Способ получения производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1991 года по МПК C07D501/46 A61K31/546 

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспо- ринового ряда, которые обладают противо- микробным действием и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих повышенной бактерицидной активностью.

П ример 1. (5-Амино-1,2,4-тиади- азол-3-ил)2)-этоксииминоацетамидо -3- (6-цианоимидазо 1,2-а пиридиний-1-ил}- метил}-3.цефем-4-карбоксилат NH2. ,s

2

f

Jlr-tvU CH,N - nl

N

SC к

N OC2H5

CN

Л

coo

©

СО

В 30 мл смеси ацетонитрил - вода, 1:1, растворяют 2,3 г 7/Я2- (5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-2 (2)-этоксииминоацетами- (3- оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4- карбоновой кислоты, 1,79 г 6-цианоимидазо 1,2-а пиридина и 2,2 г йодистого калия и смесь перемешивают при 60-70°С в течение 1,5 ч. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении и остаток после добавления к нему 100 мл ацетонитрила затвердевает. Полученный порошок собирают фильтрацией и затем подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, Фракцию, элюированную смесью ацетонитрил - вода (7:3), концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизуют. Полученное твердое тело растворяют в 5 мл воды и хроматографируют на колонке MCI GEI СНР20Р® (150-300 меш; Мицубмши Кеми- кал Индастриз, Лтд, Япония) смесью вода - этанол.

Фракцию, элюированную смесью вода - этанол (85:15), концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизуют с получением 0,27 г указанного соединения,

Найдено, %: С 42,12; Н 3,90; N 19,97.

C22HigNg05S2 4Н20

Вычислено, %: С 42,24; Н 4,35; N 20,15.

ИК-слектр г МаксКВг 2250; 1760; 1620; 1525.

ЯМР-спектр (де-ДМСО) дельта: 1,19 (ЗН, т, Гц); 2,98 и 3,44 (2Н, АВкв, Гц); 4,12 (2Н, кв, ); 5,00 (1Н, д, Гц); 5,1-5,6 (2Н, м); 5,66 (1Н, д,д, Гц и 8 Гц); 8,10(2Н, ш. с); 8,2-9,0(4Н, м); 9,42 (1 Н, д, Гц);9,76(1Н,ш,с).

П р и м е р 2. 7/Ј{2-{5-Амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2 (7)-метоксииминоацетами- (имидазо 1,2-а пиридиний-1-ил) метил -3-цефем-4-карбоксилат

с NrL-v N ;© ГМ

21-А ш . .РЧГ

С II

N

QJ-Nx CH2N COOG

ОСН3

I) Три грамма 7 /Ј{2-(5-трет-бутоксикар- бониламино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2 (Z)-Me- токсииминоацетамидо -3-(3-оксобутирилок- симетил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 3 г йодистого калия и 3 г имидазо 1,2-а пиридина подвергают взаимодействию, как описано в примере 1.

0

Реакционную смесь затем промывают этилацетатом, и водный слой отделяют и подвергают хроматографии на колонке XAD-2®c использованием воды в качестве элюента. Элюированный продукт реакции подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель 40 г; элюент: ацетон- вода, 6:4) с попучением 290 мг приведенного соединения.

Найдено, %: С 41,15; Н 4,23; N 18,54

C20H18N805S2 4Н20

Вычислено, %: С 40,95; Н 4,47; N 19,10

ИК-спектр умаксКВг 1770; 1620; 1530; 1390; 1045; 770.

Спектр ЯМР (де-ДМСО) дельта: 2,96 и 3,42 (2Н, АВКв, Гц); 3,86 (ЗН, с); 4,98 (1 Н, д, ,8 Гц); 5,26 и 5,48 (2Н, АВкв,

Гц); 5,62 (1Н, д.д, Гц и 4,8 Гц); 7,40-7,60 (1Н, т); 7,86-8,20 (ЗН, м); 8,34-8,76 (ЗН, м); 8,86-9,00 (1Н, д); 9,43 (1Н, д, Гц).

Кроме того, другой продукт реакции, элюированный из XAD-2 хроматографически с использованием 50%-ного этанола в качестве элюента, вновь подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель 40 г; элюент:ацетон - вода 6:4) с получением 240 мг (5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(г)- ме- токсииминоацетамидо -3-{(имидазо- 1,2-а -пиридиний-1-ил)метил} З-цефем-4-карбоК силата.

ИК-спектр г-максквг 1775; 1620;

1530; 1380; 1160; 1045; 770,

Спектр ЯМР (D20) дельта: 1,50 (9Н, с); 3,15 и 3,55 (2Н, АВкв, Гц); 4,08 (ЗН, с); 5,23 (1 Н, д, ,8 Гц); 5,32 (2Н, с); 5,86 (1 Н. д, ,8 Гц); 7,09-8,20(7Н, м); 8,66(1Н, д4 8 Гц)

II) 7 (5-трет-бутоксикарбонилами- но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (1)-метоксиими- ноацетамидо -3-(имидазо 1,2-а пириди- ний-1-ил)ме-тил -3-цефем-4-карбоксилат

(240 мг), полученный в разделе I, обрабатывают 2 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. Затем охлаждают ванну, убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40

мин с последующим прибавлением этилаце- тата. Смесь упаривают до сухости при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, и раствор нейтрализуют кислым углекислым натрием при охлаждении льдом, поеле чего раствор подвергают хроматографии на колонке XAD-2, используя 20% CaHsOH в качестве элюента. Элюированную фракцию дополнительно подвергают колоночной хроматографии на

силикагеле (силикагель 40 г; элюентгацетон - вода, 6:4). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрируют и лиофилизу- ют с получением 310 мг указанного соединения,

ПримерЗ. 7/3-{2-(5-Амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2-{2)-этокси иминоацетамидо -3-(имидазо- 1,2-а пиридиний-1-ил)метил - З-цефем-4- карбоксилат,

2YS4J Л

N-S

u

CONH-г-Г

С СГ N Т CH COO©

Лосн2сн3

L/

2N

10

15

Найдено, %: С 40,85; Н 3,97; N 18,01. Hi9CIN805S2 -3H20

Вычислено. %: С 40,88: Н 4,08; N 18.16.

КВг

3150;

ИК-спектор vMaKcNDr 3300; 1780; 1680; 1620; 1520; 1390; 1040.

Спектр ЯМР(дб-ДМСО) дельта: 1.11 (ЗН, т. J - 7 Гц); 2,99 и 3,44 (2Н, АВ кв. J 18 Гц); 4,13 (2Н, KB, Гц); 5,00 (1Н. д, ,8 Гц); 5.27 и 5,49 (2Н, АВ KB, J 14 Гц); 5,66 (1 Н,-д.д, Гц, и 4,8 Гц); 8,00-8,86 (м) и 9,30 (с) (в целом 5Н); 9,42 (1Н, д. Гц).

