(ЗН, с), 4,98(1 Р,д, ,5 Гц), 5,22 и 5,50 (2Н,

д, 14 Гц), 5,63 (1Н. д.д., ,5 Гц и 8 Гц),

7,91(1 Н.д, Гц), 8,10(2Н,ш.с.), 8,54-8,74

(2 Н, м), 9,22(1 Н.д , Гц), 9,44(1 Н, д,

Гц).

(18). (5%амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2(2)-метоксииминоацетамидо -3-(6-хло- роимидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил)-метил -З-цефем-4-карбоксилат

н,

©

Tt -rfWSr0

r ) coo®

OCHj

ДЛЯ

Элементныйанализ CigHi6CII ig05S2 -4H20:

Вычислено (%): С 36,99; Н 3,89; N 20,27. Найдено (%): С 36,80; Н 312; N 20,09. ИК-спектр Vmax KBr 1775, 1670, 1610, 1520.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,98 и 3,42(2Н, АВкв, Гц). 3,8б(ЗН, с), 4,98(1 Н, д, ,5 Гц), 5,24 и 5,55 (2Н, АВкв, Гц). 5,59 (1 Н, д.д. ,5 Гц и 8 Гц), 8.09 (2Н, ш.с.), 8,17 (1Н, д, Гц), 8,73-8,90 (2Н, м), 9,42 (ж, д, Гц), 9.48 (1Н, д, Гц).

(19). 7 /Н2-(5-амино-1,2.4-тиадиазол-3- ил)-2(7)й-метоксииминоацетамидо -3-(6-мет- оксиимидазо{1,2-Ь пиридазиний-1-ил)-мет - ил -3-цефем-4-карбоксилат

H,N/-,N

CONH-рЛ ,#$LoCHs

с oMf-cH -lQr 3

N

coo

,e

OCH,

Элементный анализ для C2oHigNg06S2x х 9/2 Н20:

Вычислено (%): С 38,34; Н 4,50; N 20,12.

Найдено (%): С 38,39: Н 4 54; N 20,02.

ИК-спектр Vmax КВт см : 1770, 1670, 1610, 1510.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,98 и 3,43(2Н,АВкв, ),3,86(ЗН,с),4,06(ЗН, с),4,97(1Н,д, ,5 Гц), 5,20и 5,50(2Н,АВкв, Гц), 5,62 (1 Н, д.д., ,5 Гц и 8 Гц), 7.62 (1 Н, д, Гц), 8,04 (2Н, .ш.с.), 8,36-8,68 (2Н, м).9,22(1Н.д, Гц), 9,42(1 Н,д, ГЦ).

(20). 7 (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2(1)-метоксииминоацетамидо -3-(6-ме - тилимидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил)-мети - л -3-цефем-4-карбоксилат

нгМуТ

©,

fVH с 0 иТчсн2ы-М

соо©

оси,

Элементный анализ для C2oHi9№05S2 x х5Н20:

Вычислено (%): С 38,77; Н 4,72; N 20,34.

Найдено (%): С 38,94; Н 4 69; N 20,32.

ИК-спектр Плах KBr см ; 1765, 1660, 1605,1520.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,99 и 3,43 (2Н, АВкв, ),2.67(ЗН,с),3,86(ЗН. с), 4,97(1 Н,д, ,5 Гц), 5,24 и 5,40(2Н, АВкв. 1 14 Гц), 5,61 (1 Н, д.д., ,5 Гц и 8 Гц), 7,86 (1 Н, д, Гц), 8.10 (2Н, ш.с.). 8,58-8,76 (2Н. м), 9,20(1 Н, д. Гц), 9,43(1 Н.д. Гц).

(21) 7 /3- 2-{5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2(И)-метоксииминоацетамидо -3-(6-ди-- метиламиноимидазо 1,2-Ь пиридазиний-1 -ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат

©N

W -fa /яын-т-Л S&L.HKH& N с

NCOO® vOCHj

Элементный анализ для C2iH22NioOsS2x х4Н20:

Вычислено (%): С 39,99; Н 4,79; 22,21.

