Способ получения производных цефема или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1990 года по МПК C07D501/46 A61K31/546 

315

S , R6 - .грулпа И (ЯЙ- -C(NOR4)-CO-, ,s где R 4 и R 4 - указано выше; А+ - остаток имидазо(1,2-a)- пиридиний-1-ила, или их фармацевта- чески приемлемых солей, обладающих антибактериальной активностью. Цель - выявление новых соединений указанного класса, обладающих лучшей активностью. Получение ведут из соответ- ствующего 3-А -замещенного 7 Ь-амино- -З-цефем-4-карбоксилата. При уело- вии, что в случае наличия в заместителе А свободной амичо-, ОН- и/или СООН-группы, они могут быть в защищенном виде, или его соли или его эфира и карбоновой кислоты формулы RO-OH, где RO - указано выше, при условии что в случае наличия в заместителе R0 свободной амино-, ОН- и/или СООН-группы они могут быть в защищенном виде, или ее солью, или ее реакционноспособным производным, и в случае наличия указанных групп защитные группы удаляют. Целевое соединение выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемо соли. 1 табл.

Изобретение относится к гетероцилическим соединениям, в частности, к получению производных цефема формулы @ где при Z - S

R₀ - группы формулы: N=CR₁-S-CR₂=C-C (=NOR₃)-CO-, N(O)=R₁-S-C=C-C(=NOR₄)=CO, N=CR₁-O-C=C-C(=NOR₄)-CO, или N=CNH₂-S-C=C-(=NOR₅)-CO, где R₁ - амино- или галогенацетамидогруппа

R₂-Н, или галоген

R₄ низший алкил, R₅ - низший ацил, R₃ - незамещенный низший С₁-С₆-алкил, или низший С₁-С₆-алкил, замещенный 1-3 атомами галоида, С₃-С₅-циклоалкильной группой, фенилом, гидроксилом, карбоксигруппой, С₁-С₆-алкоксигруппой, С₁-С₆-алкоксикарбонилом или карбамоилом С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил или С₃-С₅-циклоалкил

а⁺ - незамещенный или замещенный низшей С₁-С₆-алкильной, низшей С₁-с₆-алкоксильной группой, низшей С₁-С₆-алкоксикарбонильной группой, галогеном, тригалогено-С₁-С₆-алкилом, карбамоилом, С₁-С₆-алканоил, /амино/, нитро-, амино-, ди (С₁-С₆)-алкил)-амина С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкилтиогруппой, цианоморфолинометилом, гидроксииминометилом, гидроксилом, карбоксилом, циано-С₁-С₆-алкилом или бензолоксигруппой остаток имидазо (1,2-A) пиридиний-1-ила

остаток имидазо (1,2-B), пиридазиний-1-ила, незамещенный или замещенный С₁-С₆-алкилом, галогеном или С₁-С₆-алкоксигруппой

или незамещенный или замещенный

пьер дюамель

жан-пьер лекувметноD oF pRoDUcING 6-вRомо-3-метнYL-1-тRIметнYLSYLохY-1,3,5-нехатRIеNеFR - францияFR - франция

FR - франция

FR - францияИзобретение касается кремнийорганических веществ, в частности получения 6-бром-3-метил-1-триметилсилокси-1,3,5-гексатриена, применяемого в синтезе витамина A. Цель - создание нового полупродукта. Синтез ведут реакцией триметилбромсилана с 6-бром-3-метил-3,5-гексадиеналем в присутствии третичного амина в инертном органическом растворителе при 0-20°С. Выход 46,8%, т.кип. 92-95°С при 0,06 кПа. Использование нового вещества в синтезе ретиналя обеспечивает выход 23%.г.б.андионо.с.стенина547.245.07

хироси кимура

норитоси майс

хироси микиметноD oF pRoDUcING D-GLUсоSасснаRо

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, в частности новых производных цефема или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих актибактериальной активностью, что предполагает возможность применения этих соединений в медицине.

Цель изобретения - получение новых производных цефема, обладающих улучшенной антибактериальной активностью.

Ссылочные примеры 1-43 иллюстрируют получение исходных соединений, а примеры 1-112 - получение новых производных цефема или их солей,

Пример 1 (ссылочный). 7 - р - (2-(2-Хлорацетамидотиазол-4--ил) -2- (г)-метоксииминоацетоамидо -3(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоковая кислота.

В смеси 500 мл тетрагидройурана и 500 мл суспендируют 157 г 7Ј -ами- но-3(3-оксобутирилоксиметил)-3-це- фем-4-карбоновую кислоту. К суспензи добавляют понемногу 141 г бикарбоната натрия при перемешивании. К полученной смеси добавляют 150 г 2-(2- -хлорацетамидотиазол-4-ил)-2(Z)-Me- токсииминоацетилхлоргидрохлорида при за 20 мин при перемешивании и полученную смесь перемешивают далее в течение еще 1 ч.

После завершения реакции реакционную смесь доводят до рН 3.0 10%-ной соляной кислотой и дважды экстрагируют порциями по 1 л каждая смесью этилацетат - тетрагидрофуран (1:1). Полученный экстракт сушат над без5

0

5

0

5

0

5

водным сульфатом магния, а затем растворитель выпаривают при пониженном давлении до получения бесцветного порошка, который тщательно растирают с 200 мл этилацетата и собирают фильтрованием до получения 253 г указанного соединения.

Вычислено, %: С 41,85; Н 3,5Г, N 12,20.

CioHeoClNsOgSa

Найдено, %: С 41,39, Н 3,57; N 11,94.,

ИК-спектр макс (КВг) , : 1780; 17401, 1700: 1655} 1540, 1410.

ЯМР-спектр (), 8 : 2,20 (ЗН, сХ 3,45 и 3,68 (2Н, АВ, KB J 18 Гц); 3,65 (2Н, с);3,92 (ЗН, с), 4,38 (2Н, с), 4,79 и 5,09 (2Н, АВ KB, J 13 Гц), 5,18 (1Н, д, J 5 Гц), 5,85 (1Н, д.д), J 5 и 8 Гц), 7,44 (1Н, с), 9,66 (1Н, д, J 8 Гц), 12,85 (1Н, шир. с).

Пример 2 (ссылочный). 7Ь- (2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-MeTOK- сииминоацетамидо } -3- (3-оксобутирил- оксиметил)-3 цефем-4-карбоновая кислота.

В 500 мл смеси тетрагидрофуран - вода (1:1) растворяют 150 г - 2-(хлорацетамидотиазол-4-ил)-2(г)- -метоксииминоацетамидо -3-(3-оксобу- тирилоксиметил)-3 цефем-4-карбоновой кислоты. К полученному раствору добавляют 51 г натрий-Ы-метилдитиокар- бамата и полученную смесь перемеривают при 20°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют 200 мл этил- ацетата. Органический слой удаляют, а рН водного слоя доводят до 4 10%- ной соляной кислотой для того, чтобы

осадить маслянистое вещество, которое экстрагируют 1 л смеси тетрагид- рофуран - этилацетат (1:1). Затем водный слой экстрагируют 200 мл 1-бу танола. Экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют 200 мл этилацетата и полученную смесь перемешивают. Осевшие кристаллы собирают фильтрованием до получения 90 г указанного соединения.

Вычислено, %: С 42,19; Н 4,20, N 13,55.

C «H4gN5OgS2

Найдено, %: С 41,94; Н 4,11, N 13,59. ИК-спектр макс , (КВг), : 1770; 1710; 1620; 1520.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), S : 2,20 (ЗН, с); 3.43 и 3,65 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 3,63 (2Н, с); 3,68 (ЗН, с) 4,78 и 5,06 (2Н, АВ KB, J 13 Гц), 5,14 (1Н, д, J 5 Гц); 5,79 (1Н, дв.д J 5 и 8 Гц); 6,73 (1Н, с), 7,17 (2Н, шир.с);9,55 (1H,A, Гц).

Пример 3 (ссылочный). 7|Ь- - 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(г)-этокси иминоацетамидо -3-(3-оксобутирилок- симетил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 100 мл диметилформамида растворяют 23 г 2-(2-аминотиазол-4- nui)-2(Z -этоксииминоуксусной кислоты. К полученному раствору добавляют 15 г 1-оксибензотриазола и 20,6 г дицик- логексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают при 20 °С в течение 1,5 ч. Нерастворимую часть отфильтровывают. Этот фильтрат добавляют при охлаждении льдом к раствору 31 г 7 Ь-амино-3-(3-оксобутирилокси- метил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 28 мл триэтиламина в 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 3 ч. К этой смеси добавляют 500 мл простого эфира, полученные осадки собирают фильтрованием, а затем растворяют в 100 мл воды. Полученный водный раствор доводят до рН 3,0 10%-ной соляной кислотой и дважды экстрагируют 200 мл порциями метилэтилкетона. Полученный экстракт промывают и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении до получения твердого продукта, который промывают этилацетатом до получения 31 г указанного соединения.

ИК-спектр /чакс, (КВг), см : 1780; 1720; 1660.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), S : 1,20 (ЗН, т, J 7,5 Гц)} 2-25 (ЗН, с); 3,45-3,65 (4Н, м); 4,20 (2Н, KB, J 7.5 Гц); 4,70 и 5.10 (2Н, АВ кв,

0 J 18 Гц); 5,25 (2Н, д, J 5 Гц): 5,90 (1Н, дв. д, 5 Гц); 6,90 (1Н, с); 7,20-7,80 (2Н, шир„с); 9,80 (1Н, д, J 7,5 Гц).

Пример 4 (ссылочный). 7{У

5 - 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(г)-пропок- сииминоацетамидо -3-(3-оксобутирил- оксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 10 мл диметилформамида раство0 ряют 1,7 г 2(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Z)-пропоксииминоуксусной кислоты. К полученному раствору добавляют 1,5 г 1-оксибензотриазола и 1,73 г дициклогексилкарбодиимида и получен5 ную смесь перемешивают при 20°С в течение 1,5 ч. Нерастворимую часть отфильтровывают, а полученный фильтра т добавляют к раствору 2,7 г 7 -амино- -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем- -4-карбоновой кислоты и 3,2 мл три0

этиламина в 10 мл диметилформамида.

5

0

5

0

5

Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 3 ч, а затем добавляют 100 мл диэтилового эфира. Осевшее твердое вещество собирают фильтрованием и растворяют в 50 мл воды. рН полученного водного раствора доводят до 3,0, а затем трижды экстрагируют порциями по 50 мл 1-бутанола. Объединенный экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении до получения твердого продукта, который промывают этилаце- татом до получения 1,7 г указанного соединения.

ИК-спектр 9мак.с , : 1790; 1750; 1720; 1680; 1640; 1555.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 3 : 0,91 (ЗН, т, J 7 Гц); 1,4-1,85 (2Н, м); 2,18 (ЗН, с)-, 3,45 и 3,70 (2Н, АВ кв, J 16 Гц); 3,64 .(2Н, с); 4,10 (2Н, т, J 7 Гц); 4,76-5,08 (2Н, АВ кв, J 13 Гц); 5,04 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,80 (1Н, дв. д, J 4,5 Гц); 6,78 (1Н, с); 7,13 (2Н, шир.с); 9,70 (1Н, д, J 8 Гц).

П р и м е р. 5 (ссылочный). 7{tr- - |2-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2(Z)-Hsonpo- поксииминоацетамнпсГ}-3-ч(3 оксобути- рилоксиметил)-3 цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Е)-изопропоксииминоуксусной кислоты и 7{Ь-амино-3-(3-оксобутирилокси- метил)-3-цефем-4-карбонов ой кислоты получают указанное в заглавии соединение согласно ссылочному примеру 3.

ИК-спектр макс, (КВг), .1780; 1745; 1720J 1670; 1620; 1530.

ЯМР-спект р (d6-DMCO), 6°: 1,18 (6Н, д, J 6 Гц); 2,20 (ЗН, с); 3,46 и 3,66 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 3,64 (2Н, с); 4,93 и 5,21 (2Н, АВ кв, J 13 Гц); 5.03 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,6-5,9 (1Н, м); 6,69 (1Н, с), 7,20 (2Н, trap.с); 9,46 (1Н, д, J 8 Гц),

Пример 6 (ссылочный). 7{Ь- (2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-буток- сиаминоацетамидо |-3-(3-оксобутирил- оксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-лл)- -2(г)-бутоксииминоуксусной кислоты получают вышеуказанное соединение согласно ссылочному примеру 3.

ИК-спектр накс (КВг), : 1780; 1750; 1720; 1660; 1620.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 3 г 0,92 (ЗН. т, J 7 Гц); 1,1-1,8 (4Н, м); 2,22 (ЗН, с),. 3,44 и 3,65 (2Н, АВ кв, J-17 Гц) „ 3,63 (2Н, с); 4,08 (2Н, т, J 7 Гц); 4,81 и 5,08 (2Н, АВ, кв, J - 14 Гц); 5,14 (1Н, д, J 4,5 Гц)-, 5,78 (1Н, дв. д J 4,5 и 8 Гц); 6,69 (1Н, c)J 9,48 (1Н, д, J 8 Гц)

Пример 7 (ссылочный). 7(Ь (2-Аминотиазол-4-ил)-2(г)-буток- сииминоацетамидо -3- (3-оксобутирилок- симетил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(г)-гексилоксииминоуксусной кислоты получают указанное выше соединение по ссылочному примеру 3.

ЯМР-спектр (de-DMCO), $ : 0,87 (ЗН, т); 1,28 (8Н, шир. с), 2,20 (ЗН с); 3,38 и 3,61 (2Н, АВ KB,J 18 Гц 3,63 (2Н, с); 4,06 (2Н, T,J 7 Гц); 4,77 и 5,05 (2Н, АВ кв, J - 13 Гц); 5,10 (1Н, д, J - 4,5 Гц); 5,74 (1Н, дв.д, J 5 и 8 Гц); 6,70 (1Н, с); 7,14 (2Н, шир. с), 9,48 (1Н, д, J 3 Гц).

-

.

6 ,

; в, т, )-, ).

- к- о-Н, ц) ; ; ,

10

20

25

5388988

Пример 8 (ссылочный). 76- - 2-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2(г)-аллил- оксииминоацетамидо1 3-(3-оксибутирил- оксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 50 мл диметилформамида растворяют 13 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(2)-аллилоксииминоуксусной кислоты. К этому раствору добавляют 8 г 1-оксибензотриазола и 10,3 г дицик- логексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают при 20аС в течение 3 ч. Нерастворимую часть удаляют 15 -фильтрованием, а полученный фильтрат добавляют при охлаждении льдом к растворенным в диметилформамиде (50 мл) 16 г 7 Ь-амино-3-(3-оксобути- рилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 10 г триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 20 °С в течение 3 ч, добавляют 500 мл ди- рэтилового эфира, а затем удаляют эфирный слой, оставляя нерастворимую часть. Ее растворяют в 50 мл воды и рН водного раствора доводят до 3,0 получая указанное в заглавии соединение в неочищенном виде, затем растворяют в 500 .мл смеси этилацета- 30 та и тетрагидрофурана (1:1), сушат над безводным сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и удаляют растворители, выпаривая при пониженном давлении до получения 25 г указанного в заглавии соединения в виде аморфного порошка.

ИК-спектр S NOKOJ (КВг),

1780; 1720; 1ббо; 1620.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), о : 2,20 (ЗН, с); 3,45-3,66 (4Н, м)«, 4,64 (2Н, д, J 6 Гц); 4,80-5,10 (2Н, АВ кв, J 18 Гц), 5.23 (2Н, д, J 9 Гц); 5,26 (2Н, д, J 5 Гц); 5,90 (1Н, дв. д 5 и 9 Гц), 5,90-6,20 (1Н, м); 6,80 (1Н, с), 7,20-8,00 (2Н, шир.с); 9,83 (1Н, д, J 9 Гц).

Пример 9 (ссылочный). 7fb- (2-Аминотиазол-4-ил)-2(Е)-окси- этоксииминоацетамидо1-3-(3-оксобути- рилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(г)-(2-оксиэтоксиимино)уксусной кислоты и 7{Ь-амино-3-(3-оксобутирил- оксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают указанное в заглавии соединение по ссылочному примеру 3.

ИК-спектр макс, (КВг), : 1780; 1750; 1720; 1670; 1630; 1550.

35

40

45

50

55

ЯМР-спектр (d6-DMCO), § : 2,20 (ЗН, с); 2,9-3,2 (2Н, м); 3,4-3,7 (2Н, м); 3,65 (ЗН, с); 4,32 (2Н, т, J 6 Гц); 4,95 и 5,12 (2Н, АВ кв, J 1 Гц), 5,04 (1Н, д, J 6 Гц); 5:,6-5,9 (1Н, м); 6,70 (1Н, с); 7,20 (2Н, шир.с); 9,46 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 10 (ссылочный). - 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(г)-цикло- пропилметоксииминоацетамидо1-3-(3- -оксобутирилоксиметил)-З-цефем-4- -карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(г)-циклопропилметоксииминоуксусно кислоты и 7|Ъ-амино-3-(3-оксобутирил- оксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают указанное в заглавии соединение по ссылочному примеру 3.

ИК-спектр S макс, (КВг), сми: 1760, 1635; 1540; 1400; 1365J 1270; 1150.

ЯМР-спектр (dfr-DMCO), $ : 0,1-0,6 (4Н, м); 0.7-1,5(1Н, м), 2,20 (ЗН, с); 3,42 и 3,66 (2Н, АБ KB, Гц); 3.64 (2Н, с); 3,91 (2Н, д, J - 7 Гц) 4,80 и 5,08 (2Н, АБ KB, J 14 Гц), 5,15 (1Н, д, J 5 Гц); 5.78 (1Н, дв д, J 5 и 8 Гц); 6,70 (1Н, с), 7.22 (2Н, шир. с); 9,52 (1Н, д, J 8. Гц)

Пример 11 (ссылочный). (2-Аминотиазол-4-ил)-2(Е)-карба- моилметоксииминоацетамидоJ-3-(3-ок- собутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбо- новая кислота.

А. В 100 мл диметилформамида растворяют 24 г 2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2(Z)-карбамоилметокси- иминоуксусной кислоты. К этому раствору добавляют 11,4 г 1-оксибензо- |триазола и 22 г дициклогексилкарбоди имида и полученную смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Нерастворимую часть отфильтровывают, а затем полученный фильтрат добавляют

л

при О С к 70 мл диметилформамида, в котором растворено 22 г 7р-амино-3- -(З-оксибутирилоксиметил)-З-цефем- -4-карбоновой кислоты,и 21 мл три- этиламина. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 1 ч, и к ней добавляют 500 мл- метилэтилкетона 60 мл фосфорной кислоты и 1 л насыщенного солевого раствора. Полученную смесь перемешивают. Органический слой отбирают и промывают водой, затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добав

5

Q

5

0

5 0

д е

J

5

ляют 200 мл этилацетата, а затем выпавшую -в осадок твердую часть собирают фильтрованием до получения 19 г 7$- 2-(2-хлорацетамидотриазол-4-ил) -2(Е)-карбамоилметоксииминоацетами- (3-оксобутирилоксиметил)-3- -цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр маис. , (КВг), см : 1770; 1720; 1640; 1530.

В. В 150 мл виды растворяют 19 г 7р- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4 ил)- -2(Z)-карбамоилметоксииминоацетами- до|-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3- -цефем-4-карбоновой кислоты, которую получают по п. А. К этому раствору добавляют 20 г натрийметилдитиокар- бамата и 150 мл этилацетата. Полученную смесь перемешивают при в течение 8ч, затем добавляют уксусную кислоту для установления рН 4,0. Затем отбирают водный слой, его концентрируют при пониженном давлении. Концентрат лиофилизируют. Полученный твердый материал растворяют в 100 мл воды, затем его экстрагируют смесью 100 мл тетрагидрофурана и 200 мл метилэтилкетонао Полученный экстракт сушат над безводным раствором магния, затем удаляют растворитель , выпаривая при пониженном давлении до получения 6,0 г указанного в заглавии соединения.

ИК-спектр S i4QKc (КВг), см : 1780; 1720; 1660.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), a : 2,10 (ЗН, с); 3,40-3,65 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 3,63 (2Н, с); 4,40 (2Н, с); 4.80 и 5,06 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 5,16 (1Н, д, J 5 Гц), 5,80 (1Н, дв. д, J 5 и 8 Гц); 6,74 (1Н, с); 7,05-7.40 (4Н, м); 9,60 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 12 (ссылочный). - 2-(2 аминотиазол-4-ил)-2(Z)-6eHso- илоксииминоацетамидо -3-(3-оксобу- 1тирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Z)-бензилоксииминоуксусной кисло-, ты получают указанное выше соединение аналогично ссылочному примеру 3.

ИК-спектр (чакс , (КВг), см :

177о; 17зо; 170о; 1640; 1520.

ЖР-спектр (du-DMCOjO1 : 2,21 (ЗН, с); 3,2-3,8 (4Н, м); 4,82 и 5.12 (2Н, АВ KB, J 13 Гц); 5.10 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,18 (2Н, с); 5,84 (1Н, дв. д J 4,5 и 8 Гц);

шир

Д. и м е

с); 7,38 (5Н, с), J 8 Гц). р 13 (ссылочный).

7fV

7,22 (2Н,

9,65 (1Н,

П р

(2-аминотиазол-4-ил)-2(г)-(2-ме- токсиимино)-ацетамидо}-3-(3-оксобу- тирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Е)-(2-метоксиэтоксиимино)уксусной кислоты получают указанное выше соединение по ссылочному примеру 3.

ИК-спектр S) мам. (KBг), см : .1770; 1750; 1670; 1630; 1540.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), О : -2.20 (ЗН, с); 3,28 (ЗН, с), 3,4-3,7 (4Н, м); 4,19 (4Н, т, J 7 Гц), 4,81 и 5,08 (2Н, АВ KB , J 13 Гц); 5,77 1Н, дв.д, J 4,5 я 8 Гц); 6,73 (1Н, с), 7,13 (2Н, шир.с); 9,51 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 14 (ссылочный). 7fo- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(г)-(2- -хлорэтоксиимино)-ацетамидоJ-3-(3- -оксобутирилоксиметил)-З-цефем-4- -карбоновая кислота.

Из 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(г)- -(2-хлорэтоксиимино)-уксусной кислоты и 7&-амино-3-(3-оксобутирилокси- метил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты по ссылочному примеру 3 получают указанное выше соединение.

ИК-спектр Кунаке (КВг), : 1770J 1705, 1660; 1630; 1520.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 3 : 2,20 (ЗН, с); 3,05 и 3,50 (2Н, АВ 18 Гц); 3,60 (2Н, c)i 3,73-3,90 (2Н, м); 4,20-4,50 (2Н, м), 4,76 и 5.06 (2Н, АВ KB, J 14 Гц); 5,16 ОН, д, J 5 Гц); 5,80 (1Н, дв.д, J 5 и 8 Гц) 6,76 (1Н, с); 7,20 (2Н, шир. с), 9,60 (1Н, д„Л 8 Гц).

Пример 15 (ссылочный). 7(Ь- (2-Аминотиазоп-4-ил)-2(г)-(2- фторэтоксиимино)ацетамидо1 3-(3- -оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4- -карбонозая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(г)-(2-фторэтоксиимино)уксусной кислоты и 7|Ь-амино-3-(3-оксобутирил оксиметил) -3-цефем-4-карбоново 1 кислоты по ссылочному примеру 3 получают указанное выше соединение.

ИК-спектр /чакс , (КВг), 1770; 1740, 1680; 1620; 1540.

ЯМР-спектр (D6-DMCO), $ : 2,20 (ЗН, с); 3,50-3,70 (2Н, м), 3,66 (2Н, с), 4,10-4,30 (1Н, м), 4,34

5

0

5

0

0

5

4,66 (ЗН, м); 4,80-5,03 (2Н, м);5.20 (1Н, д, J 4 Гц): 5,86 (1Н, дв. д, J 4,5 и 8 Гц); 6,80 Он, с); 7,13 (2Н, шир. с); 9,70 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 16 (ссылочный). 2- -Метилтиоэтил-2-(2-аминотиаэол-4-ил)- -2(г)-(1-трет-бутоксикарбонилпропо - ксиимино)ацетат.