П р и м е р 5. 7/Ј{2-(5-Амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2-{2)-этоксииминоацетамидо -3- {(З-(диметиламинометил)имидазо 1.2-а пиридиний-1-ил) метил}-3- цефем-4-карбок- силэт

Изобретение касается производных це- фалоспорина, в частности соединений общей ф-лы H2NyS-N ClOhNH-Г-т-C-i С(0)-0 6 -СН,А .© -N ©N ,- - Л -А-л где R - Ci-Сб-алкил (он может быть замещен CN или С(0)-ОН; А+-группа ф-лы а, б, или в; в которых RI - Н, CN, ди(С1-С4 алкил)амино- С1-С4-алкил; R2 - Н, галоген, CN, NH2; R3 - Н, галоген, СтС -алкил, Ст-С -алкокси-, Ci- С4-алкилтио-, NHa, ди(С1-С4-алкил)-амино-, ди (С1-С4-алкил)амино-С1-С4-алкилтио-груп- па; R4 - С1-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей - аддитивных солей с галоидводородными кислотами или солей с щелочными металлами, обладающих про- тивомикробным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединения ф-лы (I), где вместо группы А имеется группа Y - ОН, галоген, ацилокси- или карбамоилоксигруппа или защищенное по группе NH2, ОН и/или С(0)-ОН-группе, или его соли с соединением ф-лы АН или с его защищенным по МН2-производным. Если надо удаляют защитную группу или группы и выделяют целевой продукт з свободном виде или в виде необходимой соли Новые вещества активны при минимальной концентрации 0,39-3,13 мг/мл против 25 мгдля цефтазидима. 1 табл. сл о ч 00 ю

7 /Ј{2-{5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Zj-этоксииминоацетамидо - 3-(3-оксобути- рилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и имидазо 1,2-а пиридин подвергают взаимодействию, как описано в примере 1, с получением указанного соединения.

Найдено. %: С 42,25; Н 4,25; N 18,44

C21H20N805S2 4Н20

Вычислено, %: С 42,00; Н 4,70; N 18,66.

КВг

UK-спектр Пиакс см 1530; 1390; 1360; 1040; 765.

Спектр ЯМР(де-ДМСО) дельта: 1,20(ЗН, т, Гц); 3,02 и 3,44 (2Н. АВкв, Гц); 4,12 (2Н, KB, Гц; 5,01 (1Н, д, ,8 Гц); 5,42 (2Н, шс); 5,66 (1Н, д.д, Гц и 4,8 Гц); 7,50 (т, Гц); 8,00 (т, ГЦ);. 8,40-7,00 (м) и 8,98 (д, Гц) (в целом 6Н); 9,42 (1Н, д, );8,16(2Н, с).

П р и м е р 4. 7/Н2-(5-Амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2(2)-этокси иминоацетами- (6-хлороимидазо 1,2-aj пиридиний-1- ил)метил}-3-цефем-4-карбоксилат

1: 1770; 1610;

NH2YS N

ДОччГСг

° соое

II

ч

ОС2Н5

7 /8- 2-{5-Амино-1,2,4-тиадиззол-З-ил)- 2(2)-этоксииминоацетамидо}- 3-{3-оксобути- рилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 6-хлороимидазо 1,2-а пиридин подвергают взаимодействию так, как описано в примере 1, с получением указанного соединения.

NH

z И II

N-

CONH-pY

f

NСОО

ОСН2СН3

CH2N(CH3

jh

М

7/2- 2-{5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- 2(2)-этоксииминоацетамидо - 3-(3-оксобути- р ил окси м етил)-3-цефем-4-к ар бо новую кислоту и 3-(ди метиламинометил)-имидазо 1,2-а пиридин подвергают взаимодействию, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Найдено, %: С 45,18; Н 4,68; N 19,57

C24H2 N805S2 ЗН20

40

45

50

55

Вычислено, %: С 45,06; Н 5,20, N 19,71.

ИК-спектр УмаксКвг 1770, 1660, 1615, 1530.

Спектр ЯМР (де-ДМСО) дельта: 1,26 (ЗН, т, Гц); 2,90 (ЗН, с); 2,98 (ЗН, с); 4,17 (2Н, KB, Гц); 5,06 (2Н, ш с); 5,19 (1Н, д, ,5 Гц), 5,68 (1Н, д.д, .5 Гц и 8 Гц); 6,96-7,56 (2Н, м); 7,54-7,76 (1Н, м); 7,84-8,00 (1Н, м); 8,10 (2Н, ш с); 8,76-9,00 (1Н, м); 9,48 (1Н, д. Гц).

П р и м е р 6. Хлористоводородная соль (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил}-2 (Z}- метоксииминоацетамидо - 3-{(имидазо 1,2-в пиридазиний-1 -ил)метил}-3-цефем-4- карбоксилата.

К раствору (5-амино1,2 4-тиадиа- зол-3-ил)-2 (Е)-метоксииминоацетамидо}-3- {(имидаэо 1,2-в пиридазиний-1-ил)- метил}-3-цефем-4-карбоксилата (130 мг) в 0,4 мл воды прибавляют 200 мкл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. Затем

прибавляют 20 мл ацетона и смесь перемешивают в течение 5 мин, Отделившийся осадок собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством ацетона и сушат с получением указанного в заголовке соединения,

ИК-спектр 1ЛиаксКВг 1780; 1675; 1620; 1520; 1450; 1380; 1220.

Пример. (5-Аминр-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2-(2)-циано метилоксииминоа-, цетамидо -3 {(имидазо 1,2-а пиридиний-1- ил)метил}-3-цефем-4-карбоксилат

H,

N

с N CONH-pf

и I г-

С

II

N

соо4

OCH2CN

Даа грамма (5-амино-1,2,4-тиади- азол-3-ил)-2 (2)-цианометоксииминоацета- (3-оксобуторилоксиметил)-3-цефем- 4-карбоновой кислоты 2 г имидазо 1,2т а пиридина и 2 г йодистого натрия смешивают в смеси 20 мл ацетонитрила и 20 мл воды, и смесь нагревают в масляной бане при температуре 75°С в течение 60 минут при перемешивании, после чего смесь охлаждают. К реакционной смеси прибавляют 50 мл этилацетата и после встряхивания водный слой отделяют и концентрируют. Остаток затем помещают в колонну ХАД-2 и элюируют вначале водой, потом 20%-ным этанолом в воде. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и фильтруют для удаления некоторых нерастворимых веществ. Фильтрат лиофилизуют и полученный продукт растворяют в небольшом количестве воды и подвергают хроматографии на колонке силикагеля. Колонку промывают ацетоном, после чего желаемый продукт элюируют смесью ацетон - вода 7;3. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и остаток лиофилизуют с получением приведенного соединения.

ИК-спектр Умакс 3100; 1760; 1605; 1520; 1380; 1040; 1010; 760.

Спектр ЯМР (D20) дельта; 3,16 и 3,52 (2Н, АВкв, Гц); 5,15 (1Н, д, ,8 Гц); 5,31 (2Н, ш с); 5,82 (1 Н, д, J-4,8 Гц); 7,40-7,80, ,7,90-8,30 и 8,60-8,80 (6Н, м).

Примере. (5-Амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2 (г)-эток сииминоацетамидо - 3-(3-цианоимидазо 1,2-а пиридиний-1-ил)- метил -3-цефем-4-карбоксилат

NH S,N

Л , ц CONH-T-Y ,М

ЛХ оЯДсн/N

соо°

ос,н

2П5

107/Н2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2

(ZJ-этоксииминоацетамидо - 3-(3-оксобути- рилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 3-цианоимидазо 1,2-а пиридин подвергают взаимодействию, как описано в

15 примере 1, с получением приведенного соединения,

Найдено, %: С 43,53; Н 3,59; N 20,38

20

C22Hl9Ng05S2 ЗНаО

Вычислено, %: С 43,49; Н 4,15; N 20,45. ИК-спектр vM3KcKBr 2245; 1770; 1680; .1640; 1610; 1510.