Найдено (%): С 40,26; Н 3,90; 22,07.

ИК-спектр (КВг) 1775, 1670, 1610, 1590,1510.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 3,04 (2Н, ш.с). 3,14 (6Н, с), 3,86 (ЗН. с), 4,96 (1Н, д, ,5Гц). 5,15 и5,43 (2Н. АВкв, Гц). 5,57

(1Н.д.д. ,5 Гц и 8 Гц). 7,68(1 Н.д, Гц). 8,07 (2Н, ш.с,), 8,24 (1Н, ш.с.), 8,39 (IH, ш.с.), 8,96 (1Н,д, Гц), 9,40(1 Н, д, Гц).

(22). 7 / - 2-{5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2(7)-метоксииминоацетамидо -3-(6-фто- римидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил)-метил - З-цефем-4-карбоксилат

е

соо

ОСИ г

Элементный анализ для Ci9Hi6№05S2F x х4Н20:

Вычислено (%): С 37,69; Н 3,99; N 20,82.

Найдено (%): С 38,03; Н 3.89; N 20,55.

ИК-спектр vmax КВг 1770, 1670, 1610, 1520.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 3,00 (2Н, х 1/2, АВкв. х 1/2, Гц), 3,86 (ЗН, с), 4,98 (1Н,д, ,5 Гц), 5,26 и 5,59 (2Н, АВкв, Гц). 5,62 (1Н, д.д., ,5 Гц и 8 Гц), 7,9-8.24 (ЗН, м), 8,62-8,86 (2Н, м), 9,41 (1Н, д, Гц), 9,48-9,74 (1Н,м).

(23). Мононатриевая соль (5-ами- но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(7)-карбоксимет

оксииминоацетамидо -3-(имидэзо 1,

иридазиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбок

силата

оснгсогма

Элементный анализ для C2oHi6№07S2Na x хЗ/2Н20:

Вычислено (%): С 34,38; Н 4.18; N 18,04.

Найдено (%): С 34,48; Н 3 64; N 17.54.

ИК-спектр Vmax КВг см : 1770, 1600, 1520.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО - D20) дельта: 3,52 и 3,72 (1Н. АВкв, Гц), 4,34 (2Н. с), 4,98 (1Н, д, ,5 Гц). 5,34 и 5,50 (2Н. АВкв, Гц), 5,68 (1 Н, д, ,5 Гц), 7,90 (1 Н, д.д.. Гц и 10 Гц), 8,17 (1Н, д, Гц).

(24). Хлористоводородная соль (5- амино-1.2.4-тиадиззол-3-ил)-2(7)-меток.сии-- миноацетамидо -3- 6-(2-диметиламиноэти- лтио)имидазо 1,2-Ь пиридазиний-. ил -3-цефем-4-карбоксилата

Y

и 0 - |

NСОО9

Чосн3

1-Г JL (, 3 -Nf CH2N-M

СНгЫ(СН3)ггнс(

Элементный анализ для СгзНа МюОзЗа х Х.2М.20 11/2 Н20:

Вычислено (%): 035,03; Н 4,73; N 17;76.

Найдено (%): С 35,15; Н 4.46; N 17,66.

ПК-спектр vmax KB г 1770, 1675. 1625, 1510.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО - D20) дельта: 2,90 (6Н, с). 3,3-3,85 (6Н, м), 4,08 (ЗН, с). 5,18 (1Н. д, ,5 Гц), 5,46 (21-1, ш.с.), 5,82 (1Н, д, 4,5 Гц), 7,97 (1Н, д, 1 10 Гц), 8,27 (1 И, ш.с,), 8,73(1Н,д, Гц), 8,79(1 Н.ш.с.).

(25). 7 /Н2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- йл)-2(2)-метоксииминоацетамидо}-3-(7-ме тилимидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-мл)метил -3-цефем-4-карбоксилат

0

5

ИК-спектр (KBr) см-1: 1765, 1605, 1520. 1500.