Смесь 10 г 2-метилтиоэтил-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2(Z)-оксииминоаце- тата, 10 г трет-бутил-2-бромобутира- та и 7 г безводного карбоната калия в 250 мл ацетона выдерживают при 60- 70°С в течение 20 ч при перемешивании. Нерастворимую часть отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают водой, затем насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. р Затем растворитель выпаривают до получения указанного выше соединения в виде вязкой жидкости, которая при стоянии отверждается. Выход 12,6 г.

ЯМР-спектр (CDCl-ь), S : 0,98 (ЗН, т, J 7 Гц); 1,48 (9Н, с); 1,65- 2,15 (2Н, м); 2,18 (2Н, с); 2,82 (2Н, т, J 7 Гц); 4,1-4,65 (ЗН, м), 6,27 (2Н. шир. «с); 6,72 (Ш, с).

Пример 17 (ссылочный). 2- (2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-трет- -бутоксикарбонилпропоксиимино)уксусная кислота.

К смеси 100 мл ацетона и 25 мл воды добавляют 10 г сложноэфирного соединения, полученного в ссылочном

0

5

0

примере 11, и 0,1 г молибдата аммония. К полученной смеси добавляют 10 мл 30%-ной перекиси водорода и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После добавления водного раствора сульфита натрия полученную смесь нейтрализуют, а затем экстрагируют 120 мл этилацетата. Органический слой разбавляют 170 мл ацетона и 170 мл воды, после чего рН раствора устанавливают 10-11 30%-ным водным карбонатом калия и перемешивают при 30-40°С в течение 2 ч.

После нейтрализации 1н. НС1 органический слой выделяют и экстрагируют 5%-ным водным раствором хлористого натрия. Водные соли объединяют, подкисляют 1 н. НС1 и экстрагируют метил- этилкетоном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором

хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают до получения 3,2 г указанного выше соединения в виде кристаллов.

Вычислено, %: С 42,14, Н 5,64; N 11,15.

ClbH4gN3OsS-3/2HftO

Найдено, %: С 42,37; Н 6,02,

N 11,40.

Пример 18 (ссылочный). 2-Метилтиоэтил-2-(2-аминотиазол-4- -ил)-2(г)-(1-трет-бутоксикарбонил- бутоксиимино)ацетат.

Исходя из 2-метилтиоэтил-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2(Z)-оксиимино- ацетата и трет-бутил-2-бромовалерата аналогично ссылочному примеру 16 получают указанное выше соединение. Т. пл. 102-105°С.

Вычислено, %: С 48,90; Н 6,52, N 10,01.

C 7HerN306Sfl.

Найдено, %: С 48,74; Н 6,46; N 10,04.

Пример 19 (ссылочный). 2- -(2-Аминотиазол-4-ил)-2)-(1-трет- -бутоксикарбонилбутоксиимино)уксусная кислота.

Из сложноэфирного соединения, полученного в ссылочном примере 3, аналогично примеру 17 получают указанное выше соединение. Т. пл. 138- 139°С.

Вычислено, %: С 45,27, Н 6,51, N 11,31.

C(qlI,2iN3OsS«3/2 НоО

Найдено, %: С 45,26; Н 6,09; N 11,15.

Пример 20 (ссылочный). (2-Аминотиазол-4-ил)-2(г)-(трет- -бутоксикарбонилметоксиимино)ацет- амидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)- -З-цефем-4-карбоновая кислота.

В 20 мл диметилформамида растворяют 6,0 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Z)-трет-бутоксикарбонилметокси- иминоуксусной кислоты. К этому раствору добавляют 3,5 г 1-оксибензотри- азола и 4,4 г дициклогексилкарбоди- имида и полученную смесь перемешивают при в течение 3 ч. Нерастворимую часть удаляют фильтрованием, а полученный фильтрат добавляют при охлаждении льдом к 20 мл диметилформамида, в котором растворено 6,2 г 7|5-амино-3-( 3-оксобутирилоксиметил )- -З-цефем-4-карбоновой кислоты и 4,0

5

0

5

0

0

5

0

5

триэтиламина. Реакционный раствор перемешивают при 20dC в течение 8 ч. К 200 мл диэтилового эфира добавляют реакционную смесь и удаляют эфирный сдой. Остаток растворяют в 50 мл воды. Доводят рН водного раствора до 4 10%-ной соляной кислотой, что вызывает осаждение кристаллов. Эти кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, затем диэтиловым эфиром и сушат, после чего получают 10 г указанного в заглавии соединения .

ИК-спектр Slwatur (KBr), 1790; 1730; 1710; 1660; 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO). : 1,50 (9Н, с); 2,20 (ЗН, с); 3,40-3,60 (4Н, м); 4,40 2Н, с); 4,80 и 5,10 (2Н, АВ KB, J 14 Гц); 5,20 (1Н, д, J 5 Гц); 5,80 (1Н, дв.д, J 5 и 8 Гц); 6,70 (1Н, с), 7,20-7,80 (2Н, шир.с);9,30 (Ш, д, J 8 Гц).

Пример 21 (ссылочный). 7fe- - 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2(Е)-(1- -трет-бутоксикарбонилэтоксиимино)- ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил) -З-цефем-4-карбоновая кислота.

В 20 мл N,N-диметилформамида растворяют 3 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Z)(1-трет-бутоксикарбонилэтокси- имино)уксусной кислоты. К этому раствору добавляют 1,5 г 1-оксибензо- триазола и 2,1 г дициклогексилкарбо- диимида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимую часть отфильтровывают, а полученный фильтрат добавляют к суспензии 3,1 г Р -ами- но-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-це- фем-4-карбоновой кислоты и 2 г триэтиламина в 20 мл диметилформамнда. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6ч. Нерастворимую часть удаляют фильтрованием и добавляют 500 мл диэтилового эфира к полученному фильтрату. Эфирный слой удаляют, остаток растворяют в воде, устанавливают рН полученной смеси 3-4 с помощь 1н. НС1 и экстрагируют метилэтилкетоном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают | при пониженном давлении. Остаток от- верждается при добавлении гексана. Полученный порошок собирают фильтрованием до получения 3,9 г указанного выше соединения.

ЯМР-спектр (dfe-DMCO), 5 : 0,88 и 0,95 (ЗН, 2 т, J 7 Гц): 1,42 (9Н, с), 2,20 (ЗН, с); 3,44 и 3,68 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 3,64 (2Н, с), 4,5-4,7 (1Н, м), 4,80 и 5,11 (2Н, АВ KB, J 14 Гц), 5,18 (1Н, д, J

-4,5 Гц); 5,84 (1Н, дв. д, J 4,5 и 8 Гц); 6,77 (1Н, с); 7.18 (2Н, шир. с),1 9,40 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 22 (ссылочный). 7Јг- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)- (1 - -трет-бутоксикарбонилпропоксикмино)ацетамидо}-3-(3-оксобутирилоксиме- тил)-3-цефем 4 карбоновая кислота,

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Z)(1-трет-бутоксикарбонилпропок- сиимино)уксусной кислоты, согласно ссылочному примеру 21 получают указанное выше соединение. ЯМР-спектр (d6-DMCO), 3 : 0,90 иг 0,93 (ЗН, 2 д, J 7 Гц); 1,42 (9Н, с); 1,45-1,9 2Н, м); 2,20 (ЗН, с); 3,22 и 3,51 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 4,3-4,6 (1Н, м); 4,77 и 5.13 (2Н, АВ KB, J 14 Гц); 5.16 ОН. д, J 4,5 Гц); 5,75-5,95 (1Н, м), 6,77 (1Н, с); 9,46 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 23 (ссылочный). 7jb- - 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-(2)-(1- -трет-бутоксикарбонилбутоксиимино)- ацетамидо}-3(3-оксоб-утирилоксиме- тил)-3-цефем-4 карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Z)-(1-трет-бутоксикарбонклбуток- сиимино)уксусной кислоты согласно ссылочному примеру 21 получают указанное выше соединение.

ЯМР-спектр (), о : 0,91 и 0,92 (всего ЗН, каждый т, J 7 Гц) 1,42 (9Н, с)1, 1,2-1,9 (4И, м), 2,20 (ЗН, с); 3,26 и 3,50 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 4,4-4,6 (1Н, м); 4,80 и 5,10 (2Н, АВ KB, J 13 Гц); 5,18 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,7-5,95 1Н, м), 6,78 (1Н, с); 9,44 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 24 (ссылочный). 3- - ( 3-Оксобутирил оксиметил) -7(Ь- ( 2-три тиламииотиазол-4-ил)-2(г)-(1-метил- -1-трет-бутоксикарбонилэтоксиимино- ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота .

В 20 мл диметилформамида растворяют 12 г 2-(2-тритиламинотиазол-4- -ил)-2(2)-(1-метил-1-трет-бутокси- ,карбонил)этоксииминоуксусной кислот

К этому раствору добавляют 3,5 г 1- -оксибензотрназола и 4,4 г дицикло- гексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают при 20°С в течение 20 ч. Нерастворимую часть удаляют фильтрованием и полученный фильтрат добавляют при охлаждении к 20 мл диметилформамида, в котором растворено 6,2 г 7 рг-амино-3- (3-оксобутирилоксиметил)- -З-цефем-4-карбоновой кислоты и 4,0 г триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 24 ч, после чего к ней добавляют 200 мл смеси диэтилового эфира и петролей- ного эфира (1:1). Эфирный слой удаляют. К остатку добавляют 50 мл воды, а затем устанавливают рН 4,0, что вызывает осаждение кристаллического 0 порошка. Этот порошок отфильтровывают и промывают водой, затем диэтиловым эфиром, сушат до получения 13 г ука- рзанного в заглавии соединения

ИК-спектр S Naia:, (KBr), см : t 5 1780; 1730; 1700; 1630; 1530; 1150.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 8 : 1,35 (15Н, с), 2,25 (ЗН, с), 3,40-3,60 (АН, м), 5,80 и 5,10 (2Н, АВ KB, J 14 Гц), 5,25 ПН, д, J 5 Гц); 0 5,80 (1Н, дв. д, J 5 и 8 Гц); 6.70 (1Н. с), 7,20-6,С80 (2Н, шир. с), 7,30 (15Н, с), 9,30 (1Н, д, J 8 Гц)

Пример 25 ссылочный). - 2(2-Аминотиазол-4-ил)-2(г)-(1- г -трет-бутоксикарбонил-1-метилэтокси- имино)ацетамидо -3-(3-оксобутирилок- симетил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)- Q -2(Z)-(1-трет-бутоксикарбонил-1-метил этоксиимино) уксусной кислоты аналогично ссылочномупримеру 21 получают указанное в заглавии соединение.

ИК-спектр S HOIKC, (KBr). 5 1780; 1720; 1660; 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), о : 1,42 (15Н, с), 2,20,(ЗН, с); 3,4-3,7 (4Н, м); 4,70 и 5,10 (2Н, АВ KB, Гц). 5,19 (1Н, д, J 4,5 ПО, 5,82 (1Н, дв. д, J 4,5 и 8 Гц); 6,73 (1Н, с); 7,19 (2Н, шир. с); 9,29 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 26 (ссылочный). 7&- -|2-(2- Аминотиазол-4-ил)-2(г)-(1- -карбамоил-1-метилэтоксиимино)ацет- амидо 1 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3- -цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Z)-(1-карбамоил-1-метилэток сиими0

5

17

но)уксусной кислоты аналогично ссылочному примеру 3 получают указанное выше соединение.

ИК-спектр S MQKC, (KBr) , : 1770J 1730; 1670; 1610; 1540.

ЯМР-спектр (dto-DMCO), § : 1,39 и 1,42 (всего 6Н, каждый с), 2,25 (ЗН, с); 3,1Ги 3,72 (2Н, АБ KB, J 28 Гц) 3,60 (2Н, с); 4,80 и 5,12 (2Н, АВ кв, J 16 Гц); 4,92 (1Н, д, J 5 Гц); 5,60 (1Н, дв. д, J 5 и 8 Гц); 6,7- 7.1 (2Н, м); 6,70 (1Н, с); 7.20 (2Н, шир. с); 9,38 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 27 (ссылочный). 7jb-Ј2-(5-трет-Бутоксикарбониламино-1,2, 4-тиадиазол-3-ил)-2(Е)-метоксиимино ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиме- тил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

К 4 мл дихлорметана добавляют 302 мг 2-(5-трет-бутоксикарбонилами- но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Е)-меток- сииминоуксусной кислоты, а затем добавляют 208 мг пентахлорида фосфора. Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 15 мин. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляю гексан. Полученную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и ос- таток растворяют в дихлорметане. Полученный раствор добавляют к раствору 300 мг 7{Ь-амино-3-(3-оксобутилоксиме- тил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,6 мл триэтиламина в 5 мл диметил- ацетамида и полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 1 г фосфорной кислоты в 10 мл

15

и полученную смесь экстрагируют ме- тилэтилкетоном (10 мл). Полученный экстракт промывают водой и сушат над сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Этилацетат добавляют к остатку и растворитель выпаривают снова до получения 390 мг указанного выше соединения .

ИК-спектр «акй, (КВг), : 2980, 2940; 1780; 1715.4 1540; 1370 1245; 1150; 1040; 855.

ЯМР-спектр,(d6-DMCO), о ; 1,56 (9Н, с); 2,20 (ЗН, с); 3,43 и 3,70 (2Н, АВ кв, J 18 Гц); 3,65 (2Н, с), 4,00 (ЗН, с); 4,80 и 5,12 (2Н, АВ кв, J 12 Гц); 5,18 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,88 (1Н, дв. д, J 9 и 4,5 Гц), 9,63 (1Н, д, J 9 Гц).

с

), , ю

,

538898 18

Пример 28 (ссылочный). - 12- (5-Амино- 1,2,4-тиaдиaзoл-3-ил)- -2(Z)-этoкcииминoaцeтaмидoJ-3- (3-ок- собутиршюксиметил)-3-цефем-4-кар- боновая кислота.

В 200 мл дихлорметана суспендируют 1 1 г 7р-амино-3-(3-оксобутирилок- симетил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К этой суспензии добавляют 14 г бистриметилсилила цетамида, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до полного растворения и охлаждают в бане с ледяной водой. К этому раствору добавляют 14 г 2- -(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- -этоксииминоацетилхлорида и полученную смесь перемешивают некоторое

15

0 5 0 5

0

5

0

5

время, а затем к ней добавляют 6 г диметилацетамида. Всю смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 60 мин. Дихлорметан выпаривают и остаток растворяют в метилэтилкетоне. Этот раствор промывают водой и сушат. Затем растворитель выпаривают и добавляют диэтиловый эфир к остатку, в результате чего получают тонкий осадок, который отфильтровывают, получая 12,5 г указанного выше соединения.

ИК-спектр S)/4aiic, (KBr), см : 3300; 3000; 1780; 1720; 1620; 15201, 1410; 1260; 1150; 1040.

ЯМР-спектр (dfc-DMCO), $: 1,25 (ЗН, т, J 7 Гц); 2,18 (ЗН, с);3.41 и 3,63 (2Н, АВ кв, J 18 Гц); 3,62 (2Н, с); 4,18 (2Н, кв, J 7 Гц), 4,76 и 5,06 (2Н, АВ кв,: J 13 Гц) 5.14 (1Н, д, J 4,8 Гц), 5,82 (1Н, дв.д, J 8 и 4,8 Гц), 8,00 (2Н, шир. с), 9,48 (1Н, дв.д, Гц).

Пример 29 (ссылочный). 1}7Ь- - 2-(5-Хлор-2-хлорацетамидотиазол-4- ил )-2 (Е)-метоксииминоацетамидо -(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4- -карбоновая кислота.

К 50 мл дихлорметана добавляют 2,39 г 2-(5-хлор-2-хлорацетамидотиа- зол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоуксусной кислоты и при охлаждении от -5 до -8°С добавляют 2,13 г пентахлорида фосфора. Полученную смесь перемешивают в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляют 150 мл (порциями по 30 мл) гексана и темный маслянистый осадок выделяют и промывают гексаном до получения соответствующего неочищенного хлорида. Отдельно раствор 2,06 г 7(Ь-амино-3-(3-оксобутирилок- симетил)3-цефем-4-карбоновой кислоты в 15 мл тетрагидрофурана добавля-- ют к раствору 2,06 г бикарбоната натрия в 15 мл воды, к полученной ; смеси добавляют полученный ранее хлорид, поддерживая при этом температуру 0-3°С. После этого полученную смесь перемешивают при температуре,

5 и 9 Гц); 7,10 (2Н, шир. с), 9,46 (1Н, д, J 9 Гц).

Пример 30 (ссылочный). Метил- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил-3- -оксидо)-2(г)-этоксииминоацетат. К охлажденному льдом раствору 18 г малеинового ангидрида в 300 мл метилхлорида добавляют 42 мл 30%-ной затем при комнатной температуре в те-JQ водной перекиси водорода и получен- чение 1 ч. К реакционной смеси до- ную смесь перемешивают при 0°С в бавляют 50 мл метилэтилкетона и по- течение 2 ч. К этому раствору добавне превышающей 5°С, в течение 1 ч, а

лученную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой. Органический слой выделяют, а водный слой экстрагируют- метилэтилкетоном. Органический слой и экстракт объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении до получения 2,94 г указанного выше соединения BS виде светло-оранжевого порошка.

ЯМР-спектр (d6-DMCO + CDC13). : 2,23 (ЗН, с); 3,24-3,73 (2Н, м); 3,50 (2Н, с); 4,01 (ЗН, 4,21 (2И с); 4,91 и 5,18 (2Н, АВ KB, J - 13 Гц); 5,05 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,88 (1Н, дв. д, J 4,5 и 9 Гц), 6,43 (2Н, шир. с), 8,79 (1Н, д, J 9 Ги).

ii 7(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил)- -2 (Z)-метоксииминоацетамицо (3-ок собутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбо- ,новая кислота.

В смеси 13 мл воды и 13 мл тетрагидрофурана растворяют 2,94 г Tjb- -Ј2-(5-хлор-2-хлорацетамидотиазол-4- |-ил)-2(г)-метоксииминоацетамидо -3- -(3-оксобутирилоксиметил)- 3 -цефем-4- -карбоновой кислоты. К этой смеси добавляют 1,15 г натрий-№-метилдитио карбамата тремя порциями при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют этилацетат к реакционной смеси и слой этилацетата выделяют и сливают. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют 200 мл метил этилкетона. Полученный экстракт промывают водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривают до получения 2,28 г указанного выше соединения.

ЯМР-спектр (Da-DMCO + CDClj), $ , 2,21 (ЗН, с); 3.3-3,75 (2Н, м), 3,57 (2Н, с) 3,90 (2Н, с); 4,81 и 5,09 (2Н, АВ KB, J 13 Гц); 5,07 (1Н, ,д, J 5 Гц); 5,77 (1Н, дв. д, J

5

0

5

0

5

0

5

0

5

ляют 40 г метил-(2-хлорацетамидоти- азол-4-ил)-2(г)-этоксииминоацетата и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К этой смеси добавляют 300 мл 2%-но- го водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой выделяют и промывают двумя порциями по 300 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат,над безводным f сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают к остаток кристаллизуют, из 95%-ного этанола до получения 20 г (выход 48%) указанного выше соединения. Т. пл, 166-168 С.

Вычислено, %: С 37,33, Н 3,76, N 13,06.

C H ClN-iOsS

Найдено. %: С 37,32, Н 3,56; N 12,88.

ИК-спектр /чавс , (КВг), см 4 : 1740; 1690; 1560; 1430; 1355: 1280, 1200.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), С : 1,28 (ЗН, м, J 7 Гц); 3,78 (ЗН, с); 4,26 (2Н, KB, J 7 Гц); 4,48 (2Н, с); 5,82 (1Н, шир. с); 7,62 (Ш, с).

Пример 31 (ссылочный). 2- - (2-Хлорацетамидотиазол-4-ил-3-окси- до)-3(З)-этоксииминоуксусная кислота.

В 131 мл этанола суспендируют 20 г метил-2-(2-хлорацетамидотиазол- -4-ил-3-оксидо)-2(г)-этоксиимино- ацетата. К зтой суспензии по каплям добавляют 11,3 мл 35%-ного водного раствора гидроокиси натрия, поддерживая температуру внутри 15-20 С за счет охлаждения льдом. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч, а затем кон- центрируют. Остаток растворяют в 150 мл воды при охлаждении льдом, ,рН раствора доводят до 3 концентри- , рованной соляной кислотой. Весцвет- :ный кристаллический осадок выделяют, собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством холодной воды;

21 1538898 22

5,03 ;Ш, д, J 5 Гц); 5,45 (1Н, дв. д, J 5 и 8 Гц); 7,83 (1Н, д, J - 8 Гц).

Пример 33 (ссылочный). 7{Ь- -Формамидо-3-(3-оксобутирилоксиме- тил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 60 мл муравьиной кислоты растворяют 3,2 г 7|Ь-амино-3-(3 оксобу- Ю тирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и полученный раствор охлаждают до 0-5ЙС. При перемешивании прикапывают 20 мл уксусного ангидрида к полученному раствору за 30 мин. 15 Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток 20 растворяют в метилэтилкетоне. Полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпа- ди-трет-бутилкарбоната при комнатной 25 ривают при пониженном давлении и до- температуре и полученную смесь пере- бавляют диизопропиловый эфир в смеси мешивают в течение 16 ч К этой с гексаном к остатку, что приводит реакционной смеси добавляют 200 г к отверждению. Твердую часть отфильт- льда, 2 л воды и 1 л этилацетата и ровывают до получения 3,1 г указанно- полученную смесь перемешивают. После 30 го выше соединения в виде светлои сушат до получения 15,5 г (выход 81%) указанного выше соединения. Т. пл. 154-156аС.

Высислено, %: С 35,13J H 3,28, N 13,66.

CgH 0ClN305S

Найдено, 7,: С 35,10; H 3.10J N 13,82.

ИК-спектр , (КВг), см : 15501 1350; 1290; 1205.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), $: 1,26 (ЗН, т, J 7 Гц); 4.25 (2Н, KB, J 7 Гц); 4,49 (2Н, с), 7,55 (Ш, с),

9,19 (2Н, шир. с). (

Пример 32 (ссылочный). 7fb- -трет-Бутоксикарбониламино-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбо- новая кислота.

К 500 мл диметилсульфоксида добавляют 200 г 7 Ь-амино-3-(3-оксобу- тирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К этому добавляют 200 г

фазового разделения верхний слой сливают. К водному слою добавляют 1 л этилацетата и 129 г фосфорной кислоты прикапывают при перемешивании (рН 4). После тщательного перемешивания верхний слой выделяют и нижний слой экстрагируют 1 л этилацетата-. Органические слои объединяют, промывают двумя порциями по 2 л ледяной воды, а затем 1 л насыщенного водного хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния, а затем концентрируют. К остатку добавляют 100 мл метиленхлорида и полученную смесь концентрируют и сушат до получения 194 г (выход 74%) указанного выше соединения в виде стеклообразного твердого продукта.

Вычислено, %: С 48,22; H 5,47J N 6,62.

С,7 Нй(2№085 1/2H20

Найдено, %: С 48,16; Н 5,30, N 6,32.

ИК-спектр v/чарс, (КВг), см : 1780; 1720; 1520; 1370; 1320.

ЯМР-спектр (dft-DMCO), : 1,42 (9Н, с); 2,18 (ЗН, с); 3,41 и 3,62 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 3,62 (2Н, с) 4,78 и 5,06 (2Н, АВ KB, J 14 Гц),

5

желтого порошка.

ИК-спектр S /макс (КВг), : 3380; 1780; 1720; 1660; 1625, 1510.

ЯМР-спектр (dfo-DMCO), 3 : 2,20 (ЗН, с), 3,45 и 3,68 (2Н, АВ кв, J 18 Гц); 3,63 (2Н, с); 4,79 и 5,09 (2Н, АВ KB, J 13 Гц)J 5.11 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,79 (1Н, дв. д, J 4,5 и 8 Гц); 8,15 (1Н, шир. с); 0 9,00 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 34 (ссылочный). 2- -(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил)-2()- - 1 - (трет-бутоксикарбонил) -1 -метил- этоксиимино уксусная кислота.