Спектр ЯМР (де-ДМСО) дельта: 1,20 (ЗН,

т, Гц); 3,01 (1 Н, АВ квх 1 /2, Гц); 4,12

(2Н, д, Гц); 4,98 (1Н, д, ,5 Гц); 5,33 и

5,58 (2Н, АВкв, 14 Гц); 5,65 (1 Н, д,д, ,5 Гц

и 8 Гц); 7,64-7,88 (1Н, м); 8,04 (2Н, ш,с.);

8,00-8,48 (1Н, м); 8,92-9,12 (2Н, м); 9,42 (1Н,

д,);9,47(1Н,с).

Пример 9.7 Д{2-(5-Амино-1,2,4-тиади- азол-3-ил}-2-( Z )-цианй1метоксииминоацё- тамидо -3-{(6-цианоимидазо 1,2-а пириди- ний-1- ил)-метил}-3-цефем-4-карбоксилат

Ш

7V--N ZXl

к-1-,

0

сош-т-г

С II 0 1 р

Хосн2ск

± см

да

7 (5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(2)-цианометоксииминоацетамидо - 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбонов ую кислоту и 6-цианомидазо {1,2-а пиридин

подвергают взаимодействию, как описано в

примере 1, с получением названного соединения.

Найдено, %: С 42,68; Н 4,01; N 19,51 С2зН1 №0582 4.5Н20

Вычислено, %: С 42,85; Н 4,07; N 19,56. ИК-спектр УМаксКВг 3400; 2250; 1760; 1670; 1650; 1610; 1530.

Спектр ЯМР (де-ДМСО) дельта: 2,96 и 3,46 (2Н, АВкв, Гц); 5,01 (1Н, д, Гц); 5,02 (2Н, с); 5,27 и 5,53 (2Н, АВкв, Гц); 5,64 (1Н, д.д, Гц и 8 Гц); 8,2-9,0 (4Н, м); 8,22 (2Н, ш,с); 9,66 (1н, д, Гц); 9,77 (1Н, ш с).

ПримерЮ. (5-Амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2-( Z )-метоксииминоацета- (6-цианоимидазо 1,2-а пириди- ний-1-ил) метил}-3-цефем-4-карбоксилат

2М

хА

N-S

CONH

cx

II N

0

ч

ОСИ:

(Г&

COO0

.

(5-Третбутоксикарбониламино- 20 1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(7}- метоксииминоа- цетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-це- фем-4-карбоновую кислоту и 6-цианоимида- ,2-а пиридин подвергают взаимодействию, как описано в примере 2, с получением 25 приведенного соединения.

Найдено, %: С 42,56; Н 3,67; N 21,01

C2lHi7NgOsS2 ЗН20

Вычислено, %: С 42,49; Н 3,91; N 21,24.

ИК-спектр и,аксКВг 3450; 2250; 1760; 1600; 1520.

Спектр ЯМР (де-ДМСО) дельта: 2,98 и 3,46(2Н, АВкв, Гц), 3,86(ЗН, с). 5,00(1 Н, д, Гц), 5,28 и 5,54 (2Н, АВхв, Гц), 5,64 (1Н, д.д, 8 Гц), 8,11 (2Н, шс), 8,2-9,0 (5Н, м), 9,44 (1Н, д, Гц), 9,78 (1Н, ш с).

Пример 11. Мононатриевая соль 7 /Н2ф-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 ( Z )- карбоксиметоксииминоацетамидо -3- { (6- цианоимидазо- {1,2-а пиридиний-1 -ил) ме- тил)-3-цефем-4-карбоксияата

NH

сошт-А ЛЦС

- CH2N-M

CN

О

v-Ч s

N С

II

NСОО 3

ocH2cooNa

1 г 7/Н2-{5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- 2-{г)-карбоксиметоксииминоацетамидо - 3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбо- новой кислоты, полученной в следующем примере 12 (III), 1 г 6-цианоимидазо 1,2-а пиридина и 1 г йодистого натрия добавляют

5

10

15

20 25

в смесь 15 мл ацетонитрила и 15 мл воды, и смесь нагревают в масляной бане, поддерживая температуру 70-75°С в течение 1,5 ч с перемешиванием. Реакционную смесь взбалтывают с этилацетатом и водный слой отделяют, концентрируют при пониженном давлении и хроматографмруют на колонке силикагеля ацетоном, а затем смесью ацетон - вода 7:3. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и остаток лиофилизуют с получением указанного соединения.

Найдено, %: С 38,18; Н 3.33: N 17,15

C22Hi6Ng07S2Na 5Н20

Вычислено, %: С 37,99; Н 3,77; N 18,12.

ИК-спектр уМаксКВг 2240; 1760; 1600; 1520; 1400; 1360; 1045.

Спектр ЯМР (D20) дельта: 3,16 и 3,59 (2Н, АВкв, Гц); 5,24 (1Н, д, ,8 Гц); 5,38 (2Н, ш с); 5,86 (1Н, д, ,8 Гц); 8,2-9.0 (4Н, м);9,8(1Н, ш с).

П р и м е р 12. 7/Я2-(5-Амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2(г)-карбоксиметоксииминоа- цетамидо - 3-{(имидазо 1,2-а пиридиний-1- ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат

NH

s/4NS ±

Tjf CONH-r-f

0ВкДсН2Ь -М

N

соо1

ОСН2СООН

I). К раствору 2-(5-третбутоксикарбони- ламино-1,2,4-тиадиазол-З- ил)-2-оксоуксус

40 ной кислоты в этаноле (100 мл), полученному из 13 г 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-ук- сусной кислоты и 10,7 г двуокиси селена, прибавляют при охлаждении льдом 6,2 г 0- трет-бутоксикарбонилметилгидроксилами-

45 на, полученного из 14гЫ-третбутоксикарбо- нилметоксифталимида и 2,3 г метил гидразина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Этанол затем выпаривают и остаток взбалтывают с этила50 цетатом и водой. Органический слой отделяют и экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водный экстракт делают кислым путем добавления 1 н. раствора НС и экстрагируют этилацетатом. Экстракт

55 сушат безводным сул ьфатом магния. Затем выпаривают растворитель и остаток выкристаллизовывают из гексана с получением после фильтрации и сушки 11 г 2-(5-третбу- токсикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)

-2 (г)-трет-бутоксикарбонилметоксиимино- уксусной кислоты. Т.пл. 128°С (разложение).

Спектр ЯМР () дельта: 1,43 (9Н, с); 1,55(9Н,с);4,73(2Н,с).