Спектр ЯМР (D20 + DCI), д : 3,63 (2Н, АВкв, Гц), 4,26 (ЗН, с), 5,46 (1Н, д, Гц), 5,66 (2Н, АВкв, Гц), 6,02(1 Н, д, Гц), 7„47 (1Н, д., Гц), 8,10 (2Н, с). 8,35 (1Н,д„ Гц).

Элементный анализ для CigHi8Nio05S2 х х7Н20:. ...

Рассчитано (%): С 34,75; Н 4,91; N21,33. ..,, Найдено (%): С 34,62; И 4,71; N 21.06.

П р и м е р 9. (5-амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2(Е)-этоксииминоацетамидо - 3-(б-аминоимидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-и- л)метил -3-цефем-4-карбоксилата

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных цефалоспорина ф-лы нгы s N. s tS-i-C-CONHT-O ф и f OR COO ,e где А - радикал ф-лы: Rlffl©N -N-QИЛИ JL® , -й-О«« в котором Ri-H, цианогруппа или ди( алкил)амино- Ci-C4 алкил, R2 - Н или галоген, циано- или амино-группа, Рз - Н или галоген алкил, Ci-C4 алкокси, - Ci- С4 алкилтио-, амино ди(С1-С4 алкил) амино- или ди(С1 С4-алкил) амино- Ci-C4 алкилтио- группа, R4 - -Ci-C4 алкил, a R -Н или Ci-Ce алкил, который может быть замещен карбоксильной или цианогруппой, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противомикробным действием. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут N ацилированиемсоответствующего цефалоспорина со свободной 7-аминогруппой. 1 табл. ел с XI со 00 SO ел (Л

N-4

СОМН

©V

/

О

N x . N

OCHj

П

соо

снгы

0

сн.

. Элементный анализ для C2oHigNg05S2X .х5Н20:

Вычислено (%): С 38,77: 1-1 4,72; N20,34.

Найдено (%): С 38,82; Н 4 75; N 20,32.

ИК-спект р Vmax KBr 1760, 1665, 1610,1520.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,56 (ЗН, с), 3,00 (2Н х 1/2, АВкв х 1/2, Гц), 3,86 (ЗН, с), 4,99 (1 Н, д, ,5 Гц), 5,20 и 5,43 (2Н,АВкв, Гц), 5,62(1 Н,д.д., ,5 Гц и 8 Гц), 8,09 (2Н, ш.с.), 8,58-8,74 (2Н, м), 8,97 (1 Н, ш.с,), 9,08 (1 Н, ш.с.), 9,42 (1 Н, д, Гц),

Пример. Хлористоводородная соль 7 (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(2)- метоксиимин оацетамидо -3-(имидазо 1,2- Ь пиридазиний-1-ил)метил -3-цефем-4-кар боксилата.

К раствору (5-амино-1,2,4-тиадиа- зол-3-ил)-2(2)-метоксииминоацетамидо}-3- (имидазо 1,2-Ь пиридаэиний-1-ил)метил -3

-цефем-4-карбоксплата (130 мг) в 0,4 мл воды прибавляют 200 мкл 1Н раствора хлористоводородной кислоты. Затем прибавляют 20 мл ацетона и сме.сь перемешивают в течение 5 мин. Отделившийся осадок собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством ацетона и сушат с получением указанного в заголовке соединения.

ИК-спектр Vmax KB г см 1: 1780, 1675, 1620, 1520, 1450, 1380, 1220,

Примерб. 7/Н2-(5-амино-1,2,4-Гиа- диазол-3-ил)-2(2}-метоксииминоацетамидо

-3-(6-аминоимидазо11,2-Ь пиридазиний-1- ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат

. HjV1 соын-рЛ :

N С ,

и ° LQ H2 ХОСН3

N

0

НэНчАм г YJЈ .соын

, . N VQCH2CH3

rS

. ™

NH,

COO0

ИК-спектр (KBr) 1770, 1665, 1525, 1510,

, Спектр ЯМР (d6 - диметилсульфоксид + D20): 1,37 (ЗН, т., Гц), 3,41 (2Н, АВкв, Гц), 4,38 (2НТ кв, Гц), 5,25 (1Н, д., Гц), 5,34 (2Н, с). 5,90 (1 Н, д.. Гц), 7,37 (1Н,д., Гц), 8,10(21-1, с),8.39(1Н, д., МО Гц).