В 50 мл метанола растворяют 6.0 г 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2 (Z)- l- (трет- -бутоксикарбонил)- -метилэтоксиими- но -уксусной кислоты и 2,4 г М-хлор- сукцинимида добавляют к раствору при перемешивании при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, а затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульЛа- том магния. Затем растворитель вы5

0

5

23

паривают при пониженном давлении до получения 5,5 г указанного выше сое- динения в виде светло-желтых кристаллов .

ИК-спектр S MOfcc ,(KBr), см : 3325; 3200; 1720; 1635J 1540,; 1140.

ЯМР-спектр (CDCH-dfc-DMCO), $ : 1,42 (9Н, с), 1,46(6Н, с), 6,80 - 7.80 (ЗН, м).

П р и м е р 35 Сссылочный). 2-(2- -Амино-5-бромтиазол-4-ил)-2)-(трет- -бутоксикарбонилметоксиимино)уксусная кислота.-

Смесь 12 г 2-(2-аминотиазол-4-ил) -2)-(трет-бутоксикарбонилметокси- имино)уксусной кислоты и 9,54 г N-бромсукцинимида в 100 мл метанола перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток разделяют между 200 мл тетрагидрофурана и водной фазой, содержащей 200 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и 50 мл 5%-ного водного раствора тиосульфата. Органическую фазу выделяют, дважды промывают порциями по 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют и остаток кристаллизуют из метанола до получения 8,48 г (выход 56%) указанного выше соединения в виде бесцетных кристаллов. Т. пл.-155-160°С (с разложением). Вычислено, %: С 34,75; Н 3,7Г, N 11 ,05.

С4{

Найдено, %: С 34,60: Н 3,99; N 10,76.

ИК-спектр Анонсе (КВг) 5 1730; 1700; 1605; 1535: 1415, 1370.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), § : 1,42 (9Н, с), 4,56 (2Н, с), 6,6-8,0 (2Н, тир. с).

Пример 36 (ссылочный). 2- -(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил)-2(Z) - -(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)- уксусная кислота.

6 г 2-(2 аминотиазол-4-ил)-2(Е)- -(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)- уксусной кислоты и 3.2 г п-хлорсук- цинимида подвергают взаимод«;йствию согласно ссылочному примеру 35 и по- лучают продукт, который отверждается при обработке гексаном до получения 6,5 г указанного выше соединения в Риде порошка.

-

53889824

ИК-спектр S) HQK.C. , (КВг) , см :

1735; 1630; 1540; 1370; 18оо; 1240.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), $ : 1,41 5 (9Н, с); 4,57 (2Н, с); 6-8 (2Н, шир.

20

25

30

35

-, .

-

- - 5 я

с).

Пример 37 (ссылочный). 2- -(2-Хпорацетамидо-5-бромтиазол-4-ил)- -2(Е)-метоксииминоуксусная кислота. 10 В 30 мл диметилформамида растворяют 13,9 г 2-(2-хлорацетамидотиазол- -4-ил)-2(г)-метоксииминоуксусной кислоты. К этому раствору добавляют 10,8 г N-бромсукцинимида и полученную 15 смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч.

К реакционной смеси добавляют 300 мл воды, 100 мл этилацетата, 300 мл метилэтилкетона и 50 мл 5%-ного водного раствора тиосульфата натрия, полученную смесь встряхивают. Органический слой выделяют, промывают 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния, затем концентрируют. Остаток кристаллизуют из этилацетата до получения 13,5 г (выход 76%) указанного выше соединения. Т. пл. 176-180°С (с разложением).

Вычислено, %: С 26,94J H 1,98; N 11,78. с

C9H7BrClNjOdS

Найдено, %: С 26,90; Н 2,09 N 11,52.

Чi

ИК-спектр S/чакс, (КВг), см : 1720; 1670; 1535; 1315-, 1280; 1260.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), $ : 3,95 (ЗН, с),1 4,36 (2Н, с); 12.90 (1Н, с).

Пример 38 (ссылочный). 2- (2-Хлорацетамидо-5-иодтиазол-4-ил)- -2(г)-метоксииминоуксусная кислота.

К раствору 13,9 г 2-(2-хлорацет- амидотиазол-4 ил)-2(г)-метоксиимкно- уксусной кислоты в 30 мл диметилацет- амида добавляют 17.0 г N-иодсукцин- имида, и полученную смесь перемешивают при в течение 1 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают, как в ссылочном примере 37, до получения 19,6 г (выход 97%) указанного выше соединения в виде бесцветных кристаллов, Т. пл. 190-195°С (с разложением).

40

45

50

Вычислено, %: С 23,81, Н 1,75; N 10.41.

Найдено, %: С 23,60i H 2,05, N 10,19.

ИК-спектр ., (КВг), см :

172о: 1ббо; 1535; то; 1290, 1270.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), S ; 3,96 (ЗН, с); 4,35 (2Н, c)J 12,91 (1Н, шир. с).

Пример 39 (ссылочный). -{2-(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил)-2(Е)-О -(трет-бутоксикарбонил)-1-метил- этилоксииминсГ} ацетамидо} -3-(3-оксо- бутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоно- вая кислота.10

2-(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил)- 2(Z) р-(трет-бутоксикарбонил)-1- -метилэтоксиимино уксусную кислоту подвергают взаимодействию с 7р-амино- -3-(3-оксобутирилоксиметил)-4-кар- 15 боковой кислотой так же, как и в ссылочном примере 3, до получения указанного выше соединения.

ИК-спектр S) цаес , (КВг), см 1: 1780-, 1720: 1660; 1530; 1140. 20

Пример 40 (ссылочный). 7((2-Амино-5-хлортиазол-4-ил) -2 (Z ) - -(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)- ацетамидод-З-(3-оксобутирилоксиметил)-25 -З-цефем-4-карбоновая кислота.

6 г 2-(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил)- -2(г)-(трет-бутоксикарбонилметоксиими- но)уксусной кислоты, 3,8 г 1-ОКСИ-1Н- -бензотриазолмоногидрата и 4,4 г ди- 30 иклогексилкарбодиимида растворяют диметилформамиде при охлаждении ьдом. Эту смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 мин, а затем при комнатной температуре в ,35 течение 30 мин. К полученной смеси добавляют суспензию, состоящую из 5,61 г 7 Ь-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил )-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 7,5 мл триэтиламина и 20 мл диметил- 40 формамида, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч.

К реакционной смеси добавляют 500 мл диэтилового эфира и верхний 45 слой удаляют декантированием. К нижнему слою добавляют 300 мл диэтилового эфира и снова верхний слой удаляют декантированием. Нижний слой перемешивают со 100 мл воды, 200 мл этил- - ацетата и 200 мл метилэтилкетона, а рН устанавливают 2,5. Нерастворимую часть удаляют фильтрованием и органический слой выделяют, дважды промывают порциями по 100 мл насыщен--, ного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении до получения

10,1 г (выход 98%) указанного выше соединения.

ИК-спектр макс (КВг), 1780; 1740; 1620; 1530; 1445; 1370; 1310.

ЯМР-спектр (cU-DMCO), $ : 1,44 (9Н, с); 2,10 (ЗН, с); 3,42 и 3,64 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 3,64 (2Н, с)

Пример 41 (ссылочный). 7|1г

(2-Амино-5-бромтиазол-4-ил)-2 (Z) -(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)- ацетамидо1-3-(3-оксобутирилоксиметил) -З-цефем-4-карбоновая кислота.

2- (2-.Амино-5-бромтиазол-4-ил ) - -2(Z)- (трет-бутоксикарбонилметилок- сиимино)уксусную кислоту и 7 Ьгамино- -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем- -4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию и обрабатывают, как в ссылочном примере 40, до получения указанного выше соединения (выход 99%).

ИК-спектр S1 макс , (КВг), : 1780, 1650; 1620; 1530; 1450; 1370, 1310.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), S : 1,44 (9Н, с); 2,20 (ЗН, с); 3,42 и 3,65 (2Н, АВ KB, J 18 Гц), 3,64 (2Н, с)

Пример 42 (ссылочный). 7|Ь- 2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)- -2 (г)-(цианометоксиимино)ацетамид5} - -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем- -4-карбоновая кислота.

Смесь 13 г 2-(5-амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)уксусной кислоты, 10,7 г двуокиси селена и 200 мл диоксана нагревают в масляной бане при 90йС в течение 40 мин при перемешивании. После охлаждения диоксан выпаривают. К полученному остатку добавляют 150 м этилацетата и после фильтрования этилацетат выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл этанола и затем при перемешивании 3,, 6 г о-цианометилоксиамина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин, а этанол выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 150 мл этилацетата. Этилацетатный раствор

промывают один раз водой, а затем встряхивают со 100 мл 5%-ного водно- го расхтвора бикарбоната натрия. Вод ную фазу выделяют, покрывают 150 „мл „. этилацетата и подкисляют фосфорной кислотой при интенсивном перемешивании. Этилацетат выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в 30 мл дихлорметана. К получен- JQ ному раствору добавляют 2,2 г пента- хлорида фосфора при охлаждении льдом. Спустя 20 мин перемешивания при комнатной температуре дихлорметан выпаривают. Остаток повторно рас творя- f5 ют в 5 мл дихлорметана и раствор сразу добавляют к раствору, состоящему из 3,1 г 7рг-амино 3-(3-оксобутирил- оксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 6 мл бистриметилсилилацетамида 20 и 60 мл дихлорметана, и полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин. Затем дихлорметан выпаривают, а остаток растворяют в 100 мл этилацетата. Получен- 25 ный раствор промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния, а затем выпаривают этилацетат при пониженном давлении. К остатку добавляют 10 мл охлажденной льдом трифторуксус- 30 ной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют 50 мл этилацетата и растворитель затем выпаривают при по- ,,. ниженном давлении. Остаток тщательно растирают с этилацетатом и нерастворимую часть собирают фильтрованием до получения 2 г неочищенного указанного выше соединения. Фильтрат кон- Q центрируют, остаток обрабатывают ди- этиловым эфиром и нерастворимую часть собирают фильтрованием до получения 1,4 г указанного выше соединения.

ИК-спектр , (KBr), см( : Д5 1780; 1700; 1620; 1520: 1400,- 1360;, 1310; 1140; 1040.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), S : 2,21 (ЗН, с); 3,44 и 3,68 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 3,65 2Н, с); 4,79 и 5,10 (2Н, АВ KB, J 14 Гц); 5,11 ( 2Н, с); 5,17 (1Н, д, J 4,8 Гц); 6,85 (1Н, дв. д, J 4,8 и 8 Гц), 8,16 (2Н, шир. с), 9,74 (Ш, д, J 8 Гц). Пример 43 (ссылочный). Производные имидазоО ,2-а) пиридина и имидазо(1,5-а)-пиридина получают в соответствии с известными способами, например, Paudler W.W. and Bewitt H.L.

50

55

5 0 ,. Q

5

0

5

J. Org. Chem.,(1965), 30, 4081, Pao- lini J.P. and Robins R.K. J. Org. Chem., (1965), 30, 4085, Paolini J.P. and Robins K. J.Heterocyclic Chem. (1965), 2, 53.

Получают следующие новые производные имидазо(1,2-а)пиридина.

6-Карбамоилимидазо(1,2-а)пиридин.

К 100 мл этанола добавляют 10 г 6-аминоникотинамида, 11 г 40%-ного хлорацетальдегида и 12,5 г бикарбоната натрия и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Этанол выпаривают и к полученному остатку добавляют 100 мл воды. Доводят рН полученной смеси до 10, добавляя 10%-ный водный раствор гидроокиси натрия, а затем экстрагируют четыре раза порциями по 50 мл смешанного растворителя тетрагидрофуран - этилацетат (1:1). Полученные экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия -и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристал- лизовывают из смешанного растворителя метанол - диэтиловый эфир до получения 3,5 г указанного выше соединения в виде бесцветных iиголок. Т.пл. 202-204°С.

ИК-спектр макс (КВг), 3350; 3120, 1670; 1820; 1420; 1320.

ЯМР-спектр (de-DMCO-DeO), С : 7.65 (ЗН, с); 8,03 (1Н, с); 9,10 (1Н, с).

5-Метилтиоимидазо (1,2-а)пиридин.

В 100 мл диметилформамида суспендируют 5 г 5-хлоримидазо(1,2-а)пиридина и 5 г натрийметантиолата и полученную смесь перемешивают при 20°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в 200 мл дихлорметана. Полученную смесь промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и очищают на хроматографичес- кой колонке с силикагелем до получения 3 г указанного выше соединения в виде масла.

ЯМР-спектр (CDCU), § : 2,55 (ЗН, с); 6,63 (1Н, д, J 7 Гц); 7,707 (1Н, дв.д, J 7 и 9 Гц); 7,43 (1Н, д, J 9 Гц), 7,61 (2Н, с).

Ацетат-5-ацетамидоимидазо(1,2-а)- пиридина.

В 200 мл 1н. гидроокиси натрия растворяют 10 г 5-аминоимидазо(1,2291

-а)пиридингидробромида и полученную смесь экстрагируют 500 мл дихлорме- тана. Полученный экстракт выпаривают досуха, а остаток суспендируют в 50 мл уксусного ангидрида Полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют этилацетат к полученному остатку, в результате чего получают 3,6 г указанного выше соединения в виде кристаллов. Т. пл. 110-112°С.

ЯМР-спектр (CDC1,,), S : 2,33 (6Н, с); 6,73 1Н, д, J 7 Гц); 7,05 - 7,4 (2Н, м); 7.6-8.8 (ЗН, м).

6-Цианоимидазо(1,2-а)пиридин.

Смесь 2,6 г 6-карбамоилимидазо- (1,2-а)пиридина и 30 мл оксихлори- да фосфора нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Избыток оксихлорида фосфора удаляют при пониженном давлении и остаток выливают на лед. Полученную смесь нейтрализуют карбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния Этот растворитель выпаривают при лониженном давлении до получения 2,0 г указанного выше соединения в виде бесцветных кристаллов.Т.пл.166- 167°С.

Вычислено, %: С 67.13; Н 3,52; N 29,35.

C8HSN3

Найдено, %: С 67,37: Н 3,62; N 28,99.

8-Оксиимидазо(1,2-а)пиридингидро- хлорид.

В 80 мл концентрированной соляной кислоты растворяют 5 г 8-бензилокси- имидазо(1,2-а)пиридина и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем концентрируют. После добавления 1- -бутанола воду удаляют азеотропной перегонкой, а остаток кристаллизую из диэтилового эфира до получения 3,8 г указанного выше соединения. Т. пл. 153-156°С.

ИК-спектр наы , (КВг) , 1670; 1580; 1520: 1410, 1320; 1300.

ЯМР-спектр (du-DMCO), $ : 7,2-7,4 (2Н, м); 8,25 (1Н, д); 8,3-8,5 (2Н, м).

30

.

8-Бензилоксиимидазо(1,2-а)пиридин

2-Амино-З-бензилоксипиридин подвергают взаимодействию с бромацеталь- дегидом в водном тетрагидрофуране в присутствии бикарбоната натрия, в результате чего получают указанное выше соединение. Т. пл. 97-98°С.

Вычислено, %: С 74,98J H 5,39, N 12,49.

Найдено, %: С 74,86; Н 5,40, N 12,37.

ИК-спектр макс, (КВг), 5 1540; 1500. 1330, 1315; 1280, 1115.

ЯМР-спектр (CDC1,), ( : 5,31 (2Н, с), 6,3-6,8 С2Н, м), 7,2-7,8 (8Н, м).

8-Фторимидазо(1,2-а)пиридин.

2-Амино-З-фторпиридин (21,1 г) 0 добавляют к раствору бромацетальдеги- да, полученному из 74 г бромацеталь- дегиддиэтилацеталя, 18,5 мл водного раствора бромистого водорода и 18,5 мл воды, и реакцию ведут в присутствии 5 бикарбоната натрия в водном этаноль- ном растворе, получая 12 г указанного выше соединения. Т. кип. 91-100 С (1-1,5 мм рт.ст.), отвергается при комнатной температуре.

0 ЯМР-спектр (CDC13), 3 : 6,53-7,33 (2Н„ м); 7,60-7S70 (2H, м); 7-,88- 8,03 (1Н, м).

Пример 1. 12-(2-Аминоти- азол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацетами- С(имидазо(1,2-a)пиpидиний-1- )мeтил -3-цeфeм-4-кapбoкcилaт

5

NH,/S

4

N C-CONH

N О

ОСИ,

S

-i CH-jiN .000©

ОЭ

В раствор 0,94 г 2-(2-аминотиазол- -4-nn)-2(Z)-метоксииминоуксусной кислоты и 0,64 г 1-оксибензотриазола в 20 мл диметилформамида добавляют 1,0 г дициклогексилкарбодиимида, полученную смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Нерастворимый осадок отфильтровывают и полученный фильтрат добавляют к 20 мл раствора .в диметилформамиде 1,3 г р-амино- -3- Ј(имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)- метил2 3-цефем-4-карбоксилата. Полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 3 ч. Затем к смеси добавляют 200 мл диэтилового эфира и эфирК 50 мл метиленхлорида прибавляют 3,08 г 2-(хлорацетамидотиазол-4-ил- -3-оксидо)-2(Е)-этоксииминоуксусной кислоты. Туда при охлаждении льдом прибавляют 2,08 г пятихлористого фосфора и перемешивают смесь 15 мин. К реакционной смеси прибавляют 150 мл гексана, полученную смесь перемешивают еще 15 мин. Отфильтровывают выпавшие кристаллы и промывают их смесью метиленхлорид - гексан (1:3). чтобы получить соответствующий хлорангидрид кислоты в виде гид- рохлорида.

При охлаждении льдом суспендируют 4,0 г 7р -амино-3-О-имидазо(1 ,2-а)- ,

5

NH2 S

Ас

О 5

CONH

/

0

5

N

ic2H5.

В 20 мл воды растворяют 2,7 г 7fo

(2-хлорацетамидотиазол-4-ил-3-эк- сидо)-2-(г)-этоксииминоацетамидр7-3-Ј(имидазо(1 ,2-а)пиридиний-1 -ил) метил -3-цефем 4-карбоксилата и 1,0 г натрий-Ы-метилдитиокарбамата, раствор 2 ч перемешивают при комнатной температуре.

К раствору прибавляют 20 мл этил- ацетата и после разделения фаз отбра33

сывают органический слой. Водный сло промывают двумя порциями по 20 мл этилацетата и хроматографируют на колонке с MCI GEZCHP20P (Мицубиси Кеми кал Индастриз, Лтд), колонку промывают водой, элюирование проводят 10%-ным этанолом. Фракции, содержащи целевой продукт, концентрируют и концентрат хроматографируют на колонке с сефадексом (LH-20, Фармациа), используя воду в качестве проявляющего растворителя и элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют и лиофилизируют, получают 830 м (выход 35%) указанного выше соединения.

Вычислено, %: С 44,21; Н 4,55; N 16,41.

CMH,(2.3H20

Найдено, %: С 43,98, Н 4,29) N 16,20.

ИК-спектр (KBr) , : 1760; 1610; 1525; 1440; 1350; 1270. 1200.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 3 : 1,22 (ЗН, т, J 7 Гц); 3,02 и 3,41 (2Н, АВ к, J 18 ГчЬ 4,17 (211, к, J 7 Гц), 4,96 (1Н, д, J 5 Гц); 5,39 (2Н, шир: с); 5,60 (1Н, д.д, J 5 и 8 Гц); 7,00 (1Н, с), 7.50 (1Н, т, J 7 Гц); 8,00 (1Н, т, J 7 Гц); 8,3-8,7 (ЗН, м); 8,97 (1Н, д, J 7 Гц); 11,63 (1Н, д, Гц).

ЯМР-спектр (D20), д : 1,35 (т, ЗН, J 7 Гц); 3,20 и 3,55 (2Н, АВ к, J 18 Гц): 4,33 (2Н, к, J 7 Гц 5,20 (1Н, д, J 5 Гц); 5,26 и 5,44 (1Н, АВ к, J 14 Гц); 5,85 (1Н, д, J 5 Гц); 7,12 (1Н, с); 7.42-7,62 (2Н, м), 7,85 (8,20) (ЗН, м); 8,73 (1Н, д, J 7 Гц).

Пример 4. 2-(2-Хлорацетами- до-5-бромтиазол-4-ил)-2(г)-метокси- иминоуксусную кислоту и 7|Ь-амино-3- - имидазо(1,2-а)пиридиний-1-илДметйл -З-цефем-4-карбоксилата дифторацетат вводят в реакцию по методике примера 2. Полученный продукт вводят в реакцию с натрий-М-метилдитиокарба- матом по методике примера 3, получают 7р-Г2-(2-амино-5-бромтиазол-4- -ил)-2(г)-токсииминоацетамидо -3- Цимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)ме- ткпГ -3-цефем-4-карбоксилат

NHzJVBr

2М XCONH

У NOCH3

S®

1-т-О

О CH2N

соое

ю589834

Вычислено, %: С 41,32, Н 3,30j N 16,06.

CruH BrN-rOgS - Н20

Найдено, 7,: С 41,32, Н 3,45; N 15,79.

ИК-спектр макс (КВг),

17651, 1бю; 1530; 1450; изо; 1350;

ЯМР-спектр (d -DMCO), S : 2,98 и 3,43 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,80 (ЗН, с), 4,98 (1Н, д, J 5 Гц); 5.27 и 5,48 (2Н, АВ к, J 17 Гц); 5,60 (1Н, д. д, J 5 и 8 Гц); 7,36 (2Н, шир. с); 7,51 (1Н, т, J 7 Гц), 8,00 (1Н, т, J 8 Гц); 8,40 (Ш, шир. с): 8,49 (1Н, шир. с): 8,66 (1Н, д, J 9 Гц); 8,94 (1Н, д, J 6 Гц), 9,42 (1Н, д, J 8 Гц).

I

5

5

0

0

5

Пример 5. 2-(2-Хлорацет- амидо-5-иодтиазол-4-ил)-2(Е)гметокси- иминоацетамидоЗ 3- имидазо(1,2-а)пи- ридиний-1-ил метил-З-цефем-4-карбок- силат.

2-(2-Хлорацетамидо-5-иодтиазол-4- .

-ил)-2(г)-метоксииминоуксусную кислоту и 7Й-амино-3- и1 идазо(1,2-а)пй- 0 ридиний-1-ил метил-3-цефем-4-карбок- силата дифторацетат вводят в реакцию по методике примера 2, а полученный продукт затем вводят в реакцию с нат- рий-Ы-метилдитиокарбаматом по методике примера 3, чтобы получить целевое соединение.

Вычислено, %: С 38,36, Н 3,07, N 14,91.

C,H(jJN705S5-

Найдено, %: С 38,18; Н 3,31; N 14,70.

ИК-спектр S)Na« (KBr), : 1760-, 1670, 1610; 1530; 1380; 1360; 1310,

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 8 : 2,96 и 3,36 (2Н, АВ KB, J 18 Гц)1, 3,82 (ЗН, с); 4,96 (1Н, д, J 5 Гц); 5,26 и 5,47 (2Н, АВ KB, J 14 Гц); 5,.58 (1Н, дв.д, J 5 и 8 Гц)1, 7,32 (2Н, шир. с), 7,50 (1Н, т, J 7 Гц), 8,01 (1Н, т, J 8 Гц); 8,39 (1Н, шир. с); 8,50 (1Н, шир. с); 8,67 (1Н, д, J 9 Гц); 8.93 (1Н, л, J 6 Гц), 9,36 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 6. (2-Хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксиимино- ацетамидо -З- (имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил) метил -цефем-4-карбокси- лат

С1СНгСОМН А

A

,CONH

(Г

It

Ґ

OCH-,

0

I

-WS

0гЦ{| J-CH Ncoop

2- l 2-Хлорацетамидотиазол-4-илТ - 5,63 (1H, дв. д, J 4,8 и 8 Гц)i -2(2)-метоксииминоуксусную кислоту 10 6,66 (1Н, с); 7S15 (1H, тир. с);

и 7| -амино-3- (имидазо (1,2-а)пириди- ний-1-ил метил-З-цефем-4-карбоксилат дифторацетат вводят во взаимодействие по методике примера 2, чтобы получить указанное выше соедине-ние.

Вычислено, %: С 44,13; Н 3,86; N 15,66.