II), К раствору 13 г 2-(5-третбутоксикар- бониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-( Z ) (трет-бутоксикарбонилметоксиимино)уксуо- ной кислоты в 100 мл дихлорметана прибавляют 7 г пятихлористого фосфора и смесь перемешивают в течение 20 мин при охлаждении льдом. Реакционную смесь упаривают до сухости и к остатку прибавляют гексан, после чего растворитель еще раз выпаривают. Остаток растворяют в 5 мл дихлорметана и раствор прибавляют при охлаждении льдом к раствору, приготовленному путем взаимодействия 10 г 7/ -амино- 3-(3-оксобута р ило кси метил )-3-цефем-4-ка р- боновой кислоты и 16 г М,0-бис(триметилси- лил) ацетамида в 200 мя дихлорметана при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь перемешивают при той же температуре в течение ч, после чего растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 300 мл этилацетата и раствор промывают водой, а затем сушат безводным сульфатом магния. Потом растворитель выпаривают м остаток растирают в порошок гексаном. Нерастворимое вещество собира- - ют фильтрацией с получением 23 г 7 (5- третбутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиаз- ол-3-ил)-2 (2)-третбутоксикарбонилметок- сиимино ацетамидо -3-(3-оксобутирилокси- метил)-3- цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр vMaKcKBr см 1: 3250; 2960; 1780; 1715; 1540; 1370;1205;1150; 1060.

Спектр ЯМР(де-ДМСО) дельта: 1,43 (9Н, с); 1,50 (9Н, с); 2,18 (ЗН, с); 3,41 и 3,65 (2Н, АВкв, Гц); 3,62 (2Н, с); 4,66 (2Н, с); 4,78 и 5,06 (2Н, АВкв, Гц); 5,15 (1Н, д, ,8 Гц); 5,86 (1Н, д.д, ,8 Гц и 8 Гц); 9,56 (1Н, д. Гц).

Ш). Все количество соединения, полученного в стадии II, прибавляют к 50 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, затем охлаждающую ванну отводят и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После разбавления этилацетатом реакционную смесь выпаривают до сухости и остаток растирают в порошок этилацетатом. Нерастворимое вещество собирают фильтрацией с получением 12 г 7 / -{2-{5-амино- 1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(7)-карбоксиметокс- ииминоацетамидоКИЗ-оксобутирмлокси- метил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Из фильтрата после упаривания до сухости, прибавления дмэтилового эфира к остатку и фильтрации нерастворимого материала, извлекают 5 г того же целевого соединения.

ИК-спектр УМаксКВг 1760; 1720; 1630; 1520; 1400; 1310; 1180; 1145.

Спектр ЯМР (де-ДМСО) дельта: 2,20 (ЗН,

с); 3,41 и 3,65 (2Н, АВкв, Гц); 3,63 (2Н,

с);4-65(2Н,с);4,78и5,07(2Н,);

5,15 (1Н, д, ,8 Гц); 5,85 (1Н, д.д, ,8 Гц

и 8 Гц); 8,10 (2Н, ш); 9,48 (1Н, д. Гц).

IV). Один грамм (5-амино-1,2,4-ти- адиазол-3-ил)-2(2)-карбоксиметоксииминоа- цетамидо - 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3- цефем-4-карбоновой кислоты, 1 г имидазо (1,2-а) пиридина и 1 г йодистого натрия прибавляют к смеси 10 мл ацетонитрила и 10 мл воды и нагревают в масляной бане при 70-75°С в течение 1,5ч. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Найдено, %: С 42,88; Н 3,64; N 17,55

C2iHi N807S2Na 5НаО

Вычислено, %: С 42,79; Н 3,08; N 19,01.

ИК-спектр п,аксК8г 1760; 1600; 1520; 1400; 1305; 1050.

Спектр ЯМР (D20) дельта: 3,16 и 3,53 (2Н, АВкв, Гц); 5,22 (1Н, д, ,8 Гц); 5,32(2Н, ш, с); 5,86(1 Н, д, ,8 Гц); 7,40-8,80 (6Н, м).-П р и м е р 13. 7 /3-{2-(5-Амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2( Z )-меток сииминоацетами- до1-3-(имидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил)ме- тил}-3- цефем-4-карбоксилат.

мн2 s NN

CONH-T-T

S

о

т-Г fT -м сн2м-

N

I ,

coov

ОСН3

(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- 2(7)-метоксииминоацетамидо - 3-(3-оксобу- тирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту 1,1 г имидазо 1,2-Ь пиридазин (1,0 г), и йодистый калий (1,1 г) растворяют в 30 мл 50%-ного водного ацетонитрила и смесь нагревают в течение 2 ч при 60-70°С. После охлаждения реакционную смесь хроматог- рафируют на колонке силикагеля ацетоном и затем водным ацетоном последовательно. Фракции, содержащие целевое соедине- ние, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем хроматографируют на колонке со смолой МС1 gel СНР20Р ш(Мипубиши Казеи, Япония) водой и затем водным спиртом. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют, и остаток лиофи- лизуют с получением указанного в заголовке соединения.

Найдено, %: С 39,75; Н 3,51; N 21,89

Ci9Hi7N905S2 ЗН20

Вычислено, %: С 40,07; Н 4,07; N 22,13.

ИК-спектр максКВг 1765; 1660; 1610; 1520.

Спектр ЯМР (де-ДМСО) дельта: 3,03 и 3,44(2Н, АВкв, Гц); 3,86 (ЗН, с); 4,99(1 Н, д, ,5 Гц); 5,27 и 5,51 (2Н, АВкв, Гц); 5,63 (1Н, д.д, ,5 Гц и 8 Гц); 7,8-8,32 (1Н, м); 8,12 (2Н, ш с); 8,76 (2Н, с); 9,04 (1 Н, д, Гц); 9,31 (1Н, д, Гц); 9,44 (1Н, д, J-8 Гц).

Пример14. 7 - 2-{5-Амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-2( Z )-метоксиминоацета- (имидазо 1,2-Ь пиридазиний-1-ил)ме- тил}-3- цефем-4-карбоксилат

NH2yS N

м, CONH-T-f

N S oWNx

Чос2н5

N r -NCH2N-

coo0

7 (5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2- (ZJ-этоксииминоацетамидо - 3-(оксобутири- локсиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с имидазо 1,2- Ь пиридазином так, как описано в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Найдено, %: С 40,35; Н 4,68; N 20,68

С2оН19№Об52 4Н20

Вычислено, %: С 39,93; Н 4,52; N 20,95.

ИК-спектр vMaKcKBr 1770; 1670; 1610: 1520.

Спектр ЯМР (де-ДМСО) дельта: 1,20 (ЗН, т, Гц); 3,03 и 3,44 (2Н, АВкв, Гц); 4,13 (2Н, KB, Гц); 4,99 (1Н, д, ,5 Гц); 5,28 и 5,52 (2Н, АВкв, Гц); 5,65(1 Н, д.д. ,5 Гц и 8 Гц); 7,8-8,2 (1 Н, м); 8,75 (2Н. с); 9,05 (1 Н, д, Гц); 9,28 (1 Н, с), 9,43 (1 Н, д, J-8 Гц).

П р и м е р 15. 7 /Н2(5-Амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-2р)-метоксииминоаиета- (8-метилимидазо 1,2-Ь пиридази- ний-1-ил}- метил}-3-цефем-4-карбоксилат Ш2 ) к.

II -1N

N

ХЯшт- 1

с 0Д-к сн2м- I Q

и

1М

соо

СН3

ОСН.

Применяя методику примера 1, 7 (5- амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2( Z )-метойси- иминоацетамидо -3-(3- оксобутирил- оксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 8-метилими- дазо 1,2-Ь пиридазином с получением указанного в заголовке соединения.

Найдено. %: С 3948; Н 4,92; N 20,74.

C2oHi9N905S2 4НаО

Вычислено, %: С 39,34; Н 4,62; N 20,64.