П р и м е р 10. 7 (5-амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2(Е)-метоксииминоацетамида -3-(5-аминоимидазо 1,2-а пиридиний-1-ил )метил -3-цефем-4-карбоксилата

-ЫЙ,

© i t

dh

N -CnJ ttf4H2N -M

ч л

N COO®

OCH,

-1.

ИК-спектр Vmax KBr 1760, 1660, 1610,1550,1525.

, Спектр ЯМР (d6 - диметилсульфоксид + D20): 3,37 (2К АВкв, Гц), 4.12 (ЗН, с), 5,22 (1 Н, д„ Гц), 5,29 (2Н, с)., 5,87 (1 Н, д., Гц), 6,73 (1Н, д., Гц), 7,38 (1Н, д., ,5 Гц), 7,92 (1 Н, д.д., Гц и 8,5 Гц). 8.10 (2Н,с)., . .

П р и м е р 11. 7 (5-амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2(г)-зтоксииминоацетамидо - 3-(5-аминоимидазо 1,2-а пиридиний-1-ил) метил -3-цефем-4-карбоксилата

нги,Лы

с/С°ЫНо снгй й-соо©

ИК-спектр Vmax KBr 1765, 1605, 1580, 1550, 1525, 1525.

Спектр ЯМР (d6 - диметилсульфоксид + D20) д: 1,31(ЗЫ.т., Гц), 3,29 (2Н. АВкв., Гц), 4,27 (2Н, кв., Гц), 5,11 (1Н, д., Гц), 5,31 (2Н, с), 5.78 (1Н, д., Гц), 6,68 (1Н,д., Гц), 7,51 (1 Н.д, .5 Гц 7,90(1 Н, д.д. Гц и 8,5 Гц), 8,15-8,35 (2Н, м).

П.р и м е р 12. Получение 7/ -{2-{5-ами- но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(7)-метоксиимин оацетамидо -3-(имидазо 1.2-Ь пиридазин ий-1 -ил)-метил -3-цефем-4-карбоксилата

.xPONH-r-A

&N

ri - U ONH-T-ri V,

Nw, coo9

OCH,

(1). Раствор 1,52 г 2-(амино-1,2,4-тиади- азол-3-ил)-2(7)-оксииминоуксусной кислоты. 1,68 г 1-оксибензотриазола и 2,48 г дицик- логексилкарбодиимида (DCC) в .70 мл N.N- диметилформамида (ДМФ) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, Смесь вводят в охлажденный раствор 3,82 г дигидрохлорида 7-амино-3-(имида- ,2-Ь пиридазиний-1-ил)метил -3-цефем

-4-карбоксилата в смеси 50 мл ДМФ и 4 мл N.N-диметиланилина при -20°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. После удаления образующихся осадков путем фильтрации, фильтрат вводят в 1 литр простого диэтилового эфира. Поверхностный жидкостной слой декантируют и осажденные продукты промывают ацетоном. Сырой продукт подвергают хроматографической обработке в колонке с силикагелем. Фракцию,, элюированную смесью ацетон-вода (3:1), концентрируют при пониженном давлении и остаточный продукт концентрированна лиофилизируют. Полученное твердое вещество растворяют в 1.0. мл воды и затем подвергают хроматографической обработке в колонке с MCI GELСНР 20 Р, элюирование осуществляют смесью вода-этанол. Элюированную фракцию вода-этанол (90:10) концентрируют при пониженном давлении и остаточный продукт концентрированна лиофилизируют. В результате получают 0,8 грамма 7 (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2(1)-оксииминоацетам идо -3-(имидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил)метил -3-цефем-4

-карбоксилата.