Cu5H20ClN7OfeS2- 2НаО

Найдено, %: С 44,00; Н 3,59, N 15,39.

ИК-спектр woto (КВг),

1760; 1680; 1620; 1530; 1440; 1360.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), д : 2,99

7,40-7,64 (1Н, м), 7.86-8,10 (1Н, м); 8,36-8,70 (ЗН, м); 8,88-9,00 (1Н, д, J 7 Гц), 9,42 (1Н, л, J 8 Гц). Пример 9. 7|3-П -(2-Амино- 15 тиазол-4-ил)-2(г)-аллилоксииминоацет- амидоД-З- (имидазо(1,2-a)пиpидиний- -1-ил)мeтил -3-цeфeм-4-кapбoкcилaт.

Вычислено, %: С 46,53| Н 4,59) N 16,52. 20 С,,0SS2-31I-20

Найдено, %: С 46,70; Н 4,41; N 16,75.

р ИК-спектр MQkrC (KBr), (1Н, АВ к х 1/2, J 18 Гц), 3,941770; 1670; 1610, 1530; 1390.

(ЗН, с); 4,38 (2Н, с), 5,02 (1Н, д, 25 ЯМР-спектр (d6-UMCO-n20) , с : J 5 Гц); 5,25 и 5,49 (1Н, АВ к, J 3,00 и 3,50 (2Н, АВ KB, J 18 Гц), - 14 Гц); 6,50 (1Н, д, J 5 и 8 Гц); 4,60 (2Н, д, J 4,5 Гц); 5,05 (1Н, 7,38 (1Н, с); 7,51 (Ш, т, J 7 Гц); д, J 5 Гц); 5.23 (2Н, д, J 15 Гц); 8,00 (1Н, т, J 8 Гц); 8,3-8,6 (24,5,40 (2Н, с); 5,70 (1Н, д, Гц);

м); 8,66 (1Н, д, J 9 Гц); 8.94 (1Н,30 6,80-6,10 (1Н, м)1, 6,73 (1Н, с); д, J « 7 Гц); 9,56 (1Н, д, Гц).7S50-7,60 (1H, и); 7,80-8,10 ОН, м)1.

Пример 7« 7|Ь- (2-Хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2(Е)-метоксиимино- ацетамидоЗ 3- С(имидазо ( 1,3-а)пириди кий-1-ил)метилЗ 3-цефем-4-карбоксилат 35 вводят -в реакцию с натрий-М-метил- дитиокарбаматом по методике примера 3, чтобы получить 7|Ь- 12-(2-аминотиа- зол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацетами- {(имидазо (1,2-а)пиридиний-1- 40 -ил)метил |-3-цефем-4-карбоксилат, который является идентичным соединению, полученному в примере 1.

Пример 8. 7Ј- 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2)-этоксииминоацетами- д5 floj-З- ЦимидазоО ,2-а)пиридиний-18,30-8,46 (ЗН, м); 8,83 (1Н, д, J 6 Гц).

-ил)метилЗ 3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 45.43 Н 4,68, N 16,86.

CgiHQiNTOsSg

Найдено, %: С 45,64, Н 4,26, N 16,78.

ИК-спектр макс (KBr) см :

1770; 1бю; 1530, 1200; 1630.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), $ : 1,19 (ЗН, т, J 7 Гц); 3,00 и 3,45 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 4,06 (2Н, кв, J 7 Гц),1 5,01 (1Н, д, J 4,8 Гц), 5,28 и 5,48 (2Н, АВ KB, J 14 Гц),

Пример 10. 7р- Сг- (2-Амино- тиaзoл-4-ил)-2(Z)-кapбoкcимeтoкcиими- ноацетамидоЗ-3-Е(имидазо(1,2-а)пири- диний-1-ил)мeтилJ -З-цефем-4-карбокси- лат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 40,56, Н 4,02, N 15,05.

с22Н(аИ70-гЗгНа 4НзО

Найдено, %: С 40,49, Н 3,75, N 15.22.

ИК-спектр Ч Mdfcc , (KBr), см : 1770; 1660; 1605; 1530.

ЯМР-спектр (d -DMCO-H O), о : 3,03 и 3,45 (2Н, АВ KB, J 18 Гц), 4,30 (2Н, с); 5,03 (1Н, д, ,5 Гц); 5,33 (2Н, с)1, 5,66 (1Н, д,,5 Гц):. 6,80 (1Н, с), 7,46-7.60 (1Н, м), 7,95-8,10 (1Н, м), 8,30-8,50 (ЗН, м). 8,86 (1Н, д, J 6 Гц).

Пример 11. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-(1-карбокси-1-ме- тилэтоксиимино)ацетамидо |-3- Цимид- азо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метилД-3- -цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

50

-WS

0гЦ{| J-CH Ncoop

6,80-6,10 (1Н, м)1, 6,73 (1Н, с); 7S50-7,60 (1H, и); 7,80-8,10 ОН, м)

8,30-8,46 (ЗН, м); 8,83 (1Н, д, J 6 Гц).

5 0

5

Пример 10. 7р- Сг- (2-Амино- тиaзoл-4-ил)-2(Z)-кapбoкcимeтoкcиими- ноацетамидоЗ-3-Е(имидазо(1,2-а)пири- диний-1-ил)мeтилJ -З-цефем-4-карбокси- лат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 40,56, Н 4,02, N 15,05.

с22Н(аИ70-гЗгНа 4НзО

Найдено, %: С 40,49, Н 3,75, N 15.22.

ИК-спектр Ч Mdfcc , (KBr), см : 1770; 1660; 1605; 1530.

ЯМР-спектр (d -DMCO-H O), о : 3,03 и 3,45 (2Н, АВ KB, J 18 Гц), 4,30 (2Н, с); 5,03 (1Н, д, ,5 Гц); 5,33 (2Н, с)1, 5,66 (1Н, д,,5 Гц):. 6,80 (1Н, с), 7,46-7.60 (1Н, м), 7,95-8,10 (1Н, м), 8,30-8,50 (ЗН, м). 8,86 (1Н, д, J 6 Гц).

Пример 11. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-(1-карбокси-1-ме- тилэтоксиимино)ацетамидо |-3- Цимид- азо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метилД-3- -цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

0

37

Вычислено, %: С 43,44; Н 54,56; N 14,78;

CM H2aNTOrS r Na-ЗН-гО

Найдено, %: С 43,67; Н 4,39,s

N 14,60.

ИК-сттектр «аке , (КВг) : 1765; 1670; 1600; 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO-H20), S: 1,50 (6Н, с); 3,10 и 3,455 (2Н, АВ KB, J ю 18 Гц); 5.06 С1Н, д, J 5 Гц): 5,43 (2Н, с); 5,75 (1Н, д, J 5 Гц); 6,73 (Ш, с); 7,45-7,65 (1Н, м); 7,96-8,15 (1Н, м); 8,40-8,55 (ЗН, м) , 8,96 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 12. 7Ј- 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацет- амидо -3- (6-метилимидазо(1,2-а)пири- диний-1-ил)метил -З-цефем-4-карбокси1538

20

15

лат.

Вычислено, %: С 42,17; Н 5,15; N 15,65,

C24H N705S5- 11/2Н20

Найдено, %: С 41,86; Н 4,21; N 15,46.

ИК-спектр No.Kc, (KBr), 1756; 1610; 1535; 1035.

ЯМР-спектр (d6-DMCO). $ : 2,41 (ЗН, с); 2,95 и 3,43 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 3,78 (ЗН, с); 4,79 (1Н,д, J 4,5 Гц); 5,20 и 5.41 (2Н, АВ кв, Гц); 5,54 (Ш, дв. д, J 4,5 и 8 Гц); 6,8 (1Н, с), 7,14 (2Н, шир. с.); 7,7-7,96 (1Н, м); 8,2-8,65 (ЗН, м); 8,72 (1Н, шир. с); 9,45 (1Н, д).

-/

Пример 13. 7р-Г2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-3(г)-метоксииминоацетам (7-метилимидазо(1,2-а)пириди- ний-1-ил)метил -З-цефем-4-карбокси- лат.

Вычислено, %: С 44,74 ; Н 4,78; N 16,00.

Ca(2H7iN705S2-7 /2НаО

Найдено, %: С 44,72; Н 4,40, N 16,31.

ИК-спектр, NaK.c (КВг), см 1770; 1660; 1615; 1535.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), : 2,52 (ЗН, с); 2,98 и 3,44 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,00 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,20 и 5,37 (2Н, АВ кв, J 14 Гц); 5,60 (1Н, дв. д, J 4,5 и 8 Гц); 6,88 (1Н, с); 7,12 (2Н,шир.

с); 8,2-8,5 (1Н,м),8,1-8,5 (ЗН,м).8,8 (1H,fl,.r4);9,45 (1Н,д, J 8 Гц).

Пример 14. 7(Ь- (2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацет- амидо -3- (6-хлоримидазо(1 ,2-а)пири

s

0 ю ; ,

- 53889838

диний-1-ил)метил -3-цефем-4-карб- оксилат.

Вычислено, 7, С 40,68; Н 23 ; N 15,81.

,jN705S 2CbHsO

Найдено, %: С 40,63; Н 3,96; N 15,92.

ИК-спектр /чакй, (КВг), : 1765; 1660; 1610; 1520.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), $ : 2,96 и 3,34 (2Н, АВ KB,J 18 Гц); 3,69 (ЗН, с); 4,98 (1Н, д, J 4..5 Гц); 5,23 и 5.50 (2Н, АВ KB, J 14 Гц) 5,60 (1Н, дв. д, J 4,5 и 8 Гц) 6,67 (1Н, с); 7,12 (2Н, ггир. с); 8,0-8,2 (1Н, м)1, 8,34 (Н, шир. с), 8,58 (1Н, шир. с); 8,78 (1Н, д, J 10 Гц); 9,28 (1Н, с), 9,45 (1Н, 20 д, J 8 Гц).

Пример 15. 7f)- 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацет- амидо -3- (3-хлоримидазо(1,2-а)пири- диний-1-ил -метил J-З-цефем-4-карбок- 25 силат.

Вычислено, %: С 39,53; Н 4,42; N 15,37.

15

35

40

-

(55

C HjgN jjSeCl- 5H

Найдено, %: С 39,87, Н 3,90, 30 N 15,61 .t

НК-спектр SUflKe (KBr), см : 1770, 1670; 1615, 1525.

ЯМР-спектр (с ь-ПМСО), У : 3,03 и 3.40 (2Н, АВ кв, J 18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,00 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,35 и 5,50 (2Н, АВ кв, J 14 Гц); 5,60 (1Н, дв. д, J 4,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7.12 (2Н, шир. с);7.5- 7,78 (2Н, м); 7,95-8,25 (1Н, м), 8,65-8,85 (2Н, м), 9,44 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 16. -(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацет- амидо -3- (6-карбамоилимидаэо(1,2-а)- 45 пиридиний-1- ил)метил -3-цефем-4- -карбоксилат.

Вычислено, %: С 41,44; Н 4,58;

N 17,57.

CQfiHueNg06S2 l /2HeO

Найдено, %: С 41,65; Н 4,36; N 17,66.

ИК-спектр ) «око (KBr), CN : 1770; 1680; 1620; 1520.

ЯМР-спектр, (d 6-ПМСО-Г С0) , Ј : 2,90 и 3,43 (2Н, АВ кв, J 18 Гц), 3,65 (ЗН, с); 4,93 (1Н, д, J 4,5 Гц). 6,40 (2Н, шир. с); 5,55 (1Н, д, J

50

4,5 Гц)4, 6,60 (1Н, с); 8,15-8,50 (4Н, м), 8,30 (1Н, с).

Пример 17. 7р-Ј2-(2-Амино- тиаэол-4-ил)-2(г)-ме.токсииминоацетам дсГ|-3- С(3-метилимидо(1 ,2-a)пиpидиний -1-ил)мeтилЗ-3-цeфeм-4-кapбoкcилaт.

Вычислено, %: С 40,99; Н 5,32, N 15,21.

,06Su-13/2HeO

Найдено, %: С 40,98; Н 5.42; N 14,91

ИК-спектр S) , (КВг), :

177о; 1ббо; 1б2о; 153о.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), § : 2,57 (ЗН, с); 2,94 и 3,24 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 3,84 (ЗН, с): 5,00 (1Н, д, J - 4,5 Гц)} 5,23 и 5,48 (2Н, АВ ) кв, Гц),5,60 (15 д.д,,5 и8 Гц 6,68 (1Н,с); 7,14 (2Н,шир.с), 7,4 - 7,7 (1Н, м); 7,75-8,18 (2Н, м) ; 8 28 (1Н, с); 8,41-8,85 (1Н, м); 9,43 (tH, д, J 8 Гц).

Пример 18. (2-Амино- тиазол-4 ил)-2(г)-метоксииминоацет- амидо -3- (5,7-диметилимидазо(1,2-a) пиpидиний-1-ил)мeтил1-3-н.eфeм-4- -карбоксилат.

Вычислено, %: С 45,02; Н 5,09, N 15,98.

C H N-fOgS Найдено, 7: С 44,89; Н 4,69; N 16,10.

ИК-спектр VMQKC , (ICBrl, см : 1765; 1660; 1605; 1520.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), § : 2,70 (ЗН, с); 2,71 (ЗН, с); 2,94 и 3,44 (2Н, АВ- KB,J - 18 Гц); 3,78 (ЗН, с) 5 4,98 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,20 и 5,40 (2Н, АВ KB, J 14 Гц); 5,60 (1Н, дв. д, J 4,5 и 8 Гц); 5,67 (Ш, с); 7.13 (2Н шир. с); 7,25 (1Н с); 8,12-8,4 (2Н, м): 8,50 (1Н, с); 44 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 19. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацет- амидо -3- (5-ацетамидоимидазо(1,2- -а)пиридиний-1-ил)метил -3 цефем-4- -карбоксилат.

Вычислено, %: С 41,81, Н 4,88; N 16,96.

Ci2aHeeN W 5HeO Найдено, %: С 42,10; Н 4,63; N 11,46.

ИК-спектр S)HOKC , (КВг), см : 1765J 1650; 1710, 1520; 1370, 1280J 1170.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), $ : 2,30 (ЗН, с); 3,03 и 3,48 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 3,79 (ЗН, с); 5,00 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,36 (2Н, шир. с):

5,62 (1Н, дв.д, J 4,5 и 8 Гц); 6,9 (1Н, с); 7.12 (2Н, шир. с)) 7,5-8,6 (5Н, и). 9,48 (1Н, д, Л 8 Гц). П р и м е р 20. (2-Аминотиазол-4-ил)-2)-метоксииминоацет- амидо -3-(6-бромоимидазо(1 ,2-а)-пири- диний-1-ил)метил1-3-цефем-4-карбок- силат.

0Вычислено, %: С 40,13; Н 3,53;

N 15,60.

C HuN-fOjSeBr HeO I Найдено, 7: С 40,30; Н 3,74, N 15,29.

ИК-спектр S макс (КВг), с,Г(: 1765;

1670J 1610; 1520.

( ЯМР-спектр (d6-DMCO), $ : 2,95 и 3,31 (2Н, АК KB, J 18 Гц): 3,79 (ЗН, с); 4,98 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,1- 0 5.5 (2Н, м); 5,60 (1Н, дв. д, J 4,5 Гц); 6,67 ОН, с); 7,12 (2Н, шир. с), 8,04-8,44 (2Н, м); 8,48- 8,81 ОН, м); 9,32 (1Н, с), 9,42

(2Н, д, J 8 Гц).

5Пример 21. 7{Ь-Ј2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(2)-метоксииминоацет- амидоД-3- метилимидазо (1,2-а)пири- диний-1-ил -З-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 44,74; Н 4,78, 0 N 16,60.

СqeH 2 N-fOgS / /2H20 Найдено, %: С 44,48; Н 4,43; N 16,85.о

ИК-спектр S) накг (КВг), : 5 1780; 1665; 1540.

ЯМР-спектр (dfe-DMCO), S : 2,80 (ЗН, с); 3,11 и 3,49 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,01 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,43 (2Н, шир. с); 0 5,63 (1Н, дв. д, J 4,5 и 8 Гц); 6,9 ОН, с); 7,15 (2Н, шир. с); 7,37 (1Н, т, J 7 Гц), 7,73 ОН, д, J 7 Гц); 8,38 (1Н, д, J 2 Гц); 8,58 (1Н, д, J 2 Гц); 8,64-8,97 5 ОН, м); 9,48 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 22. 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацет- амидо -3- и5-метилимидазо(1,2-а)-пи- ридиний-1-ил |-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 43,62; Н 4,96, N 16,11.

CeeH4 N705Se 4/2HftO Найдено, %: С 43,06; Н 4,73; N 16,13.

ИК-спектр S) на не (КВг), см :

5

1770; 1680; 1605: 1530.

ЯМР-спектр (dfo-ПМСО). S : 2,77 (ЗН, с); 2,94 и 3,44 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 3,79 (ЗН, с); 4,99 (1Н,л,

411538898 42

ОJ

J 4,5 Гц); 5,37 и 5,50 (2Н, АВкв, ЯМР-спектр (d6-I)MCO). У : 2,83

J 14 Гц)1, 5,60 (1Н, дв. д, J (ЗН, с); 3,16 (2Н, АВ KB, J- 18 Гц);

4,5 и 8 Гц), 6,8 (1Н, с), 7.153,80 (ЗН,, с); 4,99 (1Н, д,,5 Гц

(2Н, мир. с); 7.25-7,50 (1Н, м),7,7- , 5,27 и 5,49 (2Н, АВ KB, J 14 Гц);

- - - ч- 5,61 (1Н, дв.д, J 4,5 и 8Гц);

./

10

8,1 (1Н, м); 8,28-8,68 (ЗН, м); 9,45 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 23. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацет- амидоД-3- (5-хлоримидазо(1,2-а)пиридиний- 1 -ил) метил 1-3-цефем-4-карбок- силат.

Вычиспено, %: С 40,68; Н 4.23; N 15,81.

,,N706S2 С1 4НеО

Найдено, %: С 40,78; Н 3,93, N 15,91.

ИК-спектр акс (КВг), см : 1770; 1670; 1610; 1535, 1510.

0 ЯМР-спектр (d6-DMCO), : 2,97 и 3,40 (2Н, KB, J 18 Гц), 3,79 (ЗН, с); 4,90 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5.37 и t5,54 (2Н, АВ KB, J 14 Гц)1, 5,60 (1Н, дв. д, J 4,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7.14 (2Н, шир. с); 7.62- 8,18 (2Н, м); 8,4-8,96 (ЗН, мУ, 9,46 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 24. 7((2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацет- амидо -З- (5-метоксиимидазо(1,2-а)- 30 пиридиний-1-ил)-метил7-3-цефем-4- -карбоксилат.

Вычислено, %: С 54,56; Н 4,65, N 16,16.

C(2aHa(N-,06Sg 7/2H20

Найдено, %: С 43,63; Н 4,57; N 16,22.

ИК-спектр У макс , (КВг), см 1765; Т650; 1620; 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), Ј : 2,96 и 3,45 (2Н, АВ KB, J 18 Гц), 3,80 (ЗН, c)i 4,25 (ЗН, с), 4,95 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,24 и 5,44 (2Н, АВ кв, J 14 Гц); 5,61 (Ш, пв.к,-3 4,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 6,69-7,3 (ЗН, .с м); 7,9-8,35 (ЗН, м); 8,4-8,62 (1Н, м); 9.46 (III. д, J 8 Гц).

Пример 25. 7р- 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацет- амидо -3- {(5-метилтиоимидазо(1,2-а)- пиридиний-1-ил)метилj-З-цефем-4-кар- боксилат.

Вычислено, %: С 41,83J H 4,63; N 15,5Z

CueH NfOsSs 4H20

Найдено, %: С 41,91; Н 4,40; N 15,20.

ИК-спектр VMOKC, (КВг), см 1770, 1660; 1620; 1530.

.(

6,68 (1Н, с); 7,14 (2Н, гаир. с); 7,32-7,.58 (1Н, м); 9,46 (1Н, д, J 8 Гц).

П р-и м е р 26. 7р)(2-Амино- тиазсщ-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацет- амидо -З- Г(3-Н,К-диметиламинометил- имида зо(1,2-а)-пиридиний-1-ил)метил - -З-цефем-4-карбоксилат. 15Вычислено, %: С 44,85; Н 5,33,

N 17.43.

C IIa6N706S,-4H20 Найдено, %: С 45,04; Н 4,81, N 17,68. 20 ИК-спектр макс (КВг), : 1770J

1660; 1бю; 15200

ЯМР-спектр (dfe-DMCO), $ : 2,90 (ЗН. с); 2,98 (ЗН, с); 3,84 (ЗН, с); 5,06 (2Н, шир. с); 5,19 (1Н, д, J 25 4,5 Гц), 5,65 (1Н, дв. д, J 4,5 Гц); 6.72 (1Н, с); 7,16 (2Н, шир. с); 7,0-7,25 (1Н, м); 7,27-7,52 (1Н, м); 7,6-7,72 (1Н, м); 7,93 (1Н, с); 8,82-9,00 (1Н, м); 9,53 (1Н, д, J 8 Гц).

и м е р 27. 7(2.(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г) -петоксииминоацетами- до -3-(3-карбамоилимидазо(1,2-а)

пиридиний-1-ил)метил -3-цефем- -4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 41,44; Н 4,58; N 17,57.

СевНвоКзОв57 9/2НвО

Найдено, %:.С 41,54; Н 4,32;

40 N 1Л37-,

ИК-спектр УМакс (КВг), см :

1775: 1680; 1620; 1520.

ЯМР-спектр (d6-nMCO), 3 : 3,09 и 3,39 (2Н, АВ кв, J 18 Гц); 3.80 (ЗН, c)i 5,01 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5.37 и 5,67 (2Н, АВ кв, J 14 Гц); 6,9 (1Н, с); 7,14 (2Н, шир. с)ч.7,54- 7,76 (1Н, м); 7,92-8,28 (1Н, м), 8.78-9,00 (1Н, м); 9,16 (Ш, с), 9,46 (1Н, д, J 8 Гц), 9,76 (1Н, д, J 7 Гц).

Пример 28. 2-(2-Амино- тиaзoл-4-ил)-2(Z)-мeтoкcииминoaцeт- амидо -З- С(имидазо(1,5-а)пиридиний- -2-ил)метил1-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 43,74, Н 4,54, N 17.00.

C iH gN-rOsSa /2HaO

35

10

5

30

.с

6,68 (1Н, с); 7,14 (2Н, гаир. с); 7,32-7,.58 (1Н, м); 9,46 (1Н, д, J 8 Гц).

П р-и м е р 26. 7р)(2-Амино- тиазсщ-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацет- амидо -З- Г(3-Н,К-диметиламинометил- имида зо(1,2-а)-пиридиний-1-ил)метил - -З-цефем-4-карбоксилат. 15Вычислено, %: С 44,85; Н 5,33,

N 17.43.

C IIa6N706S,-4H20 Найдено, %: С 45,04; Н 4,81, N 17,68. 20 ИК-спектр макс (КВг), : 1770J

1660; 1бю; 15200

ЯМР-спектр (dfe-DMCO), $ : 2,90 (ЗН. с); 2,98 (ЗН, с); 3,84 (ЗН, с); 5,06 (2Н, шир. с); 5,19 (1Н, д, J 25 4,5 Гц), 5,65 (1Н, дв. д, J 4,5 Гц); 6.72 (1Н, с); 7,16 (2Н, шир. с); 7,0-7,25 (1Н, м); 7,27-7,52 (1Н, м); 7,6-7,72 (1Н, м); 7,93 (1Н, с); 8,82-9,00 (1Н, м); 9,53 (1Н, д, J 8 Гц).

и м е р 27. 7(2.(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г) -петоксииминоацетами- до -3-(3-карбамоилимидазо(1,2-а)

пиридиний-1-ил)метил -3-цефем- -4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 41,44; Н 4,58; N 17,57.

СевНвоКзОв57 9/2НвО

Найдено, %:.С 41,54; Н 4,32;

40 N 1Л37-,

ИК-спектр УМакс (КВг), см :

1775: 1680; 1620; 1520.