ИК-спектр гу,аКсКВг см 1: 1765, 1670, 1610, 1520;

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,17 (ЗН. с); 3,90 (ЗН, с);Д06 и 3,39 (2Н, АВкв, Гц); 5,09 (1 Н, д, J-4,5 Гц), 5,50 (2Н, ш,с), 5,70 (1 Н, д.д, ,5 Гц и 8 Гц), 7,68 (1 Н, д, Гц), 7,97 (2Н, ш, с), 8,32-8,52 (1Н, м), 8,56-8,66 (1Н. м), 8,84 (1Н, д, Гц);9,47(1Н,д, Гц).

Пример16. 7 (5-Амино-1.2,4- тиадиазол-3-ил)-2( Z )-этоксииминоацетами- (5-метилимидазо 1,5-а пиридиний-2- ил)метил - З-цефем-4-карбоксилат

{У

сн,

ОС2НЕ

Применяя методику примера 1, (535 амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(ZJ-этоксииминоацетамидо -3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту

подвергают взаимодействию с 5-метилимидазо {1,5-а пиридином с получением yKd40 занного в заголовке соединения.

Найдено. %: С 45,31; Н 5,00; N 19,21

C22H22N805S2 2Н20

45Вычислено, %: С 45,67; Н 4,53; N 19,37.

ИК-спектр vMaKcKBr 1760; 1660; 1510; 1390; 1350.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 1,20 (ЗН, т, Гц); 2,66 (ЗН, с); 3,17(2Н х 1/2, АВкв,

50 Гц); 4,12 (2Н, KB, Гц); 5,03 (1Н, д, Гц); 5,06 и 5,54 (2Н, АВкв, Гц); 5,67 (1Н, д.д, Гц и 8 Гц); 6,9-7,4 (2Н, м); 7,79 (1Н, д, Гц); 8,09 (1Н, ш, с); 8,63 (1Н, с); 9,39 (1Н,д, Гц); 9,93 (1Н. с).

55П р и м е р 17. 7 Д{2-(5-Амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2 (г)-метоксииминоацетз- (6-метилимидазо 1,2-Ь пиридази- ний-1-ил)-метил}-3-цефем-4-карбоксилат

CH2N

Г n

CH,

Применяя методику примера 1,7/ - 2-{5- амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-{7}- метокси- иминоацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиме тил З-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-метилимидазо 1,2-Ь пиридазином с получением указанного в заголовке соединения,

Найдено, %: С 38,94; Н 4,69; N 20,32

C2oHigNg05S2 5H20

Вычислено, %: С 38,77; Н 4,72; N 20,34.

ИК-спектр п,акс 1765; 1660; 1605; 1520.

Спектр ЯМР (де-ДМСО) дельта: 2,99 и 3,43 (2Н, АВкв, Гц); 2,67 (ЗН, с); 3,86 (ЗН, с); 4,97(1 Н, д, ,5 Гц); 5,24 и 5.40(2Н, АВкв, Гц); 5,61 (1Н, д.д, ,5 Гц и 8 Гц); 7,86 (1Н, д, Гц); 8,10 (2Н, ш,с); 8,58-8,76 (2Н, м); 9,20 (1Н, д, Гц); 9,43 (1Н, д, Гц).

Применяя методику примера 1, соединения следующих примеров 18-24 можно получить путем взаимодействия 7 ((5- амино- 1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2( Z )-метокси- иминоацетамидо -3- (3-оксобутирилоксиме- тил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты с различными имидазо 1,2-Ь пиридазинами.

Пример 18. 7 /Н2-(5-Амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)2-( 2- )-метоксииминоацета- мидоКН(б-этоксиимидазо 1,2-Ь пиридази- ний-1-ил)- метил}-3-цефем-4-карбоксилат

Ml II S

CONH-pY I

с

H2N D MS©N C1

рсн2сн3 coNHy-f I Т

45 $ N

С00°

ОСН3

0 -м сн2м-11

СОО

ОСН3

Найдено. %: С 40,95: Н 4.56; N 20,32

С21Н21№Об52 3HzO Вычислено, %; С 41.IV. Н 4,43; N 20.54.

V ГУ t

у1К-слектр 1600; 1500.

-1.

Умакс 1770; 1670;

Спектр ЯМР () дельта: 1,44 (ЗН, т,7Гц);2,98иЗ,42(2Н,АВкв,18Гц);3,87 (ЗН,с);4,46(2Н,кв,);4198(1Н,д,,5 Гц); 5,20 « 5,50 (2Н, АВкв, Гц); 5,60 (1 Н, д.д, ,5 Гц и 8 Гц); 7,57 (2Н, д, Гц); 8,04 (2Н, ш,с); 8,46{1Н, д, Гц); 8,64 (1Н, д, Гц); 9,24 (1 Н, д, Гц); 9,40 (1 Н, д, Гц).

Пример19. 7 ,(5-Амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-2( Z )-метоксииминоацҐта- (6-метилтиоимидазо 1,2-Ь пири- дазиний-1-ил)-метил}-3-цефем-4-карбокси- лат

H2Y

N

мSO

:N сош-г-г

O HNviAcHoN

11 А

соои

ОСНл

Найдено, %: С 38,40, Н 4,25, N 20,11 C2oHi9Ng05S3-7/2H20

Вычислено, %: С 38,45; Н 4,20; N 20,18

ИК-спектр vM3KCKBr см 1: 1770; 1670; 1600; 1520.

Спектр ЯМР (де-ДМСО) дельта: 2,66 (ЗН, с); 3,01 (2Н х 1/2, АВкв х 1,2, Гц); 3,86 (ЗН, с); 4,98 (1Н, д, ,5 Гц); 5,22 и 5,50 (2Н, д, Гц); 5,63 (1 Н, д.д, ,5 Гц и 8 Гц); 7,91 (1Н, д, J-TO Гц); 8,10 (2Н, ш,с); 8.54-8,74 - (2Н, м); 9,22 (1Н. д, Гц); 9,44 (1Н. д, Гц).

П р и м е р 20. 7 /5 2-{5-Амино-1,2,4- ти а д иазол-3-ил)-2-(7)- мето ксииминоа цета- (6-хлороимидазо 1,2-Ь пиридази- ний-1- ил)-метил}-3-цефем-4-карбоксилат

H2N S

H2N D MS©N C1

coNHy-f I Т

3 coNHy-f I Т

45 $ Q W0 -м сн2м-11

СОО

ОСН3

50 Найдено, %: С 36,80; Н 3,12; N 20,09 Ci9HieCN905S2 4H20

Вычислено, %: С 36,99; Н 3,89; N 20,27

КВг

ИК-спектр Умакс 1775; 1670; 1610; 1520.

Спектр ЯМР (д б-ДМСО) дельта: 2,98 и 3,42 (2Н, АВкв, Гц); 3,86 (ЗН, с); 4,98 (1 Н, д, ,5 Гц); 5,24 и 5,55 (2Н, АВкв, Гц);

Пример21.7 / -{б-Амино-Т - тиадиазол-3-ил)-2 (Z) -метоксииминоацета- (6-метоксиимидазо 1,2-Ь пирида- зиний-1-ил)- метил}-3-цефем-4-карбоксилат

H2N SXI

V N 1 и

N

CONH-T-Y-

оси,

Le

Найдено, %: С 38,39; Н 4,54; N 20,02 С2оН1э№Об32 9/2Н20

Вычислено, %: С 38,34; Н 4,50; N 20,12

ИК-спектр гмаксКВг 1770; 1670: 1610; 1510.