(2). В раствор 0,5 (5-амино-12А- тиадиазол-3-ил)-2(7)-оксииминоацетамидо

-3-(имидазо 1,2-Ь пиридазиний-1 -ил)метил -3-цефем-4-карбоксилата в 20 мл N.N-димеи

тилацетамида вводят 0,138 г карбоната калия, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение получаса. В реакционную смесь вводят раствор 0,2 г

5 йодистого метила в 5 мл N.N-диметилацетамида и перемешивают в течение пяти часов.

Реакционную смесь вливают в 200 мл

простого этилового эфира. Поверхностный

жидкостной слой декантируют и осажден10 ные продукты подвергают хроматографиче- скому разделению на силикагеле. Фракцию, элюированную смесью ацетон-вода (3;1) концентрируют при пониженном давлении и остаточный продукт концентрированна

15 подвергают хроматографическому разделению в колонке с MCIGELCHP 20R и элюирование осуществляют смесью вода-этанол. Фракцию, элюированную смесью вода-этанол (85:15) концентрируют при пониженном

20 давлении, остаточный продукт концентрирования лиофилизуют и в результате получают 0,1 грамма указанного в заглавии соединения.

Спектры ЯМР и ИКидентичны спектрам

25 продукта, полученного в примере 1.

Пример 13. Получение 7 ft (5-ами- но-1,2.4-тиадиазол-3-ил)-2(7)-карбоксимет оксииминоацетамидо -3-(имидазо 1, ридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксил

30 эта.

H MvANs ©

Й-Л, /ОШ-т-т } f O pCH-N-Q

35

и

ОСН2СООН

соо

,е

I). К раствору 2-(5-трет-бутоксикарбони- ламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-оксоуксус

ной кислоты в этаноле (100 мл), полученному из 13 г 2-{5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) уксусной кислоты и 10,7 г диоксида селена при ледяном охлаждении добавляют 6,2 г 0- трет-бутоксикарбонилметилгидроксилами

на (полученный из 14 rN-трет-бутоксикарбо- нилметоксифталамида и 2,3 г метилгидра- зина)и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем эта- нол удаляют путем выпаривания, а остаток

встряхивают с этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и экстрагируют водным раствором.бикарбоната натрия. Водный экстракт подкисляют с помощью 1Н HCI и экстрагируют зтилацетатом. Экстракт

сушат над безводным сульфатом магния.

Затем растворитель выпаривают и остаток

кристаллизуют из гексана до получения кристаллов. После фильтрации и сушки получают

11 г 2-(5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,4тиздиззол-3-ил)-2-(Е)-трет-бутоксикарбони- лметоксиимиио) - уксусной кислоты. - Температура плавления: 128°С(с разложением).

ЯМР спектр (CDCIs) (5: 1,43 (9Н, S), 1.53 (9H.S), 4,73 (2H.S).

ii) К раствору 10 г 2-(5-трет-бутоксикар- бониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(г)-тре т-бутоксикарбонилеметоксиимино) уксусной кислоты в 100 мл дихлорметана, добавляют 5,4 г пентахлорида фосфора, и смесь перемешивают в течение 20 мин при ледяном охлаждении.

Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха, к полученному таким образом остатку добавляют гексан и растворитель вновь удаляют выпариванием. Остаток растворяют в 5 мл дихлорметана и полученный раствор добавляют при ледяном охлаждении к раствору, полученному по реакции 10 г 7 / -амино-3-(имида- ,2-а пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4 -карбоксилата и 1 б г Ы,0-бис-триметилсили- лацетамида в 200 мл дихлорметана при комнатной температуре в течение одного часа.

Смесь перемешивают при такой же температуре в течение одного часа, затем растворитель удаляют при выпаривании при пониженном давлении. Остаток растворяют в 300 мл этилацетата и раствор промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния.