ЯМР-спектр (d6-nMCO), 3 : 3,09 и 3,39 (2Н, АВ кв, J 18 Гц); 3.80 (ЗН, c)i 5,01 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5.37 и 5,67 (2Н, АВ кв, J 14 Гц); 6,9 (1Н, с); 7,14 (2Н, шир. с)ч.7,54- 7,76 (1Н, м); 7,92-8,28 (1Н, м), 8.78-9,00 (1Н, м); 9,16 (Ш, с), 9,46 (1Н, д, J 8 Гц), 9,76 (1Н, д, J 7 Гц).

Пример 28. 2-(2-Амино- тиaзoл-4-ил)-2(Z)-мeтoкcииминoaцeт- амидо -З- С(имидазо(1,5-а)пиридиний- -2-ил)метил1-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 43,74, Н 4,54, N 17.00.

C iH gN-rOsSa /2HaO

35

43

Найдено, %: С 43,79, Н 4,30; N 16,79,

ИК-спектр махс , (КВг) , : 1770; 1660; 1615; 1515.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), § : 3,15 и 3,66 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 5.03 ОН, д, J 4,5 Гц); 5,11 и 5,54 (2Н, АВ KB, J 13 Гц), |5.64 ОН, дв. д, J 4,5 и 8 Гц); 16.8 (1Н, с); 6,9-7,4 (4Н, м)-, 7.24- 7,45 (1Н, м);-8,53 (1Н, с), 8,68 1(1Н, д, J 6 Гц); 9,43 (1Н, д, J 8 Гц), 10,03 (1Н, дар. с).

П р и м е р 29. 7|Ь- Г2-(2-ЛминоЈ иазол-4-ил)-2(Е)-этоксииминоацетами- oJ-З- (6-хлороимидазо(1,2-а)пири- л.иний-1-ил)метил1-3-цефем-4-карбок силат.

i Вычислено, %: С 41,67; H 4,45, to 15,46

C HeoN-iOgSaCl- 4HQ0 Найдено, %: С 41,85; Н 4,09; N 15,69.

/

ИК-спектр л), (КВг), см : 1760; 1660; 1615; 1520; 1380.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 8.: 1,19 (ЗН, т,-Л 7 Гц), 3,00 и 3,37 (2Н,

30

40

АВ KB, J 18 Гц); 4,06 (2Н, KB, J -- - 7 Гц); 5,01 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5.27 и 5,050 (2Н. , АВ кв, Гц); 5,63 (1Н, дв. д, J 4,5 и 8 Гц), 6,7 (1Н, с); 7,16 (2Н, шир. с);8,0- &,19 (1Н, м); 8,26-8,44 (1Н, м),8,25- 8,64 (1Н, м);.8,66-8,86 (1Н, м),35

9,43 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 30. 7р-Ј.-( 2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-(1-карбокси-1-ме- тилэтоксиимино)ацетамидо -3- Цб-хло- роимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)-ме- тил -З-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 41,68; Н 4,45i N 15,47.

CeoHto OsSaCl- 4HpO

Найдено, %: С 41,42, Н 4,67, N 15,42.

ИК-спектр Si макс (КВг), см :1760; 1610; 1520.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), о : 1,38 (ЗН, с); 1,42 (ЗН, с), 3,01 (2Н, АВ KB, J 18 Гц); 4,97 (1Н, д, J в 4,8 Гц); 5,20-5,52 (2Н, м); 5,60- 5,79 (1Н, м); 6,67 (1Н, с); 7,10 (2Н, шир. с); 7,96-8,16 (1Н, м)1, 8,30-8,80 (ЗН, м) 9,32 (1Н, с), 11,45 (1Н, д, J 9 Гц).

Пример 31 „ 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-(1-карбокси-1-ме- тилэтоксиимино)ацетамидо1-3- (6-ме1538Я9844

тилимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил -З- -цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

.Вычислено, %: С 43,29; Н 4,65;

N 14.13,

Сй5Н,ммт075 а-4Н 20

Найдено, %: С 43,76; Н 4,55;

N 13,59.

Ю ИК-спектр S макс , (КВг), 1770; 1600; 1600; 1525.

ЯМР-спектр (db-DMCO), 0 : 1,43 (6Н, с); 2,43 (ЗН, с); 4.99 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,33 (2Н, шир. с); 5,66 15 (1Н, дв. д, J 4,5 и 8 Гц); 6.70 ОН, с) 7,13 (2Н, шир. с); 7,68- 8,02 (1Н, м); 8.06-8,6 (ЗН, м); 8,64- 8,88 (1Н, м); 11,54 (1Н, д, J 8 Гц).

20 Пример 32. 7рг- (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-пропоксииминоацет- амидо -З- (имидазо(1,2-а)пиридиний- -1-ил)метил1-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 45.02; Н 5.09; 25 N 15,98.

CeiHMN705S4 4H)

Найдено, %: С 44,95; Н 4,66, N 15.80.

ИК-спектр накс (КВг). см : 1775; 1650; 1610; 1530.

ЯМР-спектп (d6-DMCO),5 : 0,86 (ЗН, т, J 7 Гц), 1,36-1,80 (2Н, м); 2,97 и 3,37 (2Н, АВ к, J 18 Гц)1 3,96 (2Н, т, J 7 Гц); 4,99 (1Н, д, J 5 Гц); 5.27 и 5,45 (2Н, АВ к, J 13 Гц); 5,61 (1Н, д.д, J 5 и 8 Гц); 6,65 (1Н, с); 7,13 (2Н, шир. с); 7.35-7,66 (1Н, м), 7,84-8,14 (1Н, 1Н, м); 8,3-8,76 (ЗН, м); 8,8-9,05 (1Н, м): 9,40 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 33. 2-(2-Аминоти- азол-4-ил)-2(Z)-(2-фторэтоксиимино)- -ацетамидо -З- (имидазо(1,2-а)пириди- ний-1 -ил) метил |-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 42,78; Н 4,57;

N 15,87.

СгеНаоИ7053еГ-4НгО

Найдено, %: С 43,57, Н 4.27; JN 15,71.

45

55

ИК-спектр S макс (КВг), см : 1760; 1610; 1525.

ЯМР-спектр (db-DMCO), 8 : 2,96 и 3,43 (2Н. АВ к, J 18 Гц); 4,0- 4,2 (1Н, м); 4,2-4,5 (2Н, м); 4,7- 5,0 (1Н, м); 5,00 (1Н, д, Гц), 5,2-5,6 (2Н, м) 5.61 (1Н, дд., J 4 и 8 Гц); 6,70 (1Н, с); 7,16 (2Н, шио. с); 7.4-7,7 (2Н, м); 7,8-8.2

5

ИК-спектр S макс (КВг), см : 1760; 1610; 1525.

ЯМР-спектр (db-DMCO), 8 : 2,96 и 3,43 (2Н. АВ к, J 18 Гц); 4,0- 4,2 (1Н, м); 4,2-4,5 (2Н, м); 4,7- 5,0 (1Н, м); 5,00 (1Н, д, Гц), 5,2-5,6 (2Н, м) 5.61 (1Н, дд., J 4 и 8 Гц); 6,70 (1Н, с); 7,16 (2Н, шио. с); 7.4-7,7 (2Н, м); 7,8-8.2

(2Н, м); 8,3-8,8 (ЗН, м); 8,97 (1Н, д, J 7 Гц), 9,50 (1Н, д, J 8 Гц),

Пример 34. 7р- 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Z)-(2-хлорэтоксиими- но)ацетамидо -3- |,(имидазо(1,2-a)пи- pидиний-1-ил)мeтил -3-цeфeм-4-кapб- оксилат.

Вычислено, %: С 43,53; Н 4,15,

N 16,15.

Сев HWN-,05S2C1 5/21120 Найдено, %: С 43,25; Н 4,03,

N 15,94.

{

ИК-спектр v мчкс (КВг), см : 1760; 16051 1520.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 3 : 2,98 и 3,43 (2Н, АВ к, J 18 Гц)} 3,7- 3,9 (2Н, м); 4,1-4,4- (2Н, м), 5,00 (1Н, д, J 5 Гц); 5,25 и 5,47 (2Н, АВ к, J 16 Гц); 5,62 (1Н, д.д, J 5 и 8 Гц); 6,74 (1Н, с), 7,16 (2Н, шир. с),1 7,4-7,6 (2Н, м), 7,9-8,2 (2Н, м); 8,3-8,8 (ЗН, м); 8,93 (1Н, д, J 7 Гц), 9,45 (1Н, д, Гц).

Пример 35. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-изопропоксиимино- ацетамидо -3- (имидазо(1,2-а)пириди- ний-1-ил)метил1 3-цефем-4-карбокси- лат.

Вычислено, %: С 43,1 Г, Н 5.35; N 15,30.

C H N-jOsSa- 11/2H«0

Найдено, %: С 42,81j H 4,86; N 15,00.

ИК-спектр SNOKC (КВг), : 1770; 1650, 1610; 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), § : 1,18 (6Н, д, J 18 Гц)-, 5,00 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,28 и 5,48 (2Н, АВ к, J 13 Гц); 5,46 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц), 6,4 (1Н, м), 7,13 (2Н, шир. с); 7,3-7,6 ОН, м), 7.8-8,15 (1Н, м),1 8,28-8,75 (ЗН, м); 8,8-9,15 (1Н, м); 9,35 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 36. 7(Ь- (2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(2)-(2-оксиэтоксиими- но)ацетамидо}-3- (имидазо(1,2-a)пиpи- диний-1-ил)мeтил -3-цeфeм-4-кapбoк- силат.

Вычислено, %: С 42,92; Н 4,57; N 15.93.

C H N-jOfcSs 4HC0

Найдено, %: С 42,86, Н 4,54, N 15,70.

ИК-спектр макс (КВг), см : 1770; 1650; 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), $ : 2,97 и 3,43 (2Н, АВ к, J 18 Гц) , 3,443,72 (2Н, м); 4,02 (2Н, T, Гц)( 4,50 ОН, шир. с); 4,98 (Ш, Д, J - 4,5 Гц); 5,26 и 5,46 (2Н, АВ к, Л 13 Гц); 5,60 ОН, д.д, J 4,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,15 (2Н, шир. с); 7,35-7,60 (1Н, м); 7,80 - 8,12 (1Н, м); 8,30-8,76 (ЗН, м); 8,84-9,04 (1Н, м); 9,36 (1Н, д, J 0 8 Гц);

Пример 37. 7ft- 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(7,)-циклопропилметокси- иминоацетамидо -3- (имидазоО ,2-а)- пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4- 5 -карбоксилат.

Вычислено, %: С 42,93; Н 5,41, N 14,62.

C H NjOgSi- 13/2H20 Найдено, %: С 43,09; Н 5.60; 0 N 14,74.

ИК-спектр /цакс (КВг). : 1770; 1620; 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), § : 0,1-0,6 (4Н, м); 0,7-1,2 (1Н, м); 2,96 (1Н, 5 АВ к, J 18 Гц),1 3,84 (2Н, д, J 14 Гц), 4,99 (1Н, д, J 5 Гц); 5.28 и 5,46 (2Н, АВ к, J 13 Гц), 5,62 (1Н, д. д, J 5 и 8 Гц); 6,64 - (1Н, м); 7,12 (2Н, вир. с); 7.30-- 0 7,60 (1Н, м); 7,86-8,20 (2Н, м);8,20- 8,80 (ЗН, м); 8.80-9,02 (1Н, м) , 9,40 ОН, д, J 8 Гц).

Пример 38. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Z)-кар бамоилметилок- с сииминоацетамидо1 3- (имидазоО ,2-а)- пиридиний-1-ил)метил7 3-цефем-4-карб- оксилат.

Вычислено, %: С 40,30; Н 4,77; . N 17,09. 0CeeHeoNj06S 2 11/2HuO

Найдено, %: С 40,54; Н 4,15; N 17,09.

ИК-спектр VMOKC , (КВг), : 1770; 1675; 1610; 1530. 5ЯМР-спектр (dfc-DMCO), 3 : 3,00 и

3,44 (2Н, АВ к, J 18.Гц); 4,36 (2Н, с), 5,02 (1Н, д, J 4,8 Гц); 5,28 и 5,47 (2Н, АВ к, J 14 Гц); 5.66 ОН, д.д, J 4,8 и 8 Гц); 6,78 (1Н, с); 7,70-7,60 (5Н, м): 7,86-8,10 ОН, м); 8,28-8,70 (ЗН, м); 8,86-9.00 (1Н, м); 9,70 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 39. 7 fa- 2 (2-Аминоти- азол-4-ил)-3(Z)-(2,2,2-трифторэтилок- сиимино)ацетамидо2-3- Кимидазо(1,2- -а)пиридинчй-1-ил)-метил1 3-цефем-4- -карбоксилат.

Вычислено, %: С 41,58; Н 3,81, N 15.43.

0

C6eHraNF0;,SQFy Найдено, %: С 41,ЗО; Н 3,99;

N 15,25.

ИК-спектр макс (КВг),

1770; 1620; 1530; 1380; 1280, 1060.

ЯМР-спектр (D40), $ : 3,15 и 3,56 (2Н, АВ к, J 18 Гц), 5,20-5,50 (ЗН, м); 5,80 (1Н, д, J 4,5 Гц); 6,93 (1Н, с), 7,40-7,60 (1Н, м);

7,90-8,20 (4Н, м); 8,66 (1Н, д, J - 6 Гц).

Пример 40. (2-Амино- тиазол-4-ил) -2 (г)-этоксииминоацет- амидо -3- (имидазо (1,2-а)пиридиний- )метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 43,42; Н 4,97; N 16,11.

CaeH,2,N705S2 9/2П20

Найдено, %: С 43/72; Н 4,47, N 16,00,

ИК-спектр наы (КВг), 176 1600; 1520;-1380.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 3 : 1,18

(ЗН, т, J 7 ПО, 3,12 и 3,55 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 4,05 (2Н„ к, J 7 :Гц), 5,02 (1Н, д, J 5 Гц){ 5,07 и 5,53 (2Н, АВ к, J 14 Гц), 5,63 (1Н, д.д, J 5 и 9 Гц); 6,67 (1Н, с), 7,0-7.2 (5Н, м); 7,8-7,9 (1Н, м), 8,5-8,8 (2Н, м); 9,37 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 41. (2-Амино- тиазол-4-ил)-:2(2)фторэтоксиимино - ацетамидо -3- (хлоримидазо(1,2-а)- пиридиний-1-ил)ме тил -З-цефем-4- -карбоксилат.

Вычислено, %: С 41,68; Н 3,98; N 15.47.

,9N705SaClF 3H20

Найдено, %: С 41,49, Н 4,26, N 15,31.

ИК-спектр накс (КВг), :

1765; 1670; 1бю; 1530.

ЯМР-спектр (da-DMCO), Ј : 2,95 и 3,20 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 4,00- 4,25 (1Н, м); 4,30-4,53 (2Н, м); 4,65-5,01 (2Н, м); 5,06 (1Н, д, J - 5 Гц); 5,30-5,55 (1Н, м)} 5,66

(1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц), 6,73 (1Н, с); 7,20 (2Н, шир. с); 8,10 (1Н, д, J 9 Гц); 8,30 (1Н, с); 8,60 (1Н,

с); (1н, д, л - 9 Гц); 9,30 Он, с);

9,55 (1Н, д, J 8 ПОПример 42« 7(Ь- 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацет- амидо -З- (имидазо(1,2-а)тиазолий-1- -ил)метил7 3-цефем-4-карбок силат.

0

5

0

г

0

5

5

Вычислено, %: С 39,80; Н 4,04, N 17,10.

С,0Н,7 N-,05S3-3HeO

Найдено, %: С 39,65; Н 3,09; N 16,73.

ИК-спектр VHOKC (КВг), : 1770; 1660; 1бго: 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), J : 2,90 и (2Н, АВ к, J 18 Гц) 3,76 (ЗН, с); 4,85 и 5,20 (2Н, АВ к, J 13 Гц); 5,66 (1Н, д.д, J 5 и 8 Гц); 6,15 (1Н, д, J 5 Гц); 6,70 (1Н, с); 7,20 (2Н, шир. с); 7,80- 7,90 (2Н, м); 9,50 (1Н, д, Гц).

Пример 43. 7рг- 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацет- амидо1-3 1(2,6-диметилимидазо(1,2-Ь)- (1,3,4)тиадиазолий-7-ил)метил -3-це- фем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 38,15; Н 4,64; N 17.80.

CCoH(2oNyOsS2 9/2H 20

Найдено, %: С 38,18; Н 4,23; N 18,02.

ИК-спектр макс (КВг), : 1770; 1670; 1610,- 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), S : 2,52 (ЗН, с); 2.78 (ЗН, с); 3,09 и 3,52 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,84 (ЗН, c)i 4,86 и 5,26 (2Н, АВ к, J 5 и 8 Гц); 6,72 (1Н, с); 7,16 (2Н, пир. с), 8,39 (1Н, с), 9,46 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 44. 7Ј- 2-(2-Аминоти- азол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацетамидо -3- (6-цианоимидазо(1 ,2-а)пириди- ний-1-ил)метилЗ 3-цефем-4-карбокси- лат.

Вычислено, %: С 42,03; Н 4,49; N 17,83.

,«N306Se-5HuO

Найдено, %: С 42,28; Н 4,12; N 17,65.

ИК-спектр S) макс (КВг), : 2250; 1770; 1670; 1610; 1530.

ЯМР-спектр (de-DMCO), 3 : 2,97 (1/2 х 2Н, АВ к, J 18 lYj); 3,79 (ЗН, с): 5,00 (1Н, д, J - 4,5 Гц); 5.27 и 5,53 (2Н, АВ к, J 14 Гц)i 5,61 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц), 6,68 (1Н, с); 7,14 (2Н, тир с), 8,25 - 8,55 (2Н, м); 8,65-9,00 (2Н, м); 9,46.(1Н, д, J 8 Гц), 9,67 (1Н, с).

Пример 45. 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(7,)-бутоксииминоацет- амидо -3- 1(имидазо(1 ,2-а)пиридиний- -1 -ил ) ме тил -3 -цефем-4-кар боксила т.

Вычислено, %: С 46,59; Н 5,21i N 15,85.

чУ

C5 H55N705SG 7 /2HeO

Найдено, %: С 46,87; Н 5,10; N 15,65.

ИК-спектр /чакс (КВг), : 1770; 1670, 1610; 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 8

(ЗН, т, J 7 Гц), 1,1-1,8

0,84 (4Н, мП

2,96 и 3,43 (2Н, АВ к, J 17 Гц);

4,00 (2Н, т, J 7 Гц), 4,98 (1Н,

J 4,5 Гц); 5,29 и 5,48 (2Н, АВ к

J 14 Гц); 5,50 (1Н, д.д, J - 4,5

и 8 Гц); 6,64 (2Н, с); 7,11 (2Н,

шир. с); 7,4-7.6 (1Н, м); 7,84-8,1

(1Н, м); 7.35-7,78 (ЗН, м), 9,39

(1Н, д, J 8 Гц).

Пример 46. 7fir- 12-(2-Амино тиазол-4-ил)-2(Z)-ге ксилок сиимино- ацетамидо -3- (имидазо(1 ,2-а)пирид ни.й-1-ил) метил -3-цефем-4-карбокси лат.

Вычислено, %: С 49,67; Н 5,45; N 15,60.

Cu6HagNT05Sa-5Н20

Найдено, %: С 49,53, Н 5,53, N 15,23.

ИК-спектр S макс (КВг), : 1770; 1670; 1610.

ЯМР-спектр (d&-DMCO), § : 0,78 (ЗН, т, J 7 Гц); 1,0-1,7 (8Н, м) 2,92 и 3,43 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,98 (2Н, т, J 7 Гц); 4,98 (1Н, J 4,5 Гц); 5,25 и 5,44 (2Н, АВ к J 14 Гц)1, 5,60 (1Н, д. д, J 4, и 8 Гц); 6,63 (1Н, с); 7,10 (2Н, шир. с)-, 7,36-7,60 (2Н, м); 7,80-8 ОН, м); 8,30-8,64 (2Н, м); 8,54- 8,76 (1Н, м); 8,84-9,00 (Н, м) ; 9, (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 47. (2-Амино тиазол-4-ил)-2(г)-бензилоксиимино- ацетамидо -3- Ј(имидазо(1,2-а)пирид ний-1-ил)метил -3-3-цефем-4-карбок лат.

Вычислено, %: С 49,69; Н 4,63/ N 15,02.

С 2-гНсзМт0582-7

Найдено, %: С 49,77; Н 4,38, N 14,92.

ИК-спектр гцдкс (КВг), см : 1765; 1680; 1640; 1515.

ЯМР-спектр (d -DMCO), с : 2,91 (1/2 х 2Н, АВ к, J 18 Гц); 4,99 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,09 (2Н, с); 5,26 и 5,48 (2Н, АВ к, J 14 Гц); 5,62 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц), 6, (1Н, с); 7,13 (2Н, шир. с); 7,00-7 (7Н, м); 7,78-8,2 (2Н, м); 8,30

1538898

50

5

5

0

N

Ю N

15

20

0

5

5

8,78 (2Н, м); 8,82-9,04 (1Н, м); 9,55 (1Н, д, J 8 Гц). Пример 48. 7fb-р- -Амино- тиазол -илЭ О.-метоксиэтокси- иминоацетамидо З- (имидазоО ,2-а)- пиридиний-1-ил)метил}-3-цефем-4-карб- оксилат.

Вычислено, %: С 44,51 Н 4,87, 15,80.

Ce5He3N7ObSe.7

Найдено, %: С 44,67} Н 4,75, 15,25.

ИК-спектр макг (КВг), см : 1775; 1670: 1610; 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), $ : 3,00 и 3,46 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,24 (ЗН, с); 4,13 (4Н, т, J 7 Гц); 5,03 (1Н, д, J 4,5 Гц): 5,29 и 5,47 (2Н, АВ к, J 13 Гц); 5,64 (Ш, д.д, J 4,5 и 8 Гц); 6,69 ОН, с); 7-,15 (2Н, шир. с); 7,38-7.64 (1Н, м); 7,86-8,12 ОН, м); 8,30-8,72 (ЗН, м); 8,82-9,04 (1Н, м); 9,43 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 49. 7р- 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-пропаргилоксиими- ноацетамидо -3-(имидазо(1,2-а)пири- диний-1-ил)метил -З-цефем-4-карбокси- лат.

Вычислено, %: С 46,00; Н 4,36; N 16,33.

C25H,eN7OsSe-7 /2H«0

Найдено, %: С 46,07; Н 4,51, N 16,18.

ИК-спектр ца,с (КВг), :

1770; 1665; 1бю; 15зо.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), о : 3,06 0/2 х 2Н, АВ к, J 18 Гц), 5,00 ОН, д, J - 4,5 Гц); 5,22-5,56 (4Н, м); 5,64 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц); 6,74 (1Н, с); 7.20 (2Н, шир. с); 7.50-7,64 (1Н, м); 7,86-8,10 (1Н, м); 8,34-8,60 (ЗН, м), 8,92 (1Н, д, J 6 Гц); 9,58 (Ш, .д, J 7 Гц).

Пример 50. 7рг-С2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Ј)-циклопентилокси- иминоацетамидо -3- Цимидазо (1 ,2-а) пи- ридиний-1-ил)метил -З-З-цефем-4-карб- оксилат.

Вычислено, %: С 33,26, Н 5,20, N 15,33.

CC6HcsN705Se-4HcO

Найдено, %: С 33,49, Н 5,46, N 15,15.

ИК-спектр макв (КВг), 1770; 1665, 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), § : 1,30- 1,90 (8Н, м); %3,02 и 3,30 (2Н, АВ к,

25

J 18 Гц), 4,80 (1H, м); 5,06 (1Н, д, J - 4,5 Гц), 5,20-5,44 (2Н, м) I 5,60 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц), 6,68 (1Н, c)i 7,20 (2Н, шир. с);7,46- 5 7.60 (1Н, м); 7,85-7,90 (1Н, м)J 8,22-8,70 (ЗН, м)| 8,90 (1Н, д, J 7 Гц); 9,35 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 51. 7 {}-.-(2-Амино- тиaэoл-4-ил)-2(Z)-мeтoкcииминoaцeт- tO амидоД-З- Цб-нитроимидазо(1,2-а)пи- ридиний-1-ил)метил1-3-цефем-4 карб- оксилат.