Спектр ЯМР (де-ДМСО) дельта: 2,98 и 3,43(2Н, АВкв, Гц),3,86(ЗН,с);4,06(ЗН, с);4,97(1Н,д,,5Гц),5,20и5,50(2Н,АВкв, Гц), 5,62 (1 Н, д,д, ,5 Гц и 8 Гц), 7,62 (1Н, д, Гц), 8,04 (2Н, ш,с), 8,38-8,68 (2Н, м), 9,22 (1Н, д, Гц), 9,42 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 22. 7Д{2 5-Амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2- (Z )-метоксииминоацетами- (6-диметиламиноимидазо 1,2-Ь пиридазиний- 1 -ил)метил}-3-цефем-4-кар- боксилат

2N SM

i

П ||

N-S

CONH

N

ОСИ:

CH,N

i

coo°

Найдено, %: С 40,26; Н 3,90; N 22,07.

C2lH22NioOsS2 4H2045

Вычислено, %: С 39,99; Н 4,79; N 22,21.

ИК-спектр (КВг) 1775; 1670, 1610; 1590; 1510.

Спектр ЯМР (де-ДМСО) дельта: 3,04 (2Н, ш,с); 3.14 (6Н, с); 3,86 (ЗН, с); 4,96 (1Н, д, ,5 Гц); 5,15 и 5,43 (2Н, АВкв, Гц); 5,57 (1Н, д.д, ,5 Гц и 8 Гц); 7,68 (1Н, д, Гц); 8,07 (2Н, ш,с); 8,24 (1Н, ш,с); 8,39 (1Н, ш,с),8,96(1Н,д,10Гц);9,40(1Н,).

П р и м е р 23. 7 2-{5-Амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2(г)- метоксииминоацетами- (6-фторимидазо 1,2,-Ь пиридазиний -1-ил)метил}- З-цефем-4-карбоксилат

H9N S

N

1Ч г

if СОШ-т-Г

N-Чх oJ CHzN-SJl

N

соо(

осн

Найдено, %: С 38,03; Н 3,89; N 20,55. С19Н1б№Об52Р 4НаО

Вычислено, %: С 37,69; Н 3,99; N 20,82

ИК-спектр г„аксКВг 1770, 1670. 1610, 1520.

Спектр ЯМР() дельта: 3,00(214, х 1/2, АВкв х 1/2. Гц); 3.86 (ЗН. с); 4,98 (1 Н, д, J-4,5 Гц); 5,26 и 5,59 (2Н„ АВкв, Гц); 5,62 (1Н, д.д, ,5 Гц и 8 Гц); 7,9-8,24 (ЗН, м); 8,62-8,86 (2Н, м); 9,41 (1 Н, д. Гц); 9.48-9,74 (1Н,м).

П р и м е р 24. Мононатриевая соль 7 (5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-2 (Z)- карбоксиметоксииминоацетамидо -3-{(ими- дазо 1,2-Ь -пиридазинии-1-ил)метил}-3-це- фем-4-карбоксилата

30

2J

35

Н2М 5

Vj CONH

N- s N С О

II

N

4OCH2C02Nd

о

,J-Ns

1 COO1

CHoN

N

Применяя методику примера 1, (5- амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2 (ZJ-карбокси- метоксииминоацетамидо -3-(3-оксобутири- локсиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с имидазо 1,2-Ь пиридазином с получением указанного соединения.

Найдено, %: С 34.48; Н 3,64; N 17,54

С2оН1б№0 52№ 3/2Н20

Вычислено, %: С 34,38; Н 4,18; N 18,04 ИК-спектр vMaKcKBr см 1: 1770; 1600; 1520.

Спектр ЯМР(дб-ДМСО-020) дельта: 3,52

и 3,72 (1Н, АВкв, Гц); 4,34 (2Н, с); 4,98

(1Н, д, ,5 Гц); 5,34 и 5,50 (2Н, АВкв,

Гц); 5,68 (1Н. д, ,5 Гц); 7,90 (1Н, д.д,

Гц и 10Гц);8,17(1Н,д,).

П р и м е р 25. Хлористоводородная соль 7 /Н2-(5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил}-2 (Z)- метоксииминоацетамидо -3-{(6-(2-диме™ламиноэтилтио)имидазо 1,2-Ь пмридазиний- 1 -ил)метил}-3-цефем-4- карбоксилата

CONHWS Г O N CHzN- s K

COO6 CH2N(CH3);

ОСНз2HCI

7Д- 2-{5 Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (2)-меток:сииминоацетамидо -3-(3-оксобути- рилоксометил)-3-цефем-4- карбоновую кислоту (1,5 г), б-С2-диметиламичоэтилтио)ими- дазо 1,2-Ь пмридазин (1,5 г) и йодистый калий (1,5 г) растворяют в смеем 5 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты, 5 мл воды и 10 мл ацетонитрмла и раствор нагревают в течение 2 ч при 60-70°С с перемешиванием. Ацетонитрил упаривают при пониженном давлении и остаток хроматог- рафируют на колонке высокопористого полимера Mdgei СНР20Р®(Мицубиши Казеи, Япония) 0,01 н, раствором хлористоводородной к ететы, Фракции, содержащие це- яевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизуют с получением 0,13 г указанного в заголовке соединения.

Найдено, %: С 35,15; Н 4,46; N 17,66.

С2зН24Мю058з 2Н2СМ1/2Н20

Вычислено, %: С 35,03; Н 4,73; N 17,76.

ИК-спектр максК8г 1770; 1675; 1625, 1510.

Спектр ЯМР (де-ДМСО-ОаО) дельта: 2,90 (6Н, с); 3,3-3,85 (6Н, м); 4,08 (ЗН, с); 5,18 (Ж, д. J«4,5 Гц); 5,46 (24, ш,с); 5,82 (1 Н, д, ,5 Гц); 7,97 1Н,д, J-10 Гц); 8,27 (1Н. ш,с); 8,73 (1Н, д, JHO Гц); 8,79 (1Н, ш.с).

Пример 26. 7/5{2-(5-Амино-1,2,4-тиа- диазол 3-ил)-2-(2)- метоксмиминоацетами- До}-3- {7-метилимидазо 1,2-bj пмридазиний- 1-ил)-метил}-3-цефем-4-кар6оксилат

NvX-NS

1 Т ii f.ONH-,-S

N

СОМН-т- s I

CHoN-W

LCHS

I t

il

N

cooc

OCH3

Применяя методику примера 1, амино-1,2,4-тиадизол-3- ил)-2 (Е)-иетоксии- ммноацетамадоЗ-3-{3-оксобутирилоксмметил)-3- цефем-4-карбоновую кислоту подвер- гают взаимодействию с 7-метилимидазо 1,2-Ь пиридазином с получением указанного в заголовке соединения.

Найдено, %: С 38,82; Н 4,75; N 20,32.

C20H19N905S2 5Н20

Вычислено, %: С 38,77; Н 4,72; N 20,34.

ИК-спектр п,аксКВг 1760, 1665; 1610; 1520.