Растворитель удаляют выпариванием, а остаток растирают в порошок вместе с гек- саном. Нерастворимое вещество собирают путем фильтрации и получают 18 г (5- трет-бутоксикарбониламимо-1,2,4-тиадиаз- ол-3-ил)-2(2)-третбутоксикарбонилметокси- иминоацетамидо -3-(имидазо 1,2-а пирои- диний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилата.

Полученное вышеописанное соединение добавляют к 50 мл трифторуксусной кислоты при ледяном охлаждении.

Затем- охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре стечение 1,5часов. После разбавления этилацетатом реакционную смесь концентрируют для удаления растворителя досуха, а остаток растирают в порошок с этилацетатом. Нерастворимое вещество собирают путем фильтрования и затем пропускают через хроматографиче- скую колонку, заполненную силикагелем.

Фракцию элюата ацетонитрил-вода (7:3) концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизируют. Полученное твердое вещество растворяют в 50 мл .воды и хроматографируют на колонке MCI геля СНР -20Р (160 х - 300 меш); производство Мицубиши с помощью раствора вода- этанол.

Фракцию, элюированную раствором вода-этанол (85:15) концентрируют при пониженном давлении, а остаток лифилизируют

до получения 4,0 г названного соединения.

Спектры ЯМР иИК идентичны спектрам продукта, полученного в примере 6 (11).

Минимальная ингибирующая концент- рация (MIC) соединений, получаемых по способу изобретения (см. таблицу).

(1). Методика оценки соединений. Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) испытываемых соединений определяли по методу разбавления агара. По 1,0 мл каждого из водных растворов испытываемых соединений, приготовленных путем последовательных разбавлений, вливали в чашки Петри, после чего в эти

чашки вливали по 9,0 мл каждого соевого агара. Триптиказы и содержимое чашек перемешивали..

На каждой из чашек с перемешанным агаром осуществляли штриховую разводку

одной полной .порцией бактериальной суспензии (примерно 108 CFU/мл) испытываемого микроорганизма.

После инкубирования при 37°С в течение 18 часов самая низкая концентрация

испытываемого соединения в среде, которая вызывала ингибирование роста испытываемого микроорганизма, была принята за минимальную ингибирующую концентрацию. Антибактериальная активность (максимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл) испытываемых соединений приведена в таблице.

(2) Испытуемый микроорганизм: Enterobacter cloacae IFO 12937, (3) Соединение для сравнения: Цефтази- дим формулы:

Н Н N S

ottfW O %С(СНзЪ С°°

соон :

йи

Формулаизобре те н и я Способ получения производных цефа- лоспорина общей формулы I

«гЧДм

и- Ч-СОШ-г-т ч m

и

XQRCOO©

где R - атом водорода или Ci-Ce-алкил, который может быть замещен карбоксильной или циа.ногруппой; радикал формулы

©N , иди

-Й-

в котором RI - атом водорода, цианогруппа или ди)С1 С4-алкил) амино -Ci-Ci-алкил;

R2 - атом водорода или галогена, циано- или аминогруппа;

Нз - атом водорода или галогена, Ci-C4- алкил, С1-С4-ЭЛКОКСИ-. С1-С -алкилтио-, амино-, ди(С1-С4-алкил), амино- или ди(С1- С4-алкил)амино- С1-С14-алк«члтиогруппа;

R4 - С1 С4-алкил,

или их фармацевтически приемлемых солей, таких, как аддитивные соли с галоидво- дородными кислотами или соли с

в которой свободная аминогруп.па может быть защищена такой защитной группой, как трет-бутоксикарбонильная;

R - атом водорода или Си-Се-алкил, который может быть замещен трет-бутокси- карбонильной или цианогруппой, или с ее реакционноспособным производным и, в случае необходимости, в целевом продукте удаляют трет-бутоксикарбониль- ную группу, защищающую аминогруппу и/или трет-бутильную группу, защищающую карбоксигруппу или, в случае необходимости, целевой продукт, где R - атом водорода, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным соединения общей формулы IV