Вычислено, %: С 41,18; Н 3,95, N 18,30. 15

CoiH,3Ne07Sr ЗНеО Найдено, %: С 41,50; Н 4,09; N 17,98.

ИК-спектр м акс (КВг) , : 1775; 1665; 1620; 1530.20

ЯМР-спектр (d fe-I)MCO) , 3 : 3,02 и 3,50 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,06 (1Н, д, J 4,5 ГЦ); 5,30 и 5,50 (2Н, АВ к, J 14 Гц), 5,58 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц), 6,70 (1Н, м); 7,16 (2Н, шир. с); 7,74-8,0 (2Н, м); 8,56-8,78 (2Н, м) 9,48 (1Н, д/J 8 Гц); 9,96 (1Н, д, J 2 Гц).

Пример 52. 7р-Г2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(2)-метоксииминоацетамидо -3- {Х8-этоксикарбонилимидазо(1,2- а ) пири диний-1 -ил ) -ме тил -3-це1 фем-4-карбоксилат.

Вычислено,-%: С 46,38, Н 4,38, N 15,78.

Ce4He0N7OtS2-2Н,г.О Найдено, %: С 46,25; Н 4,61; ;N 15,54.

ИК-спектр макс (КВг), см( : 1765; 1710; 1530; 1620.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 3 : 1,34 (ЗН, т, J 7 Гц)1, 3,00 и 3,45 (2Н, АВ к, J 18 Гц), 3,82 (ЗН, с); 4.48 (2Н, к, J 7 Гц); 5,08 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,20-5.42 (2Н, м); 5,70 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц)-, 6,72 (1Н, с); 7.10 (2Н, шир. с); 7,80-8,0 (1Н, м); 8,34-8,60 (ЗН, м); 9,10-9,22 (1Н, м): 9,52 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 53. (2-Амино- тиазол 4-ил)-2(г)-метоксииминоацет- амидо -3 Кб,8-дихлоримидазо(1,2-а)-1

30

35

40

45

50

Найдено, %: С 38,66; Н 4,01| N 4,67.

ИК-спектр (КВг), 1760; 1660, 1610; 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 8 : 2,94 3,46 (2Н, АВ к, J 18 Гц)4 3,80 с);- 5,06 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,20 5,45 (2Н, АВ к, J 14 Гц); 5,60 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц); 6,66 ( с),4 7,14 (2Н, шир. с); 7,70 (1Н, 8,30-8,50 (2Н, м); 9,26 (1Н, с); 9,50 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 54. 2-(2-Амин тиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоаце амидо -З- (морфолинометилимидазо- (1,2-а)-пиридиний-1-ил)-метилJ-3фем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 43,88; Н 5,52 N 15,74.

C HnNsObSe- 11/2H20

Найдено, %: С 43,50, Н 5,03, N 15,46.

ИК-спектр Si макс (КВг), см 1775J 1670, 1610; 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), $ : 2,3(4Н, м); 3,01 и 3,45 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,64-4,05 (4Н, м); 3,80 (1Н, с); 4,95 (1Н, д, J 4,5 Гц) 5,26-5,46 (2Н, АВ к, J 14 Гц); 5,60 (1Н, д. д, J - 4,5 и 8 Гц) 8,69 (1Н, с); 7,14 (2Н, шир. с); 7,40-7,68 (2Н, м); 7,92-8,16 (1Н 8,6-8,78 (1Н, м); 8,8-8,98 (1Н, м 9,44 (1Н, д, J 8 Гц). .

Пример 55. 2-(2-Амин тиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоац амидо -3-| 3-(оксииминометил)ими (1 ,2-а)пиридиний-1-йл метил - 3-ц -4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 42,03; Н 4,48 N 17,83.

С Н-гоМвОбЗ «2-41110

Найдено, %: С 41,99, Н 4,70, N 17,54.

ИК-спектр умакс (КВг), см 1770; 1690; 1670,- 1610; 1520.

.(

ЯМР-спектр (dfe-DMCO), : 3,0 3,49 (2Н, АВ к, J 18 Гц), 3,79 (ЗН, с); 4,99 (1Н, д, J 5 Гц),1 5,8 (ЗН, м);ч 6,69 (1Н, с); 7,15 шир..с); 7,51-7,76 (2Н, м), 8,00 8,25 (2Н, м), 8,80-9,00 (1Н, м),

пиридинии-1-ил)метил -3-цефем-4-карб- (1Н, с), 9,47 (1Н, д, J 9 Гц);

Э- ПТС /1 т..

оксилат.

Вычислено, %: С 38,54; Н 3,85, N 14,99.

Ca HiTN705Cl/i-HiO

9,75 (1Н, д, J 7 Гц).

Пример 56. 7(5- (2-(2-Ами тиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоац амидо1 3- С(2-этоксикарбонилимида

5

5

0

0

5

0

5

Найдено, %: С 38,66; Н 4,01| N 4,67.

ИК-спектр (КВг), 1760; 1660, 1610; 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 8 : 2,94 и 3,46 (2Н, АВ к, J 18 Гц)4 3,80 (ЗН, с);- 5,06 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,20 и 5,45 (2Н, АВ к, J 14 Гц); 5,60 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с),4 7,14 (2Н, шир. с); 7,70 (1Н, с); 8,30-8,50 (2Н, м); 9,26 (1Н, с); 9,50 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 54. 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацет- амидо -З- (морфолинометилимидазо- (1,2-а)-пиридиний-1-ил)-метилJ-3це- фем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 43,88; Н 5,52, N 15,74.

C HnNsObSe- 11/2H20

Найдено, %: С 43,50, Н 5,03, N 15,46.

ИК-спектр Si макс (КВг), см : 1775J 1670, 1610; 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), $ : 2,32,55 (4Н, м); 3,01 и 3,45 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,64-4,05 (4Н, м); 3,80 (1Н, с); 4,95 (1Н, д, J 4,5 Гц): 5,26-5,46 (2Н, АВ к, J 14 Гц); 5,60 (1Н, д. д, J - 4,5 и 8 Гц); 8,69 (1Н, с); 7,14 (2Н, шир. с); 7,40-7,68 (2Н, м); 7,92-8,16 (1Н, м); 8,6-8,78 (1Н, м); 8,8-8,98 (1Н, м); 9,44 (1Н, д, J 8 Гц). .

Пример 55. 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацет- амидо -3-| 3-(оксииминометил)имидазо- (1 ,2-а)пиридиний-1-йл метил - 3-цефем- -4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 42,03; Н 4,48i N 17,83.

С Н-гоМвОбЗ «2-41110

Найдено, %: С 41,99, Н 4,70, N 17,54.

ИК-спектр умакс (КВг), см 1770; 1690; 1670,- 1610; 1520.

.(

ЯМР-спектр (dfe-DMCO), : 3,08 и 3,49 (2Н, АВ к, J 18 Гц), 3,79 (ЗН, с); 4,99 (1Н, д, J 5 Гц),1 5,2- 5,8 (ЗН, м);ч 6,69 (1Н, с); 7,15 (2Н, шир..с); 7,51-7,76 (2Н, м), 8,00- 8,25 (2Н, м), 8,80-9,00 (1Н, м),9,17

(1Н, с), 9,47 (1Н, д, J 9 Гц);

ПТС /1 т..

9,75 (1Н, д, J 7 Гц).

Пример 56. 7(5- (2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацет- амидо1 3- С(2-этоксикарбонилимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил -3-цефем- -4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 40,88,4 Н 4,92; N 14,51.

Ca4H 3N7OrS 2 5H O

Найдено, %: С 41,07; Н 4,56; N 14,57.

ИК-спектр S Matc. (KBr), см : 1770; 1670; 1600, 1530.

ЯМР-спектр (db-DMCO), 3 : 1,39 (ЗН, т, J 7 Гц); 2.96 и 3,37 (2Н, , АВ к, J 18 Гц); 3,78 (ЗН, с); 4,48 (2Н, к, J 7 Гц); 4,99 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,46-5.85 (ЗН, м).6,67 (1Н, с), 7,14 (2Н, шир. с); 7,5-7,75 (1Н, м); 8,00-8,28 (1Н, м): 8,8- 9,05 (1Н, м), 9,14 (Ш, с); 9,2- 9,38 (1Н, м), 9,47 (1Н, д, Гц).

- П р и м е р 57. 2-(2-Амино-« тиазол-4-ил)-2(г)-пропоксииминоацет- амидо -3- (6-цианоимидазо (1,2-а)пи- ридиний-1-ил)метил1 3-цефем-4-карб- оксилат.

Вычислено, %: С 44,99; Н 5,03,

N 17,49.

CeflHeeNjO Se SHQO

Найдено, %: С 45,06; Н 4,71J N 17,21.

ИК-спектр цato(КВг), 2250; 1770; 1670, 1610; 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), : 0,86 (ЗН, т, J 7 Гц): 1,35-1,80 (2Н, м); 2,98 и 3,32 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,96 (2Н, т, J 7 Гц); 5.00 (1Н,

д, J 7 Гц); 5,25-5,52 (2Н, АВ к, J 14 Гц); 5.55-5,75 (1Н, м) J 6,65 (1Н, с); 7,12 (1Н, тир. с); 8,20- 8,55 (2Н, м); 8,6-8,75 (1Н, м); 8,80-9,00 (ГН, м)- . 9,40 (1Н, д, J 8 Гц); 9,74 (1Н с).

Пример 58. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацет- амидо -3- Г(6-метилимидазо(1,2-а)- пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-

-карбоксилат.

Вычислено, %: С 41,37, Н 4,79,f N 18,38.

, 053 -9/24 0

Найдено,%: С 41,50; Н 4,86,

N 17,91.

ИК-спектр S макс (КВг), 1770: 1670, 1630; 1550.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), S : 2,67 (ЗН, с) 3,03 и 3,46 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,79 (ЗН, с)5 5,00 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,25 и 5,50 (2Н, АВ к, J 14 Гц); 5,61 (1Н, д.д, ,5 ПО;. 6,68 (1Н, с); 7;15 (2Н, шир. с),

7,87 (1Н, д, J 10 Гц), 8,55-8,74 (2Н, м); 9,19 (1Н, д, J 10 Гц), 9,47 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 59. 7р)-р-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацет- амидо -З- (6 хлоримидазо(1 ,2-Ь)пири- дазиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбок- силат.

Вычислено, %: С 39,84, Н 3,84J N 18,58.

C20H(TN805S,Cl-3HaO

Найдено, ,: С 39,62; Н 3,69, N 18,42. 1

ИК-спектр N макс (КВг) , см. : 1780, 1670; 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO),,97 и 3,43 (1Н, АВ к, J 18 Гц), 3,77 (ЗН, с); 4,97 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,32 и 5,54 (2Н, АВ к, J 14 Гц), 5,60 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с); 7,09 (2Н, шир. с); 8.13 (1Н, д, J 10 Гц); 8,71-8,84 (2Н, м); 9,34- 9,54 (2Н, м).

Пример 60. 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацет- амидоЗ 3- | 1б-метоксиимидазо(1,2-Ь)- пиридазий-1-ил)метил -2-цефем-4- -карбоксилат.

Вычислено, %: С 40,32; Н 4,67; N 17,91.

Cc(H 0Nj06S-2-9/2H-20

Найдено, 5,: С 40,34; Н 4,71; N 17.42.

ИК-спектр умакс (КВг), см : 1775; 1670; 1620; 15Ю.

ЯМР-спектр (dt -DMCO),d : 2,99 и 3,44 (2Н, АВ к, J 18 Гц), 3,80 (ЗН, с); 4,06ЧЗН, с): 5,01 (1Н, д, J 4,5 Гц) 5.21 и 5,49 (2Н, АВ, к, J 14 Гц), 5,61 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц); 6,70 (1Н, с); 7,15 (2Н, шир. с), 7,62 (1Н, д, J 10 Гц), 8,47-8,66 (2Н, м); 9,21 (1Н, д, J 10 Гц); 9.48 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 61. Г2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-этоксииминоацетами- |(6-метоксиимидазо (1,2-Ь) пи- идазий-1-ил)метил}-З-цефем-4-карб- ксилат.

Вычислено, %: С 40,73; Н 4,97, 17,27

Н«065й 5Н,гО

Найдено, %: С 41,00; Н 4,52 17.62.

ИК-спектр маке (КВг), см : 1770; 1660; 1620; 1530.

ЯМР-спектр (db-DMCO), : 1,19 (ЗН, т, J 6 Гц); 2,99 и 3,44 (2Н,

АВ к, J - 18 Гц); 4,05 (ЗН, c)k, 4,06 (2Н, к, J - 6 ПО; 4,99 (1Н, д, J - 4,5 Гц); 5,19 и 5,50 (2Н„ АВ к, J - 14 Гц); 5,62 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц); 6,65 (1Н, с); 7,14 (2Н, шир. 7,62 1Н, д, J 10 Гц); 8,45-8,68 (2Н, м); 9,24 (1Н, д, J 10 Гц), 9,43 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 62. 7ру- |2-(2-Амнно- тиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацет- амидо 1 3- (2-метилимидазо(1,2-а)пи- ридиний-1-ил)метюЛ-3-цефем-4-карбок силат.

Вычислено, %: С 44,06; Н 3,52;

N 16.35.

С-згН-кМ-тО е Н О

Найдено, %: С 44,50; Н 3,77; N 17,01.

ИК-спектр /ча fee (KBr) , см : 1770; 1660; 1610, 1530.

ЯМР-спектр (сЦ-DMCO), S : 2.95- 3,47 (2Н, АВ д, J 18 Гц); 3,78 (ЗН с); 3,80 (ЗН, с). 5,08 1Н, д, J 4,5 Гц)1, 5,44 (2Н, шир. с)} 5,62 (1Н, д.д, J - 4,5-8 Гц); 6,68 (1Н,

c)i 7,15 (2Н, шир. с); 7,55-8,15 (5Г, м); 9,448 (1Н, д, J 8 Гц),

Пример 63. (2-Амнно- тиазол-4-ил)-2)метоксииминоацет- амидо -3- 1(2 карбамоилимидазо(1,2-а) пиридиний-1-ил)мет ш1-3-цефем-4-карб оксилат.

Вычислено,. %: С 37,23, Н 5,25J N 15,78.

CeeH(2oN306Sa 17/2H20 Найдено, %: С 37,37: Н 5,43; N 15,29.

ИК-спектр S н atc (KBr) ,, 1 765 1750; 1690; 1610 1530.

ЯМР-спектр (dfc-DMCO-D O), 3 : 3,0 и 3,34 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,80 (ЗН, с), 4,98 (1Н, д, J 5 Гц); 5,20-5,50 (2Н, м), 5.60 (1Н, д), 6,71 (1Н, с); 7,3-7,7 (2Н, м); 7,95-8,28 (1Н, м); 8,68-9,05 (2Н, м).

Пример 64. 7Ь-Е2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-метоксииминоацетам до}-3- {{З-этоксикарбонил-2-метилими- дазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил -3- -цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 45.31; Н 4,87; N 14,80.

От5й-7 /2Н40

Найдено, %: С 45,90; Н 4,65; N 14,73.

ИК-спектр S) накс (KBr), см : 1760; 1710; 1670; 1600.

0

5

ЯМР-спектр (d -DMCO), $ : 1,41 (ЗН, т, J 7 Гц); 2,88 (ЗН, с);3,18 (1/2х2Н, АВ к, J 18 Гц); 3.78 (ЗН, с); 4,49 (2Н, к, J 7 Гц); 4,95 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,21 и 5,52 (2Н, АВ к, J 14 Гц)1, 5,50-5,78 (1Н, м) ; 6,67 (1Н, с); 7,15 (2Н, пир. с);7,58- 7.84 (1Н, м); 8,00-9,30 (1Н, м); 9,10-9,30 (1Н, м); 9,35-9,60 (2Н, м).

Пример 65. 7р)(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-(1-карбамоил-1-ме-1 /тилэтоксиимино)ацетамидо -3-(имид- азо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метилJ-3- -цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 43,90, Н 4,9Г, N 17,06.

Cu4H- Nj06S 2-4HeO

Найдено, %: С 43,94; Н 5,03; N 16,90.

ИК-спектр ныс. (KBr), : 1780; 1725; 1610-, 1540.

ЯМР-спектр (dfa-IMCO), § : 1,36 (6Н, шир. с); 3,02 и 3,42 (2Н, АВ к, J 15 Гц); 5,01 (1Н, д, J 5 Гц), 5,2-5,3 (2Н, м); 5.68 (1Н, д.д, J 5 и 8 Гц); 6,71 (1Н); 6,7-7,1 (2Н, м); 7,21 (2Н, шир. с); 7,4-7,6 (1Н, м); 7,8-8,1 (1Н,.м); 8,3-8,7 (ЗН, м); 0 8,8-9,0 (1Н, м); 9,58 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 66. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-этоксииминоацетами- (6-карбамоилимидазо(1,2-а)пи- ридииий-1-ил)метилЗ-З-цефем-4-карбок- силат.

Вычислено, %: С 42,99; Н 4,70; N 17.44.

CesH 2eN8OfeS2 4HuO

Найдено, %: С 43,19; Н 4,41; N 17,23.

ИК-спектр мяке. (KBr), : 1770; 1680; 1610 1535о

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 5 : 1,18 (ЗН, т, J 7 Гц); 3.04 и 3,48 (2Н, АВ к, J 16 Гц), 4,05 (2Н, к, J 7 Гц), 5,02 (1Н, д, J 5 Гц); 5,30 и 5,52 (2Н, АВ к, J 16 Гц); 5,64 (1Н, ДоД, J 5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с), 7,15 (2Н, шир. с); 7,5-8,2 (2Н, м); 8,2-8,9 (4И, м); 9,44 (1Н, д, J 8 Гц); 9,60 (1Н, PJHP. с).

Пример 67 „ (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(И)-этоксииминоацетами- р,о -3- (6-цианоимидазо (1,2-а)пириди- ний-1-ил)метил |-3-цефем-4-карбокси- лат.

Вычислено, 7,: С 42,99 Н 4,70; N 17,44.

5

0

5

0

5

-i

Ce%HeoNgOgSe-5naO

Найдено, % С 42,82, H 4,39; N 16,98.

ИК-спектр макс (КВг), см 2250; 1770; 1610,- 1530.

ЯМР-спектр (d -DMCO), § : 1,18 ЛЗН/ЗН, т, J .7 Гц); 2,99 и 3,44 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 4,05 (2Н, к, J 7 :Гц); 5.01 (1Н, д, Л 5 Гц); 5,28 и 5,53 (2Н, АВ к, J 14 Гц); 5.64 (1Н, д.д, J 5 и 8 Гц); 6.66 ОН, с); 7,14 (2Н, шир. с); 8,2-9,0 (4Н, м); 9,42 (1Н, д, J 8 Гц).; 9,77 (1Н, тир, с).

Пример 68. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-(2-хлорэтоксиимино)- ацетамидо}-3- (6-цианоимидазо(1,2-а)- J 8 Гц). пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карб-Пример 71 „ 2-(2-АминоВычислено, %: С 47.99; Н 4,86; N 13,99.

C2JH 5NJ06Sa-9/2H/ 0 5Найдено, %: С 47,89; Н 4,60,

N 13,99.

ИК-спектр ) NQVC (KBr) , : 17 1670; 1610; 1570; 1520.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), S : 2,93 и 10 3,31 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,80 (З с)-, 4,96 (1Н, д, J 5 Гц); 5.18 и 5,44 (2Н, АВ к, J 13 Гц); 5,47 (2Н, с); 5,59 (1Н, д.д, J 5 и 8 Г 6,70 (1Н, с); 7,13 (2Н, шир. с); 15 7,2-7,7 (7Н, м), 8,17 (1Н, д, J 2 Гц); 8,50 (Ш, д, J 7 Гц). 8,79 (1Н, д, J 2 Гц), 4,34 (1Н, д

20 тиазол-4-ил)-3)-метоксииминоацет- амидо -3- (имидазоО,2-a)xинoлиний-ил)мeтил |-3-цефем-4-карбоксилат.

юксилат.

Вычислено, %: С 42,50, Н 4,03, N 17,24.

C H NsO a Cl /2Н20

Найдено, %: С 42,54; Н 3,93; N 16,97.

ИК-спектр ) гчакс (КВг), 2250, 1770; 1650: 1610,4 1530.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), § : 2,99 и 3,47 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3.6-3,9 (2Н, м); 4,1-4,4 (2Н, м); 5,12 и 5,27 (2Н, АВ к, J 13 Гц); 5,64 (1Н, д.д, J 5 и 8 Гц): 6,72 (1Н,с) 7,19 (2Н, шир. с); 8,2-9,0 (4Н, м); 9.50 (1Н, д, J 8 Гц); 9,78 (Ш, шир. с).

Пример 69. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацетам (8-оксиимидазо(1 ,2-а) пириди- ний-1-ил)метилJ-3-цефем-4-карёокси

лат.

Вычислено, %: С 39,55i H 4,90; N 16,38.

C4(H(gN70&Sa 6H20 , Найдено, %: С 39,39, Н 5,22; N 14,98.

ИК-спектр S макс (КВг), : 1760; 1670; 1620; 1530, 1370.

ЯМР-спектр,(dfr-DMCO), $ : 3,13 и 3,49 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,79 (1Н, с); 5,02 (Ш, д, J 5 Гц), 5,26 и 50 5,45 (2Н, АВ к, J 13 Гц), 5,63 (IH, д.д, J 5 и 8 Гц); 6,70 (1Н, с), 7,13 (2Н, шир. с); 6,0-8,4 (6Н, м);

40 7,4-8,8 (7Н, м); 9,18 (1Н, м); 9,47 ОН, д, -J 8 Гц).

Пример 72. 7(Ь-Г2-(2-Аминоти- азол-4 ил)-2(г)-метоксииминоацет-. амидо -3- {(3-метилтиазоло (3,2-а)бенз д5 имидазолий-1-ил)-метилJ-3-цефем-карб- оксилат.

Вычислено, %: С 39,61; Н 5,12; N 13,47о

C H N-rOsSs-SHgO

Найдено, %: С 39,56; Н 4,97, N 13,46.

ИК-спектр MQVC. (КВг), 1770; 1670; 1625; 1530, 1480, 1440.

ЯМР-спектр (d4-I)MCO), § : 2,85

9,46 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 70. (2-Амино- 55(ЗН, с); 3,11 и 3,50 (211, АВ к, J

тиазол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацет- 18 Гц).; 5,04 (1Н, д, J 5 Гц);

амидо -3-(8-бензилоксиимидазо(1,2-а)-5.29 и 5,53 (2Н, АВ к, J 13 Гц),

пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карб-5,67 (1Н, д.д, и8 Гц);6,70 (1Н,

оксилат.c)i 7,12 (2Н, шир. с); 7,62 (1Н, с);

J 8 Гц). Пример 71 „ 2-(2-АминоВычислено, %: С 47.99; Н 4,86; N 13,99.

C2JH 5NJ06Sa-9/2H/ 0 Найдено, %: С 47,89; Н 4,60,

N 13,99.

ИК-спектр ) NQVC (KBr) , : 1770; 1670; 1610; 1570; 1520.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), S : 2,93 и 0 3,31 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,80 (ЗН, с)-, 4,96 (1Н, д, J 5 Гц); 5.18 и 5,44 (2Н, АВ к, J 13 Гц); 5,47 (2Н, с); 5,59 (1Н, д.д, J 5 и 8 ГцЗг 6,70 (1Н, с); 7,13 (2Н, шир. с); 5 7,2-7,7 (7Н, м), 8,17 (1Н, д, J 2 Гц); 8,50 (Ш, д, J 7 Гц). 8,79 (1Н, д, J 2 Гц), 4,34 (1Н, д,

J 8 Гц). Пример 71 „ 2-(2-Амино5

5

0 тиазол-4-ил)-3)-метоксииминоацет- амидо -3- (имидазоО,2-a)xинoлиний1- -ил)мeтил |-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 45,31; Н 4,87; N 14,80.

(N-r05S n/2H«0

Найдено, %: С 45,32; Н 4,64; ,N 14,71.