Спектр ЯМР (Де-ДМСО) дельта: 2,56 (ЗН, с); 3,00 (2Н х 1,2, АВкв х 1/2, Гц); 3,86 (ЗН, с); 4,99 (1Н, д, ,5 Гц); 5,20 и 5,43 (2Н, АВкв, J-14 Гц), 5,62 (1 Н, д.д, ,5 Гц и 8 Гц); 8,09(2Н, ш,с); 8,58-8.74(2Н, м), 8,97 (1Н. ш.с); 9.08 (1Н, ш,с);9,42(1Н,д, Гц).

П р и м е р 27. Получение 7 (5-ами- но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2- (ZJ-метоксиими- ноацетамило -3-(5-аминоимидазо 1, ридиний-1 - ил)-метил -3-цефем-4-карбокси- лата

,NH,

V - NЬш |

CONH-r-f -, -

03-N CH2N-SJ

coo

с

II

N

OCH3

В 10 мл сухого N.N-диметилформамида растворяют 436 мг Na-соли 7 (5-амино- 1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(г}-метоксииминоа- цетамидо -3-гидроксиметил-3-цефем-4-кар- боновой кислоты и 266 мг 5-аминоимидазо 1,2-а пиридина, после чего при перемешивании и охлаждении льдом к раствору добавляют 600 мг этилового эфира о-фениленфосфорной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при охлаждении льдом и затем подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (80 г). Полученные при вымывании смесью ацетонит- рил - вода (5:1) фракции концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке, заполненной ХАВ.-2 (100 мл). Полученные при вымывании смесью вода - этанол (9:1) фракции концентрируют при пониженном давлении, затем лиофилизуют с получением 86 мг заглавного соединения в виде светло-желтого порошкообразного вещества.

ИК-спектр Атах (КВг) 1760; 1660; 1610; 1550; 1525.

ЯМР-спектр (дб-ДМСО + CfcO): 3,37 (2Н А8 квартет, Гц); 4,12 (ЗН, с); 5,22 (1Н, д, J-5 Гц); 5,29 (2Н, с); 5,87 (1Н, д, Гц); 6,37

(1Н, д, Гц); 7.38(1Н, д, ,5 Гц); 7,92 (1Н, д.Л Гц и 8,5 Гц); 8,1 (2Н, С).

П р-и м е р 28. Получение 7 (5-ами- но-1,2,4-тиазол-3-ил)-2 (7)-этоксииминоаце- тамидо -3- (5-аминоимидэзо 1,2-а пириди- ний-1- ил)метил -3-цефем-4-карбоксилата.

HaN SN

v

N

CONH-r-r

i-г-f N

соо

ОСН2СН3

В 10 мл сухого N.N-диметилформамида растворяют 450 мг Na-соли (5-амино- 1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (7)-этоксииминоа- цетамидо -3-гидроксиметил-3-цефем-4-кар- боновой кислоты и 266 мг 5-аминоимида- ,2-а пиридина, после чего при перемешивании и охлаждении льдом добавляют к раствору 600 мг этилового эфира о-фениленфосфорной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при охлажде- нии льдом, после чего подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (80 Р). Полученные при вымывании смесью ацетонитрил - вода (5:1) фракции концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают колоночной хроматографии на XAD -2 (100 мл). Фракции, полученные вымыванием смесью вода - этанол (85:15), концентрируют при пониженном давлении и после лиофилизации получают 131 мг заглавного соединения в виде светло-желтого порошкообразного вещества.

ИК-спектр Ятах, (КВг) см 1: 1765; 1660; 1605; 1580; 1550; 1525.

ЯМР спектр (дб-ДМСО + D20) 6: 1,31 (ЗН, т, Гц), 3,29 (2Н, АВ KB, Гц), 4,27 (2Н, KB, Гц), 5,11 (1Н, д, Гц), 5,31 (2Н, с), 5,78 (1Н, д, Гц); 6,68 (1Н, д, Гц), 7,51 (1 Н, д, J 8,5 Гц, 7,9 (1 Н, дв, д J 8 Гц и 8,5 Гц), 8,15-8,35 (2 Н. м).

П р и м е р 29. 7 (5-амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2(г)- метоксииминоацетатами- доКН(имидазо 1,2-а пиридин-1-ил)метил} -3- цефем-4-карбоксилат.

I. Получение (5-амино-1,2,4-тиади- азол-3-ил)-2-(7)- метоксииминоацетамидо - З-йодэтил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

В 119 мл хлороформа суспендируют 3,0 г 7/Ј{2-(5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-2-(г)- метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбо- новой кислоты и к этой суспензии добавляют 4 мл М-метил-Ы-триметилсилил-триф- торацетамида. Полученную смесь переме

шивают при 20°С до тех пор, пока она не достигнет гомогенного состояния. Затем к смеси добавляют 3,3 г триметилсилилйоди- да, после чего при 20°С перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь подвергают концентрации при пониженном давлении, в результате чего получают твердое вещество, представляющее собой (5- амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 р)-метоксии- миноацетамидо -3-йодметил-3-цефем-4-кар- боновую кислоту.

II). Получение 7 (5-амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2 (2)-метокси иминоацетами- (имидазо 1,2-а пиридин-1-ил)метил - З-цефем-4- карбоксилата,

К полученному описанным выше способом твердому веществу добавляют 9 мл аце- тонитрила. После добавления 0,8 мл тетрагидрофурана смесь перемешивают в течение 40 мин. Затем к смеси добавляют 2 г имидззо 1,2-а пиридина и образующуюся таким образом смесь при 20°С перемешивают в течение 3 ч. После охлаждения смеси в ледяной бане к ней добавляют 1 мл воды. Осажденное твердое вещество после фильтрации разделяют с использованием сили- кагелевой хроматографической колонки с применением элюента, представляющего собой смесь ацетонитрила и воды в отношении 4:1. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лио- филизуют, в результате чего получают 3 г 7 (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (7)-ме- токсииминоацетамидо -3-{(имидазо 1,2-а пиридин-1-ил)метил}- З-цефем-4-карбокси- лата.

Найдено, %: С 41,15; Н 4,23; N 18,54

C2oHi8N8OsS2 4Н20

Вычислено, %: С40.95, Н 4,47, N 19,10.

ИК-спектр (КВг, ): 1710; 1620; 1530; 1390; 1045; 770.

П р и м е р 30. Получение 7 (5-ами- но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (г)-метоксиими- ноацетамидо -3-{(имидазо- 1,2-а пиридин-1-ил) метил}-3-цефем-4-карбокси- лата.

В 30 мл смеси (1:1) ацетонитрила и воды растворяют 3,0 г 7 (5- амино-1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2 (И)-метоксииминоацетамидо - З-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбо- новой кислоты, 3 г йодида калия и имидазо 1,2-а пиридина. Полученную смесь при 70°С перемешивают в течение 3 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток отверждают добавлением 100 мл ацетонитрила. Полученный порошок

отделяют фильтрацией, а затем разделяют с использованием силикагелевой хроматогра- фической колонка. Фракцию, злгаированную смесью (7:3) ацетонитрмла и воды, концентрируют при пониженном давлении, а остаток выделяют нз хроматографической колонке МС1 GEL CHP - 20 с использованием в качестве злгаеита смеси этанола и воды а отношении 85:15, Элюировзнную смесью этанола и воды фракцию концентрируют при пониженном давлении, а остаток лмофилизуют, в результате чего получают 0,1 г амина-1,2.4 тмадм- азол-3 «4л}-2 (2}-метоксииминоацетамидо J-3- (имидазо- 1,2-а пиридин-1-ил)метил -3-це- фем-4-карб оксил ата.