ИК-спектр S маис (КВг), : 1770, 1670, 1620; 1550; 1530; 1455.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), с) : 3,05 и 3.50 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,00 (Ш, д, J 5 Гц) и 5,58 (2Н, АВ к, U 13 Гц); 5,60 (1Н,д.д,Л 5и 8Гц),6,67 (1Н,с),7,12 (2Н,шир.с);7,4-8.8 (7Н,м)9,18 (1Н, м),9,47( Гц),3.80 (ЗН,с);5,00 (1Н,д, Гц),5,37 и 5,58 (2Н,АВ к, J 13 Гц),5.60 (1Н,д.д, J 5 и 8 Гц); 6,67 (1И, с); 7,12 (2Н, шир.с);

0

0

0 7,4-8,8 (7Н, м); 9,18 (1Н, м); 9,47 ОН, д, -J 8 Гц).

Пример 72. 7(Ь-Г2-(2-Аминоти- азол-4 ил)-2(г)-метоксииминоацет-. амидо -3- {(3-метилтиазоло (3,2-а)бенз- 5 имидазолий-1-ил)-метилJ-3-цефем-карб- оксилат.

Вычислено, %: С 39,61; Н 5,12; N 13,47о

C H N-rOsSs-SHgO

Найдено, %: С 39,56; Н 4,97, N 13,46.

ИК-спектр MQVC. (КВг), 1770; 1670; 1625; 1530, 1480, 1440.

ЯМР-спектр (d4-I)MCO), § : 2,85

6,8-7,9 (2Н, м); 8,0-8,5 (2Н, м) J 9,50 (1Н, д, J 8 Гц). „

Пример 73. 7р- .-(2--Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацет- амидо}-3- {(имидазо(1,2-а)пиридиний- -1-ил)метил}-З-цефем-4-карбок силат.

Вычислено, %: С 41,59; Н 4,36; N 19/0.

CftoH(NeOsSe-7 /2И-20

Найдено, %: С 41,63; Н 4,26; N 19,13.

ИК-спектр VNaKt (KBr), см :

1775; 1670; 1бзо; 1бю; 1540.

ЯМР-спектр (d6-IMCO), § : 3,12 и 3,54 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,79 (34, с); 5.0 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5.15 и 5,3t (2H, АВ к, J 13,5 Гц), 5,62 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц), 6,68 (1Н, с), 7.14 (2Н, гаир. с); 7.6-7, (1Н, м); 8,36 (1Н, д, J 2,5 Гц); 8,89 (1Н, д, J 2,5 Гц), 9,00-9,18 (1Н, м); 9,30-9,55 (1Н, м); 9,43 (1Н д, J 8 Гц).

ЯМР-спектр (de-DMCO), 3 : 2,60 (ЗН, с); 2,90 (ЗН, с); 3,26 (1/2х х2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,79 (ЗН, с); 5 4,97 (1Н, д. д, J 4,5 Гц), 5,11 и 5,36 (2Н, АВ к, J 14 Гц); ,5,58 1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц); 6.67 (Ш, с); 7,12 (2Н, шир. с); 8,3-8,65 (ЗН, с), 9,43 (1Н, д, J 8 Гц). 10Пример 76. 7|Ь- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(2-фторэтоксиимино) ацетамидо -3- (имидазо(1,5-а)пири- диний-2-ил)-метил -3-цефем-4-карбок- силат.

15Вычислено, %: С 43,42; Н 4,47,

N 16,11.

C2cH2oNT05SaF 7 /2H.20 Найдено, %: Г, 43,58; Н 4,29 N 15,85. 8 20PIK-спектр HCM (KBr), :

177о: 1ббо; 1бю; 1535; 1390; ибо.

ЯМР-спектр (db-DMCO), $ : 3,12 и 3,57 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 4,0- 4,2 (1Н, м); 4,2-4,5 (2Н, м) ; 4,7Пример 74. (2-Амино- 25 4,9 (1Н, м); 5,04 (1Н, д, J 5 Гц), тиазол-4-ил)-2 (.)-этоксииминоацетами- 5,53 и 5,51 (2Н, АВ к, J , 13 Гц);

(6-хлоримидазо(1,2-4з)пиридази- ний-1 -ил)метилЗ-3-цефем-4-карбокси- лат.

Вычислено, %: С 40,29; Н 4,19; N 17,90.

С2(Нн9С1Н 058й-7

Найдено, %: С 40,46; Н 3. N 17,54.

94,

Пример 77. 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацет- амидоД-3- С(3-карбокси-2-метилимида- зо (1,2-а)пиридиний-1-ил)метил |-3- 25 -цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

ИК-спектр )Matc №r) :

изо; 177о; 1670; 1бю: 153о.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 3 : 1,19 (ЗН, т, J 7 Гц),4 3.01 и 3,47 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 4,06 (2Н, к, J 7 Гц)| 5,00 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,26 и 5,56 (2Н, АВ к, J 14 Гц), 5,64 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,14 (2Н, шир. с); 8,17 (1Н, д, J 10 Гц); 8,78-8,90 (2Н, M)i 9,44 (1Н, д, J 8 Гц); 9,48 (1Н, д, J 10 Гц).

Пример 75. 7р|- 2-(2--Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацет- амидо -З- (5,7-диметилимидаэо(1,2- -с)пиридиний-1-ил)метил|-3-цефем-4- -карбоксилат.

Вычислено, %: С 41,77; Н 5,10; N 17.71.

5H20

Найдено, %: С 41,87; Н 4,69; N 17,24.

ИК-спектр S макс. (KBr), 1775; 1670; 1615; 1535.

ЯМР-спектр (de-DMCO), 3 : 2,60 (ЗН, с); 2,90 (ЗН, с); 3,26 (1/2х х2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,79 (ЗН, с); 5 4,97 (1Н, д. д, J 4,5 Гц), 5,11 и 5,36 (2Н, АВ к, J 14 Гц); ,5,58 1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц); 6.67 (Ш, с); 7,12 (2Н, шир. с); 8,3-8,65 (ЗН, с), 9,43 (1Н, д, J 8 Гц). 10Пример 76. 7|Ь- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)-(2-фторэтоксиимино)- ацетамидо -3- (имидазо(1,5-а)пири- диний-2-ил)-метил -3-цефем-4-карбок- силат.

15Вычислено, %: С 43,42; Н 4,47,

N 16,11.

C2cH2oNT05SaF 7 /2H.20 Найдено, %: Г, 43,58; Н 4,29 N 15,85. 20PIK-спектр HCM (KBr), :

177о: 1ббо; 1бю; 1535; 1390; ибо.

ЯМР-спектр (db-DMCO), $ : 3,12 и 3,57 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 4,0- 4,2 (1Н, м); 4,2-4,5 (2Н, м) ; 4,74,9 (1Н, м); 5,04 (1Н, д, J 5 Гц), 5,53 и 5,51 (2Н, АВ к, J , 13 Гц);

Пример 77. 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацет- амидоД-3- С(3-карбокси-2-метилимида- зо (1,2-а)пиридиний-1-ил)метил |-3- -цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 40,29; Н 4,70 N 14,29.

С НадГЬОбЗ а- 6Н20 Найдено, %: С 40,66; Н 4,59;

N 13,79.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), $: 2,86 (ЗН, с); 2,87 и 3,31 (2Н, АВ к, J - 18 Гц); 3,78 (ЗН, с); 4,97 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5.2-5,48 (2Н, м); 5,70 (1Н, м); 6,67 (1Н, с),1 6,12 (2Н, шир. с); 7,3-7,56 (1Н, м); 7,76-8,00 (1Н, м): 8,66-8,89 (1Н, м); 9,48 (1Н, д, J 8 Гц), 10,08- 10,24 (1Н, м).

Пример 78. 7(Ь-Г2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацет- амидо 3- (2- карбоксиимидазо(1,2-а)- пиридиний-1-ил)-метил -З-цефем-4- -карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 40.55; Н 4,02; N 15,05.

C2cH{jN70TS iNa 4H20

-/

Найдено, %: С 40,59; Н 3,71; N 14,57.

ИК-спектр v NOfcc (KBr), см 1765; 1620; 1520.

ЯМР-спектр (d6-DMCO). S : 3,02 и 3,29 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,80 (ЗН, c)Jv4,95 (1H, д, J 4,5 Гц), 5,56 (1Н, д. ,д, J 4,5 и 8 Гц); 6.07 и 6,25 С2Н, АВ к, J 14 Гц); 6,67 (1Н, с); 7.15 (2Н, гаир. с); 7,3-7,6 (1Н, м), 7,72-8,00 (1Н, м) ;

„ Вычислено, %: С 43,27; Н 4,29; N 18,35.

CuaH NjOffSe H.-p

Найдено, %: С 43,63; Н 4,29 ; N 18,16.

ИК-спектр VWOKC (KBr), 2245; 1770; 1660; 1610.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), § : 3,02 и 3,47 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,79 (ЗН, с); 4,99 (1Н, д, J 5 Гц); 5,20-5,79 (ЗН, м); 6,68 (1Н, с); 7.14 (2Н, шир. с); 7.62-7,84 (1Н, м 8J10-8,45 (1Н, м); 8,9-9,14 (2Н, м)

Вычислено, %: С 45,54, Н 4,32, N 18,47.

Cj HeoNgOgSs -

Найдено, %: С 45,53; Н 4,44; N 17,76.

ИК-спектр Т UQV.C (KBr), см : 2240; 1770} 1670; 1530; 1510.

ЯМР-спектр (de-DMCO), 8: 1,19 (ЗН, т, J 7 Гц); 3,03 и 3,47 (2Н, АВ к; J 18 Гц); 4,05 (2Н, к, J 7 Гц); 5,00 (1Н, д, J 4,5 Гц) 5,32 и 5,59 (2Н, АВ к, J 14 Гц); 5,64 (Ш, д. д, J 4,5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с); 7,14 (2Н, шир. с); 7,64-7,86 (1Н, м); 8,17-8,40 (1Н,м) 8,90-9,15 (2Н, м)} 9,43 (1Н, д, J 8 Гц), 9,50 (1Н, с).

Приме р . 81 . 7р- |2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Z)-(2-оксиэтоксиимино но)ацетамидоТ.-3- {6-цианоимидазо0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

-/

(1,2-а)пиридиний-1-ил)-метил1-3-це- фем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 43,04, Н 4,41, N 17.49.

C 23lU0NjjOjjSi 4H,20

Найдено, %: С 43.24J Н 3,64, N 16,86.

ИК-спектр /чане (KBr), см 2250; 1765; 1650, 1610.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), с : 2,97 и 3,14 (2Н, АВ к, J 18 Гц), 3,9- 4,2 (4Н, м); 5,01 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,34 (2Н, шир. с); 5,62 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц), 6,68 (1Н, с), 7,15 (2Н, шир. с),28-8,58 (2Н, м); 8,6-9,00 (2Н/м); 9,38 (1Н, д, J 8 Гц); 9,76 (1Н, шир. с).

I

Пример 82. 7р-Ј2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(2)-метоксииминоацет- амидо -3- рЗ-цианокетилимидазол(1,2- -а)пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4- -карбоксилат.

Вычислено, % : С 44,23; Н 4,51, N 17,93.

C HsoNaOs3

Найдено, 2: С 44,16 Н 4,63;

N 17,93.

ИК-спектр масс (KBr) , : 2260; 1765; 1650; 1605.

ЯМР-спектр (), § : 3.01 и 3,45 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,79 (ЗН, с); 4,70 (2Н, с). 4,99 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5.25 и 5,51 (2Н, АВ к, J 14 Гц); 5,60 (1Н, д. д, J 4,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с), 7,15 (2Н, шир. с); 7,5-7,78 (1Н, м)J 7,95 - 8,25 (1Н, м); 8.6-9,0-(ЗН, м); 9,45 (1Н, д, J 8 ПО.

Пример 83. 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-метоксииминоацет- амидо -3- (6 -карбоксиимидазо(1,2-а)- пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4- -карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 39,46; Н 4,21, N 14,64.

,NTo7se-5HeO

Найдено, %: С 39,39; Н 4,11, N 14,53.

ИК-спектр такс (KBr), см : 3400, 1765, 1665; 1610; 1530; 1390.

ЯМР-спектр (de-DMCO), S : 2,53 (ЗН, с), 3,12 и 3,58 (1Н, АВ к, J 16 Гц), 5,00 (1Н, д, J 5 Гц); 5,1-5,4 (2Н, м); 5,71 (1Н, д. д, J 5 и 8 Гц); 6,57 (1Н, с); 7,20 (2Н, шир. с); 8.0-8,7 (4Н, м); 9,26 (1Н, д., J 8 Гц), 9,45 (1Н, шир.с)

Пример 84. 7р-С2-(2-Амино- тиазол 4-ил)-2(г)-(2-фторэтоксиими- но)ацетамидо}-3-1(6- цианоимидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метилЗ-3-цефем- -4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 43,60; Н 4,14; N 17,68.

c22,Hi JNa°5V7 /2HU0

Найдено, %: С 43,42J H 3,94;

N 17,42.

ИК-спектр Умацс (КВг), см( : 3400: 2250; 1760, 1610; 1520.

ЯМР-спектр (dfc-DMCO), S : 2,99 и 3,62 (2Н, АВ к, J 17 Гц) 4,0-4,2 (1Н, м); 4,2-4,6 (2Н, м); 4,7-5.0 (1Н, м); 5,02 (111, д, J 5 Гц); 5,28 и 5,54 (2Н, АВ к, J 15 Гц); 5,64 (1Н, д. д, J 5 и 8 Гц)1, 6,71 (1Н, с); 7.17 (2Н, тир. с); 8,2-9,0 (4Н, м); 9,52 (1Н, д, J 8 Гц), 9,77 (1Н, шир. с).

Пример 85. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(7,)-метоксииминоацетамидо -З- (трихлорметилимидазо(1 ,2-а)- пиридиний)метил -З-цефем-4-карбокси- лат.

Вычислено, %: С 36,65; Н 3,9i; N 13,60.

C-zaHfff OgSeCly

Найдено, %: С 36.52J-H 3.65, N 13,35.

ИК-спектр . (KBr), 3400; 1755; 1605; 1520.

Пример 86. (2 Амино тиазол-4-ил)-2(Z)-(1-карбоксиэтокси- имино)ацетамидоД-3- (имидазо(1,2-а)- пиридиний-1-ил)метил}-3-цефем-4-карб оксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 39,37; Н 4,60;

N 13,97.

С2.НСоМ-гОт8 а- 6Н20 Найдено, %: С 39,65; Н 4,20; N 13,30.

ИК-спектр Y маис (КВг), см :

1780, 1670; 1610; 1530-.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), $ : 1,32 (ЗН, д, J 7 Гц), 3,01 и 3,38 (2Н, АВ к, J -- 18 Гц); 4,25-4,56 (1Н, м), и 5,00 (всего 1Н, каждый д, J 4,5 Гц): 5,2-5,5 (2Н, м) 5,55- 5.84 (1Н, м); 6,72 и 6,78 (всего 1Н, 2 с) 7.12 (2Н, гаир. с); 7„36-7,60 (1Н, м); 7,76-8,10 (1Н, ц); 8,25- 8,65 (ЗН, м); 8,85-9,05 (1Н, м);

11,56 и 11,71 (всего 1Н, каждый д, J 8 Гц).

Пример 87. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-(1- карбоксипропоксиимино)ацетамидо -3- (имидазо(1,2-а пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карб- оксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 41,86J H 4,54, N 14,24.

CMHQeN.,07Se 9/211 0

Найдено, 7,: -С 41,67, Н 4,38, N 14,58.

ИК-спектр накс (КВг), см :

1780; 1765; 1670; 1боо; 1530.

ЯМР-спектр (de-DMCO), д : 0,90 и 0,92 (всего ЗН, каждый д, J 7 Гц), 1,50-1,95 (2Н, м)1, 3,02 (1/2х2Н, АВ к, J 18 Гц); .4,00-4,34 ПН, м); 4,96 и 5,00 (всего 1Н, каждый д, J 4,5 Гц), 5.18-5,75 (ЗН, м); 6,71 и 6,80 (всего 1Н, каждый с); 7,11 (2Н, шир. с); 7,35-7.65 (1Н, м), 7,75-8,1 (1Н, м); 8,25-8,76 (ЗН, м), 8,80- 9,10 (1Н, м); 11,6-12,0 (1Н, м).

Пример 88. 7 Ь-|2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(,)-(1-карбоксибутокси имино)ацетамидо -3- (имидазо(1,2-а)- пиридиний-1-ил)-метил -3-цефем-4- -карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 42,19, Н 4,8Г, N 13,77.

C25Hu4N70-,Se 5ПгП

Найдено, %: С 42,15; Н 4,63, N 13,61.

ИК-спектр капе (КВг), : 1770; 1670, 1610; 1530.

ЯМР-спектр (), $ : 0,74 и 0,82 (всего ЗН, каждый т, Гц); 1,1-1,9 (4Н, м); 2,97 и 3,30 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 4,1-4,42 (1Н, м); 4,95 и 5,00 (всего 1Н, каждый д, J 5 Гц)., 5,39 (2Н, шир. с); 5,6-5,7 (1Н, м); 6,70 и 6,77 (всего 1Н, каждый с); 7,11 (2Н, шир. с), 7,35-7,60 (1Н, м), 7,75-8,06 (1Н, м); 8,3-8,7 (ЗН, м), 8,86-9,08 (1Н, м); 11,62- 11,90 (1Н, м).

Пример 89. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-(1-карбокси-1-ме- тнлэтоксиимино)ацетамидо -3- 6-метил имидазо(1,2-Ь)пиридиний-1-ил)метилЗ -З-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 40,45; Н 4,67; N 15,73.

С54Нй5М8078а 5Н2а

Найдено, %: С 40,46; Н 4,21; N 15,33.

ИК-спектр мак: (КВг) , : 1770; 1610; 1530.

. ЯМР-спектр (dfc-DMCO), О : 1,36 (ЗН, с); 1,41 (ЗН, с); 2,66 (ЗН, с);

3,04 и 3,22 (2Н, АВ к, J 18 Гц)i 4,98 д, J 4,5 Гц), 5,22-5,50 (2Н, м); 5,56-5,60 (2Н, м); 6,67 (1Н, с) ; 7,13 (2Н, шир. C)J 7,78 (1Н, д, J 10 Гц), 8,5-8,72 (2Н, м) ; 9,13 (1Н д, J 10 Гц); 11,50 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 90. 7((2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-(1-карбокси-1-ме- тилэтоксиимино)ацетамидоJ-3- С(имид азо(1,5-а)пиридиний-2-ил)метил -3 -цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 41,86; Н 4,54,

N 14,24.

C44HueN705-S2 9/2HeO

Найдено, %: С 42,08, Н 4,26; N 13,89.

о ЯМР-спектр (db-DMCO), : 1,39

(ЗН, с); 1,42 (ЗН, с)1, 3,16 и 3,56 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 5,05 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,15-5,60 (2Н, м) 5,65-5,85 (1Н, м); 6,69(с);7.13 (2Н, шир. с); 7.8-7,9 (2Н, м), 8,2-8,5

(2Н, м), 8,55-8,81 (1Н, м), 10,04 (1Н, шир. с), 11,92 (1Н,д, Гц).

Пример 91. 7р- 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2)-(1-карбокси-1-ме- тилэтоксиимино)ацетамидо -3-Г(6 Циано имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил - -З-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 41,55; Н 4,32 N 15,51.

C((bSG.Na-5H120

Найдено, %: С 41,47; Н 4,16; N 15,30.

ИК-спектр . (KBr), см : 2250; 1780, 1610; 1530.

ЯМР-спектр (db-DMCO), 8 : 1,38 (ЗН, с),1 1,42 (311, с); 3,02 и 3,71 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 4,99 (1Н, д, J 5 Гц); 5,2-5,5 (2Н, м); 5,68 (1Н д. д, J 5 и 8 Гц), 6,68 (1Н, с); 7,10 (2Н, шир. с); 8,2-8,8 (4Н, м)i 9,81 (1Н, шир. с); 11,44 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 92. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-(1-карбокси-1-ме- тилэтоксиимино)ацетамидб}-3- ЦЗ-циан имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метилЗ- -З-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 41,55; Н 4,32,| N 15,50.

CftgH NiO-rSeNa- 5H70

Найдено, %: С 41,84; Н 4,14j N 15,39.

5

10

15

20

25

30

35

40

5

„

5

ИК-спектр цаьс (КВг) , : 2240; 1765; 1670; 1600; 1530,

ЯМР-спектр (d6-DMCO), 8 : 1,40 (6Н, вир. с), 3,12 и 3.49 (2Н, АВ к, J 18 Гц), 5,01 (1Н, д, J 4,5 Гц): 5,40 (2Н, шир. с); 5,71 (1Н, д, J 4,5 Гц), 6,73 (1Н, с); 7.55-7,90 Ч1Н, м),1 8,00-8,80 (ЗН, м); 9,00 ОН, с).

П р и м е р 93. (2-Амино-5- -хлортиазол-4-ил)-2(%)-метоксиимино- ацетамидо -3- (имидазо (1, 2-а) пиридиний-1-ил) метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 43,191 Н 3,80, N 16,79.

f3ClN-r05S/2-2H20

Найдено, %: С 43,16, Н 3,39; N 15,50.

ИК-спектр накс. (КВг) , : 3400; 1765; 1665; 1605, 1520. 1450.

ЯМР-спектр (d6-DMCO). д : 2,96 и 3,44 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 4,97 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,2-5,5 (2Н, м); 5,61 (1Н, д.д, J 4,5 и 8 Гц); 7.32 (2Н, шир. с); 7,.5-9,0 (6Н, м); 9,44 (1Н, д, Гц) .

Пример 94. 7{,- р-(2-Аминр- -5-хлортиазол-4-ил)-2(Ј)-(1-карбок- си-1-метиэтоксиимино)ацетамидо -3- - 1(имидаэо(1, 2-а)пиридиний-1-ил)-ме- тил -3-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 40,37, Н 4,09, N 13,73.

СМ Н N-jO-rS-iClNa-4H,iO

Найдено, %: С 40,52; Н 3,76, N 13,55.

ИК-спектр V накс. (КВг) , см : 1765| 1600, 1520.

Пример 95. 7р,- 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоацетами- (имидазо (1,2-а)пиридиний-1- -ил) метил 3.-3-цефем-4-карбоксилат-1 Ъ- -сульфоксид.

Вычислено, %: С 43,61; Н 4,64; N 16,18.

CccIU/N-rObScr /2H-20

Найдено, %: С 43,67, Н 4,42, N 15,98.

ИК-спектр у наес (КВг), : 1780; 1670; 1620; 1525, 1450; 1385; 1350; 1280; 1200; 1040; 770.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), S : 1,22 (ЗН, т, J 7 Гц); 2,10 (2Н, к, J 7 Гц); 4,86 (1Н, д, J 5 Гц), 5,44 (2Н, шир. с); 5,76 (1Н, д.д, J 5 и 8 ПО; 6,80 (1Н, с); 7,16 (2Н, шир. с); 7.52 (1Н, т, Гц);

7,99 (1Н, т, J « 7 Гц); 8,3-8,8 (ЗН, т, J 7 Гц), 8,96 (1Н, д, Гц).

Пример 96. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2-формамидоацетамидо}- -3- (имидазо(1,2-a)пиpидиний-1-ил)- мeтил 1-3-цефем-4-карбоксилат .

Вычислено, %: С 43,07; Н 4965Ч, N 16,74.

C2(H,eN7OsSQ-4HaO

Найдено, %: С 43,26; Н 4,36; N 16,61.

ИК-спектр масс (КВг), : 1770; 1680; 1520, 1450.

ЯМР-спектр (BjO + ,), : 3,05 и 3,43, 3,11 и 3,48 (всего 2Н, каждый АВ к, J 18 Гц), 5,03-5,07 (всего 1Н, каждый д, J 5 Гц), 5,28 (2Н, шир. с); 5,44 (1Н, с); 5,56 (всего 1Н, каждый д, J 5 Гц); 6,62 6,64 (1Н, каждый с); 7,3-7.6 (1Н, м); 7,8-8,3 (4Н, м); 8,68 (1Н, д, J 6 Гц).

Пример 97. (2-Ацетами до-2- ( 2-аминотиазол-4-ил ) ацетамидо - -3- Ј(имидазо(1, 2-a)пиpид.иний-1-ил)- мeтилЗ-3-цeфeм-4-кapбoкcилaт .

Вычислено, %: С 44,07; Н 4,87, N 16,35.

CwH4(N705Sfl-4HaO

Найдено, %: С 44,22, Н 4,69; N 16,49.

ИК-спектр v гчац-с (КВг) , : 1760; 1660 плечо; 1605; 1520; 144.0.

ЯМР-спектр (.О), 8 : 2,08 (ЗН,/ с); 3,16 и 3,52, 3,12 и 3,50 (всего 2Н, каждый АВ к, J 18 Гц); 5,10, 5.13 (всего 1Н, каждый д, Гц); 5,30 и 5.33 (всего 2Н, каждый шир. с), 5,39 (1Н, с); 5,62 и 5,71 (всего 1Н, каждый д, J 5 Гц), 6,68 и 6,70 (1Н, с); 7,3-7,7 (1Н, м); 7,8-8,3 (4Н, м); 8,69 (1Н, д, J 6 Гц).

Пример 98. 7 Ь-трет-Буток- сикарбониламино-3- 1(имидазо(1 ,2-а)- пиридиний-1-ил)метилЗ-З-цефем-4-карбоксил ат.

Вычислено, %: С 51,49; Н ,62, N 12,01.

CjoHfcNAOgS 2Н20

Найдено, %: С 51,60, Н 5,84, N 12,10.

ИК-спектр масг (КВг), см :

1765; 17ю; 1бю; ms: 1355.

ЯМР-спектр (db-DMCO), о : 1,38 (9Н, с),- 3,03 и 3,44 (2Н, АВ к, J - 18 Гц); 4,91 (Ш, д, J 5 Гц)4, 5.31 (1Н, д. д, J 5 и 8 Гц); 5;41 (2Н,шир.с) 7,50 (1Н, т, J 6 ПО

7,77 (Ш, д, 8 Гц)} 7,00 (1Н, т; J 7 Гц); 8,3-8,7 (ЗН, м); 9,00 (1Н, д, J 6 Гц).

Пример 99. 7{Ь-|2-(2-Амино- -5-хлортиазол-4-ил)-2)-трет-буток- ,сикарбонилметоксиимино)ацетамидоЗ 3- - римидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)ме- .тилД-З-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 47.96J Н 4,50 N 15,06.

CebH gClNTOtS lIgO

Найдено, %: С 47,70; Н 4,88; N 14,77.

ИК-спектр макс (КВг), см :

17бо; 1б7о; 16Ю, 1530; 144о; 1370,

ЯМР-спектр (cU6-DMCO) , д : 1,38 (9Н, с); 2,90 (1Н, АВ к, х 1/2, J 18 Гц), 4, 48 (2Н, с); 4,97 (1Н, д, J 5 Гц); 5,25 и 5,49 (2Н, АВ к, J 14 5,58 (1Н, д. д, J 5 и 9 Гц): 7,34 (2Н); 8,40 (1Н, шир. c) 8,52 (1Н, шир. с); 8,70 (1Н, д, J 9 Гц); 8,94 (1Н, д, Л 6 Гц), 9.2 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 100. 2- (2-Амино- -5-хлортиазол-4-ил)-2(/,)-(карбокси- метоксиимино)ацетамидо}-3- Ј(имидазо- (1,2-а)пиридиний-1-ил)метил -3-це- фем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 39,55, Н 3,47, N 14,68

C2Q Н n ClN-jNaO-,Sе ЗНС0

Найдено, %: С 39,26; Н 3,70; N 14,39.

ИК-спектр мам (КВг), : 1760, 1610; 1530; 1400J 1360; 1310.

ЯМР-спектр (du-DMCO), У : 3,02 V(1H, АВ к х 1/2, J 18 Гц), 4,32 ,(2Н, шир. с), 4,97 (1Н, д, J 5 Гц); 5,38 (2Н, шир. с); 5,64 (1Н, д. д, J 5 и 8 Гц); 7,35 (2Н, шир. с); 7,49 (1Н, т, J 7 Гц), 7,98-(1Н, т, J 8 Гц), 8,3-8,7 (ЗН, м); 8,96 (1Н, д, J 8 Гц), 11,85 (1Н, д, J 8 Гц)„

Пример 101. (2-Амино- -5 бромтиазол-4-ил)-2(Z)-(карбокси- метоксиимино)ацетамидо1 3- С(имида зо- (1,2-а)пиридиний-1-ил)метил -3-цефем -4-карбоксилат, мононатриевая соль .г

Вычислено, %: С 38,05; Н 3,05, N 14,12.

С НпВгН7НаОт8( Найдено, %: С 37,88, Н 3,31, N 14,00.

10

691538898

ИК-спектр S)MUCC (KBr), 1760, 1605; 1530; 1400, 1360; 1310.

ЯМР-спектр (), «5 : 3,06 и 3,55 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 5,22 (1Н, д, J 5 Гц), 5,34 (2Н, шир. с); 5,87 (1Н, д, J 5 Гц); 7,49 (1Н, т, J 6 Гц), 8,05 (ЗН, шир. c)i 8,14 (1Н, шир„ с), 8,69 (1Н, д, Гц).

Пример 102. 7(Ь-С7--(2-Амино- -5-бромтиаэол-4-ил)-2(Z)-(карбокси- метоксиимино)ацетамидо -3- Цб-хлор- имидазо (1,2-а) пиридиний-1 -ил)метил - -З-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 36,25;- Н 2,77; N 13,45.

С Q.fcH BrClN-jNaO- S-г

Найдено, %: С 35,01, II 2,99; NJ3,16.

ИК-спектр NQCC (КВг) , : 1760; 1610; 1530; 1400; 1360,- 1320.

ЯМР-спектр (d6-DMCO),0 : 3,02 и 3,39 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 4,22

70

CM HS, NsO-bS- HjiO Найдено, %: С 51,09,- Н 5,01; N 13,95.

ЯМР-спектр (cU-DMCO), 3 : 1,38 (9Н, c)i 2,94 и 3,44 (2Н, АВ к, J - 18 Гц), 4,90 (1Н, д, J 5 Гц); 5,28 и 5,51 (2Н, АВ к, J 14 Гц); 5,36 (1Н, д. д, J « 5 и 8 Гц), 7.71 (1Н, д, J 8 Гц): 8,32 (1Н, д, J - 10 Гц); 8,50 (1Н, шир. с), 8,9 ОН, шир„ с); 8,88 (1Н, д, J 10 Гц) 9,77 (Ш, с).

Пример 105. (2-Амино- 15 -5-хлортиазол-4-ил)-2(Е)-метоксиимино- ацетамидо -3- Г(9 -фторимидазо(1,2-а)- пиридиний-1-ил)метил -З-цефем-4-карб- оксилат.

ЯМР-спектр (DgO), S : 3.30 и 3,60 20 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 4,00 (ЗН, с); 5,22 (1Н, д, J 4,5 Гц) 5,31 и 5,67 (2Н, АВ к, J 15 Гц); 5,85 (1Н, д, J 4,5 Гц), 7.32-8,68 (5Н, м).

Пример 106. 7рг- 12 -(2-Амино- (2Н, шир. с); 4,96 (1Н, д, J 5 Гц) J 25 -5-хлортиазол-4-ил)-2(7,)-метоксиимино- 5,37 (2Н, шир. с), 5,64 (1Н, д. д,ацетамидо -3- Г(имидазо(1,5-а)пиридиJ 5 и 8 Гц); 7,37 (2Н, шир. c)vний-1-ил)метил 1 3-цефем-4-карбокси8,07 (1Н, д, J 9 Гц); 8,36 (1Н,лат.

шир. с); 8,52 (1Н, гаир0 с); 8,64 (1Н,Вычислено, %: С 42,53; Н 3,91;

д, J 10 Гц), 9,31 (1Н, шир. с);30 N 16,53.

Н(й C1N-,0SS,2 5/2НгО

11,85 (1Н, д, J 8 ПО.

Пример 103. (2-Амино- -5-хлортиазол-4-ил)-2(,)-(карбоксиметоксиимино)ацетамидоЗ 3-С(6-хлор- ,ИК-спектр N наше (КВг), см : 3370;

имидазо(1,2-а)пиридиний-1-ил)метил - 35 3100J 1768, 1665, 1610; 1535/ 1018.

Найдено, %: С 42,33; Н 3,16; N 16.82.

ИК-спектр N наше (КВг), см

-З-цефем-4-карбоксилат, мононатриевая соль.

Вычислено, %: С 38,60; Н 2,95, N 14,33.

С WH NaO7S2 2Н20

Найдено, %: С 38,40, Н 2,99, N 14,06.

ИК-спектр Макс (КВг), : 1770i 1680, 1620-, 1520; 1440, 1320.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), § : 2,04 и 3,30 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 4,2 v(2H, шир. с); 4,97 (1Н, д, J 5 Гц); V5,40 (2H, шир. с); 5,66 (1Н,д.д,Л 5 и 8 Гц); 7,32 (2Н, шир. с);8,05 (1Н, д, -Г 6 Гц); 8,40 (1Н, д, J 3 Гц); 8,58 (1Н, д, J 7 Гц), 9,28 (1Н, шир. с); 9,77 (1Н, д, J 6 Гц).

Пример 104. 7(Ь-трет-Бутокси- карбониламино-3- Г(6-цианоимидазо- , (1,2-а)пиридиний-1-ил)метил1 3-цефем- -4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 51,32; Н 5,13 N 14,25.

ЯМР-спектр (d -DMCO), $ : 3,21 ОН, АВ х 1,2. J 17 Гц), 3,79 (ЗН, с); 5,00 ОН, д, J 5 Гц)1, 5,10 и 5,53 (2Н, АВ к, J 13 Гц), 5,62 (1Н, 40 д. Д, J 4,42 и 8,1 Гц), 7,00-8,77 (4Н, м), 7,35 (2Н, шир. с); 9,42 (1Н, д, J 8,5 Гц), 10,00 (1Н, шир. с).

Пример Т07. 7J5- С2-(2-Амино- -5-хлортиазол-4-ил)-2(Е)-этоксиимино- 5 ацетамидо -3- имидазо(1 ,2-а)пиридиний-1-ил )метил -3-цефем-4-карбокси- лат.

Вычислено, %: С 44,18; Н 4,04 ; N 16,38.

CuqH12oClN705S.

Найдено, К: С 44,04; Н 3,87; N 16,13.

ИК-спектр nqtc (КВг), см : 3400; 1765; 1605; 1520.

ЯМР-спектр (du-DMCO), § : 1,20 (ЗН, т, J 7 Гц); 3,00 и 3,43 (2Н, АВ к, J 17 Гц); 4,08 (2Н, м, J 7 Гц): 4,90 (1Н, д, J 5 Гц); 5,2-5,6 (2Н, м,); 5,62 (1Н, д. д, J

50

8

70

CM HS, NsO-bS- HjiO Найдено, %: С 51,09,- Н 5,01; N 13,95.

ЯМР-спектр (cU-DMCO), 3 : 1,38 (9Н, c)i 2,94 и 3,44 (2Н, АВ к, J - 18 Гц), 4,90 (1Н, д, J 5 Гц); 5,28 и 5,51 (2Н, АВ к, J 14 Гц); 5,36 (1Н, д. д, J « 5 и 8 Гц), 7.71 (1Н, д, J 8 Гц): 8,32 (1Н, д, J - 10 Гц); 8,50 (1Н, шир. с), 8,9 ОН, шир„ с); 8,88 (1Н, д, J 10 Гц) 9,77 (Ш, с).

Пример 105. (2-Амино- -5-хлортиазол-4-ил)-2(Е)-метоксиимино- ацетамидо -3- Г(9 -фторимидазо(1,2-а)- пиридиний-1-ил)метил -З-цефем-4-карб- оксилат.

ЯМР-спектр (DgO), S : 3.30 и 3,60 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 4,00 (ЗН, с); 5,22 (1Н, д, J 4,5 Гц) 5,31 и 5,67 (2Н, АВ к, J 15 Гц); 5,85 (1Н, д, J 4,5 Гц), 7.32-8,68 (5Н, м).

Пример 106. 7рг- 12 -(2-Амино- -5-хлортиазол-4-ил)-2(7,)-метоксиимино- ацетамидо -3- Г(имидазо(1,5-а)пиридиС ц Н(й C1N-,0SS,2 5/2НгО

ИК-спектр N наше (КВг), см :

3100J 1768, 1665, 1610; 1535/ 10

Найдено, %: С 42,33; Н 3,16; N 16.82.

ИК-спектр N наше (КВг), см

3100J 1768, 1665, 1610; 1535/ 1018.

ЯМР-спектр (d -DMCO), $ : 3,21 ОН, АВ х 1,2. J 17 Гц), 3,79 (ЗН, с); 5,00 ОН, д, J 5 Гц)1, 5,10 и 5,53 (2Н, АВ к, J 13 Гц), 5,62 (1Н, д. Д, J 4,42 и 8,1 Гц), 7,00-8,77 (4Н, м), 7,35 (2Н, шир. с); 9,42 (1Н, д, J 8,5 Гц), 10,00 (1Н, шир. с).

Пример Т07. 7J5- С2-(2-Амино- -5-хлортиазол-4-ил)-2(Е)-этоксиимино- ацетамидо -3- имидазо(1 ,2-а)пиридиний-1-ил )метил -3-цефем-4-карбокси- лат.

Вычислено, %: С 44,18; Н 4,04 ; N 16,38.

CuqH12oClN705S.

Найдено, К: С 44,04; Н 3,87; N 16,13.

ИК-спектр nqtc (КВг), см : 3400; 1765; 1605; 1520.

ЯМР-спектр (du-DMCO), § : 1,20 (ЗН, т, J 7 Гц); 3,00 и 3,43 (2Н, АВ к, J 17 Гц); 4,08 (2Н, м, J 7 Гц): 4,90 (1Н, д, J 5 Гц); 5,2-5,6 (2Н, м,); 5,62 (1Н, д. д, J

5 и 8 Гц), 7,34 (2Н, шир. с); 7,4- 7,6 (1Н, м); 7,9-8,1 ОН, м); 8,4- 8,8 (ЗН, м); 8,8-9,0 (1H, м); 9,40 (1Н, д, J 8 Гц).

Пример 108. (2-Амино- -5-хлортиазол-4-ил)-2(Z)- (2-хлорэток- сиимино)ацетамидо -3- (имидазоО, 2- -а)пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4- карбоксилат.

Вычислено, %: С 43,09, Н 3,93, N 17.48.

С QjH ,j Cle N805S 2-

Найдено, %: С 42,89; Н 3,69; N 17,21.

ИК-спектр ) ц дне (КВг) , см :

З4оо; 17бо; 1бю, 1520.

ЯМР-спектр (d6-DMCO), с : 3,00 и

J 13 Гц); 5,60 (1Н, д. д, J 5 и 8 Гц); 7,25 (ЗН, шир. с); 7,4-7,6 (1Н, м); 7,9-8,1 (1Н, м); 8,3-8,7 (ЗН, м); 8,8-9,0 (1Н, м); Q,38 (1Н, д, J 10 Гц).

Пример 109. 7рг &-(2-Амино- оксазол-4-ил)-2(г)-этоксииминоацетами (имидазоО,2-а)пиридиний-1- -ил)метил |-3-цефем-4-карбоксилат.

Вычислено, %: С 45,99; Н 4,91; N 17,06.

,N-,06S7 /2Н20

Найдено, %: С 46,00; Н 4,(0; N 16,77..

ИК-спектр IMOICC (KBr), см : 1765 1660; 1620; 1535; 1450; 1385; 1360.

ЯМР-спектр (с 6-ацетон-ПЈ0), О : 1,37 (ЗН, м, J 7 Гц); 3,18 и 3,63 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 4,42 (2Н, к, J 7 Гц); 5,23 (1Н, д, J 5 Гц),

5 Гц); 7,58 (1Н, м, J 7 Гц); 7,9- 8,5 (4Н, м); 8,86 (1Н, д, J - 6 Гц): 8,10 (1Н, с).

Пример 110. 2-(2-Амино- -5-хлортиазол-4-ил)-2(Z)-этоксиимино- ацетамидо -З- (6-цианимидазо(1,2-а)- пиридиний-1-ил ) метшг -З-цефем-4- -карбоксилат.

Вычислено, %: С 43,09; Н 3,93; N 17,48.

CM H«aClN 05Sfc-3HcO

Найдено, %: С 43,19, Н 3,69, N 17,

ИК-спектр YNUVCC (КВг), : 3350; 2250; 1760, 1610,1 1520,

ЯМР-спектр (d6-DMCO), $ : 1,20 (ЗН, т, J 7 Гц), 2,99 и 3,46 (2Н,

АВ к, J 18 Гц): 4,07 (2Н, к, J 7 Гц); 5,00 (1Н, д, J 5 Гц), 5,30 и 5,53 (2Н, АВ к, J 15 Гц)i 5,64 (1H, д. д, J 5 и 8 Гц), 7,33 (2Н, шир. с); 8,2-9,0 (4Н, м) Ј 9,11 (Н, д, J 8 Гц); 9,78 (1Н, шир.с).

Пример- 111. 7((2 -Амино- 5-хлортиазол-4-ил)-2(Х)-карбокси-1- -метилэтоксиимино)-ацетамидо -3- (6- цианоимида з о(1,2-а)пиридиний-1-ил)- етилД-З-цефем-4-карбоксилат, моноатриевая соль.

Вычислено, %: С 40,99; Н 3,71; 15,29.

CesHuoClNjOTS 7/2HeO

Найдено, %: С 41,09, Н 3,62; 15,12.

ИК-спектр S) Nate (KBr), смл :

2250; 17бо; 1боо; 1520; uoo.

ЯМР-спектр (d6-DMCO). : 1,21 (6Н, шир. с)-, 2,05 и 2,45 (2Н, АВ к, J 18 Гц); 4,98 (1Н, д, J 5 Гц); 5,2-5,7 (2Н, м), 5,73 (1Н, д. д, J 5 и 9 Гц); 7.30 (2Н, шир. с); 8,2- 8,9 (4Н, м): 9,87 (1Н, шир. с); 11,45 (1Н, д, J 9 Гц).

П.р и м е р 112. 7fr 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Х)-метоксииминоацет- амидоД-З- (5-амино-3-карбокси-2-ме- тилимидазоО ,2-а)пиридиний-1-ил)ме- тил7-З-цефем-4-карбоксилат.

ПК-спектр - (КВг), 1760, 1670; 1610; 1530.

ЯМР-спектр (dfe-DMCO-naO), О : 2,34 (ЗН, с); 3,09 и 3,46 (2Н, АВ к, J 18 Гц), 3,80 (ЗН, с); 5,01 (1Н, д, J 4,5 Гц), 5,14-5,70 (ЗН, м) J 6,73 (1Н, с); 7.98-8,4 (2Н, м); 8,5- 8,72 (1Н, м).

Проводят исследование антибактериальной активности соединений по изобретению.

Минимальная ингибирующая активность (МИК).

МИК испытуемых соединений определяли в соответствии с методом, использующим разжижение агаром. 1 мл водного раствора каждого из испытуемых соединений после соответствующего разбавления помещают в чашки Петри, затем добавляют по 9 мл tryptica- se соевого агара и перемешивают.

На каждую из агаровых пластинок вносят петлю бактериальной суспензии (около 10 клеток импытуемого микроорганизма/мл) .

После инкубации при 37ЙС в течение 18 ч определяют минимальную концентрацию испытуемых соединений в среде, которая вызывает полное торможение роста испытуемого микроорганизма, которую принимают за минимальную ингйбирующую концентрацию.

В качестве испытуемого микроорганизма используют микроорганизм S. aureus FDA209P.

В качестве контрольного сравнительного соединения используют цефта- зидим формулы

н н

1 IS

fcЈW5Q

COO

NHi

CONH- j

N-OClO i COOH

Результаты испытаний приведены в таблице.

Соединения по изобретению в испытуемых дозах не проявляют признаков токсичности и относятся к категории малотоксичных соединений, являясь при этом соединениями, обладающими усиленной антибактериальной активностью по сравнению с известными - цефалосп ринами.

Формула изобретения

Способ получения производных цефе- ма общей формулы

Н

Z

о

йЦЯсН2

соо0

где Z - сера;

Ко - группа формул

ДьА

JjXc-CQ- й NOR3

s

-5 Ц-со-

fi .

4OrUNHR5

OR

LY1 N- CH-CO55

где R - амино- или галогенацетамидогруппаjRa. - водород или галоген;

0

5

0

0

5

5

0

5

Re - низший ацил;

Rq - низший алкил,

RI,- незамещенный низший С(-Сь ,, -алкил или низший кил, замещенный 1-3 атомами галоида, С%-С«,-Циклоалкиль- ной группой, фенилом, гид- роксилом, карбоксигруппой, С,-Cfc-алкоксигруппой, -алкоксикарбонилом или кар- бамоилом, C -Cft-алкенил, С -Сб-алкинил или Сз С5-ЦИК- лоалкил;

А - незамещенный или замещенный низшей Ci-Cft-алкильной группой, низшей С4-Сь-алкокси- карбонильной группой, гало- генбм, тригалогено. (,- -алкилом, карбамоилом, С( -Сь- алканоиламино, нитро-, амино-, ди(С(-Сб-алкнл)амино- -С«-С6-алкилом, (,-алкил- тиогруппой, циано-, морфоли- нометилом, гидроксииминомети- лом, гидроксидом, карбоксилом, циано-С( С(,-алкилом или бензилоксигруппой остаток имидазо(1,2-а)пиридиний-1- -ила, остаток имидазо(1,2- -Ь)пиридазиний-1-ила, незамещенный или замещенный Cj-Сб -алкилом, галогеном, или С| -Сб алкоксигруппой, или незамещенный или замещенный С,-Сб-алкилом остаток имид- азо(1,5-а)пиридиний-2-ила, имидазо(2,1-Ь)-тиазолий-7- -ила имидазо(1,2-а)хиноли- ний-1-ила, тиазоло-(3,2-а)- бензимидазолий-1-ила, имид- азо(1,2-а)пиримидиний-1-ила, имидазо(1,2-с)пиримидиний-1- -ила или имидазо(2,1-Ь)1,3,А- -тиадиазолиний-7-ила, или при Z S R -группа

R..J5

l-Lc-oo

N ЧОЯ

где R4 и R имеют указанные значе@ ния, А - остаток имидазо(1,2 -а)пиридиний-1-ила, или их фармацевтически приемлемых со75

лей, отличающийс что соединение формулы

153889876

тем, ют взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы

н 7

HIN-J-/S

Q#MSFx

COO©

®

Z и А имеют указанные значения при условии, что в случае наличия в заместителе А® свободной амино-, гидроксильной и/или карб- оксигруппы, они могут быть в защищенном виде,

его соль, или его эфир подверга

0,1 0,78 0,2

0,1

0,1

0,1 0,1 0,78 0,78 0,2 031 0,1 0,39 0,39 0,39 0,39 0,78 0,2 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2 0,78 0,39 0,2 0,78 1,56 0,1 0,1 0,1 0,2

36

37 38 39 40 41 42 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 57 5S 59 60 61 64

65 66 67 68 69 70

R с - ОН,

где R0 имеет указанные значенид при условии, что вслучае наличия в заместителе R свободной амино-,гидроксильной и/или карбоксигруппы, они могут быть

в защищенном виде, или ее солью, или ее реакционноспо- собным производным, и в случае наличия защищенных амино-, гидроксильной и/или карбоксигруппы защитные группы удаляют,

и целевое соединение выделяют в свободном виде или в виде фармацевти- чески приемлемой соли.

0,1

0,1

0,1

0,1 0,39

0,1

0,39

0,2

0,1

П,1

0,1

0,1

0,1

0,1 1,56 0,78 0,2 0,39 0.78 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,78

о, а

0,39

0,2

0,2

1,56

0,2

71 72 73 74 75

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

91

93

94

96

97

100

101

102

103

105

106

107

108

109

110

111

112

Контроль (цефтази- дим)

0,1 0,39 0,2 0,39 0,78

0,78 0,39 0.78 0,2 1,56 0,39 0,39 0,78 0,78 0,78 1,56 0,1 0,39 0.2 0,2 0,78 0,39 0,78 1,56 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1. 0,2 1,56 0,39

3,13