ИК-спектр и спектр ЯМР этого соединения идентичны спектрам, приведенным в примере 2,

Пример 31. (5-амино 1,2,4-тиа- диазол-3-ил)-2( Z )-метоксииминоадетами (6-аминоимидэзо 1,2-Ь пиридазиний -1-ил1метил}-3-цефем-4-кар6оксилат H,N SS

Jl COMH-pf 1

N-OCH С00°

Растворяют в 80 мл сухого fM.N-диметил- формамида 4,38 г 7/Я2-{5-амино-1,2.4-тиа- диазол-3-ил)-(2)-2-метоксииминоацетами- 3-оксимет ил-З-цефем-4-карбоксилата натрия и 2,68 г 6-аминоимидэзо 1, ридззина и добавляют к приготовленному раствору по каплям при перемешивании и охлаждении льдом 6,00 г этил-о-фенилен- фосфата. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 ч, после чего ее подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (300 г). После хроматографии колонку промывают ацетонитрилом и смесью ацетонитрила и воды в соотношении 7:1. Элюирование проводят смесью ацетонитрила и воды в соотношении 4:1. Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, получая 3,07 г бледно-желтого порошкообразного продукта. Весь полученный продукт растворяют в N.N-ди- метилформамиде и раствор снова подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (300 г). Промывку колонки и элю- мрование осуществляют описанным образом. Фракции, обогащенные целевым продуктом, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат подвергают колоночной хроматографии на XAD-11 (300 мл). После промыаки колонки водой м 5%-ным (об.%) этанолом Проводят элюирование 10%-ным (об,%) этанолом. Элюат концентрируют до примерно половины от первоначального объема, фильтруют и фильтрат концентрируют до объема около 50 мл. Выпадающие кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают их водой и высушивают в течение 30 мин при пониженном давлении над пятихлористым фосфором, В результате получают 1,10 г бесцветных кристаллов целевого соединения.

ИК-спектр (КВг) 1765; 1605; 1520; 1500,

ЯМР-спектр (D20+ DCI) д : 3,63 (2Н, АВкв, 18 Гц); 4,26 (ЗН, с); 5,46 (1Н, д. Гц); 5,56 (2Н. АВкв, Гц); 6,02 (1Н, д, Гц); 7,47 (1Н, д, ); 8,10(2Н, с); 8,35(1Н,

д,.МОГц).

Найдено, %: С 34,62; Н 4,71; N 21,06.

CigHisNioOsSz 2Н20

Вычислено, %: С 34,75; Н 4,91; N 21,33.

П р и м е р 32, 7/Н2(5-амино-1.2,4-тиа- диазол 3-ил)-(г)-2- зтоксииминоацетамидо - 3-{(6-аминоимидазо 1,2-Ь пиридазиний-1- ил)метил --3-цефем-4-карбоксилат S5

ТТ CONH-pf l

N-V « -vhAcH N N-N

H2N

0

-M-AcH;

CHZNV

N OCH2CH СОСГ Растворяют в i К мл сухого М,М-диметилформамида 450 мг 7/3- 2-{5-амино-1,2,4-тиадиа- зол-3-ил)-(г)-2-этоксииминоацетамидо -3- оксиметил-З-цефем-4-карбоксилата и 268 мг 6- аминоимидазо 1, пиридазина и к приготов- ленному раствору добавляют при перемешивании и охлаждении льдом 600 мл этил-о-фениленфосфата. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 ч, после чего подвергают колоночный хроматографии на силикагеле (80 г), После промывки колонки ацетонитрилом и смесью ацетонитрила и воды в соотношении 7:1 проводят элюирование смесью ацетонитрила и воды в соотношении 5:1. Элюат концентрируют при пониженном давлении и концентрат подвергают колоночной хроматографии на XAD-11 (100 мл). Колонку промывают водой и проводят элюирование 10%-ным (объемные проденты) этанолом. Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, получая в результате211 мг бесцветного порошкообразного целевого соединения.

ИК-спектр ЯМаксК8г см 1: 1770; 1665; 1610; 1525; 1510.

ЯМР (дб-ДССн- D20) д : 1,37 (ЗН, т. Гц); 3,41 (2Н, АВкв, Гц); 4,38(2Н, кв. Гц); 5,25 (1Н,д, Гц); 5,34 (2Н, с) 5,90(1 Н,д, Гц); 7,37(1 Н, д, J-10 Гц); 8,10(2Н, с): 8,39 (1Н,д,).

Минимальная йнгибирующая концентрация (МИК) соединений получаемых по предлагаемому способу.

Методика оценен соединений. Определение оптимальной ингибирующей концентрации (МИК) испытываемых соединений производили способом разведения на агаре, а именно 1,0 мл водною раствора каждого испытываемого соединения после последовгтельного разбавления было помещено в чашку Петри, куда затем было добавлено 9 мл агара сон Триктиказе. Материалы на всех чашках Петри были перемешаны.

На каждую чашку Петри со смешанным агаром была нанесена одна пятая бактериальной суспензии (приблизительно 10 CFV) мл контрольных микроорганизмов.

После инкубации образцов культуры при 37°С в течение 18 ч была определена наименьшая концентрация испытуемых соединений в среде, которая вызывает полное подавление роста контрольных микроорганизмов. Эта концентрация была принята за минимальную ингибирующую концентрацию (МИК). Данные по изучению антибактериальной активности (минимальная ингибирующая концентрация) испытанных соединений приведены в таблице

Испытуемый микроорганизм Enterobacter cloaca IFO 12937.

В качестве сравнительного соединения использован Цефтазидим, имеющий следующую формулу:

NH2Н Н

S{±Ј СОШ4-4Л

/

С

II

N

ч-О + 07-й сн2-иО

coo

.0

ОС(СН3)2

соон

Формула изобретения Способ получения производных цефа- лоспорина формулы (I)

2N

Y ъ-N

:омн

s

с

II N

t-NI

COO

СН2А

OR

где R - Ci-Сб-алкил, который может быть замещен карбокси- или цианогруппой; А®- радикал формулы

©N -

или

в котором RI - атом водорода, цианогруппа или ди(СгС4-алкил)-амино-С1-С4-алкил;

R2 - атом водорода или галогена, циано- или аминогруппа;

Яз - атом водорода или галогена, Ci-C4- алкил, С1-С4-алкокси-, С1-С4-алкилтио-, амино-ди(С1-С4-алкил)амино- или ди((н-С4- алкил) амино-С1-С4-алкилтиогруппа;

R4 - С1-С4-алкил, или их фармацевти«е- ски приемлемых солей, таких, как аддитивные соли с галоидводородными кислотами или соли с щелочными металлами, о т л и ч- а ю щ и и с я тем, что соединение формулы I

N

/

CONH-r-f

С NCOOH

OR

где R имеет указанные значения;

Y-гидоокси-, ацилокси- или карбамон- локсигруппа или атом галогена, или его защищенное по амино-, гидрокси- и/или карбоксигруппе производное,или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы (111), (IV) или (V)

RlN

ГТ

R, (IV)

или

R 00

быть А®-

где RI - R4 имеют указанные значения, или с его защищенным по аминогруппе производным, или с его солью и, в случае необходимости, удаляют защитную группу или группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как аддитивная соль с галоидводородной кислотой или соль с щелочным металлом.