Способ получения производных цефалоспорина или их физиологически или фармакологически приемлемых солей Советский патент 1990 года по МПК C07D501/46 A61K31/546 

Изобретение относится к химии производных цефалоспорина, в частности к способу получения соединений общей формулы .5

н s RwJ

соо0

(I)

Где R4 - водород, С,-С4-алкил или гидроксил;

R - водород,«-С -алкил или

карбоксил в 7 положении или 6,8-ди-С -С4-алкил;

К3 - водород, формил или радикал

L

НгкАХ

ИР рN S ft N О

4ORtt

рде X - азот или группа CR где RJ- - водород или хлор

С -Сф-алкил, 2-фтор-С1-С4. алкил, аллил, С -С -алкок- си-С(-С,}.-алкил или 1-кар- бокси-1-метил-С(-С -алкил„ или их физиологически или фармакологически приемлемых солей, обладающих антибактериальным действием.

Цель изобретения - получение новых соединений общей формулы (I), обладающих ценной фармакологической активностью.

Элюирование в хроматографии на колонке в ссылочных и в рабочих при- мерах проводят под наблюдением с помощью тонкослойной хроматографии, где используют в качестве пластинок тонкослойной хроматографии пластинки BOFi54. (производимые Е. Merck), в качестве пронзительного раствора растворитель для элюирования в хроматографии на колонке, а в качестве детектирующих средств УФ-детектор. В качестве силикагеля для колонки используют Кизельгель 60 (230-400 меш шкале сит), производимый Е. Merck, Сефадекс, представляет собой продукт фирмы Фармация файн кемикалз. Смола XAD-2 представляет собой про

дукт фирмы Rohm & Haasсо. Спектр ЯМР определяют с помощью спектрометра XL-100A (100 мГц)-, ЕМ390 (90 мГц)-, ЕМ360 (60 мГц)- или Т60 (60 мГц)-тип

5

0

5

5

0

.Q 45

5

50

5

используя тетраметилсилан в качестве внутреннего или внешнего стандарта, и все величины о приводят в частях на миллион. Числовые величины в круглых скобках для смеси растворителей означают отношения по объему каждого растворителя в смеси. % для растворителей означает число граммов в 100 мл каждого раствора. Символы в ссылочных и в рабочих примерах имеют соответственно следующие значения: с. - синглет д. - дублет; т. - триплет; кв. - квартет; АВ кв. - квартет типа АВ; д.д. - двойной дублет, м. - мультиплет; шир. - широкий; J: постоянная сочетания ДМСО - ди- метилсульфоксид; DЈ0 - окись дейтерия, CDCla, - дейтерохлороформ.

Ссылочный пример 1 . 7/Ь-Ј2-( роацетамидотиазол-4-ил)-2(Е)-мето- ксииминоацетамидо -3- (3-оксобутирил- оксиметил)-З-цефем-4-карбоновая кислота.

В смеси 500 мл тетрагидрофурана и 500 мл воды суспендируют 157 г 7Л-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)- -З-цефем-4-карбоновой кислоты. К суспензии при перемешивании добавляют медленно 141 г бикарбоната натрия. К смеси добавляют 150 г хлор- гидрата 2-(2-хлороацетамидотиазол- -4-ил)-2)-метоксииминоацетилхло- рида при 5°С в течение 20 мин при перемешивании, смесь перемешивают еще в течение 1 ч. После завершения реакции доводят значение рН реакционной смеси до рН 3,0 10%-ной соляной кислотой и дважды экстрагируют 1 л порциями смеси этилацетата-тет- рагидрофурана (1:1). Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния, а затем растворитель выпаривают под пониженным давлением, чтобы оставить бесцветный порошок, который растирают с 200 мл этилацетата и собирают фильтрованием, получив 253 г вышеуказанного продукта

Найдено, %: С 41,39; Н 3,57; N 11,94.

C2QH20C1N509S2

Рассчитано,%: С 41,85; Н 3,51;

N 12,20.

,„„ kflp-1 л -,п п

ИК-спектр -у макс см : 1780,

1740, 1700, 1655, 1540, 1410.

Спектр ЯМР (dЈAHCO) 8 : 2,20 (ЗН, с), 3,45 и 3,68 (2Н, АК кв., J 18 Гц); 3,65 (2Н, с.); 3,92 (ЗН, с.); 4,38 (2Н, с.)}4,79 и 5,09 f2H.

51

АВ кв., J 13 Гц); 5,18 (1Н, д., J 5 Гц); 5,85 (1Н, д.д., J 5 и 8 Гц); 7,44 (1Н, с.); 9,66 (1Н, д., J 8 Гц); 12,85 (1Н, шир. с.).

Ссылочный пример 2. (2-Ами- нотиазол-4-ил)-2(Е)-метоксиимино- ацетамидоЦ-3-(.3-оксобугирилоксиме- тил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 500 мл смеси тетрагидрофурана- воды (1:1) растворяют 150 г 2- -(хлороацетамидотиазол-4-ил)-2(г)- -метоксииминоацетамидо -3-(3-оксо- бутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоно- вой кислоты. К раствору добавляют 51 г N-метилдитиокарбамата натрия, смесь перемешивают при 20°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют 200 мл этилацетата. Органический слой удаляют, значение рН вод- ного слоя доводят до рН 4 с 10%-ной соляной кислотой, чтобы вызвать осаждение маслянистого вещества, которое экстрагируют 1 л смеси тетрагидрофу- рана-воды (1:1). Водный слой далее экстрагируют 200 мл 1-бутанола.Экстракты смешивают и высушивают над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривают под пониженным давлением. К остатку добавляют 200 мл этилацетата, смесь перемешивают Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, получив 90 г вышеназванного соединения

Найдено,%: С 41,94; Н 4,11; N 13,59.

C H NjOSi

Рассчитано,%: С 42,19; Н 4,30; N 13,55. /

ИК-спектр ) : 1770, 1710, 1620, 1520.

Спектр ЯМР (с}-ДМСО)Ј : 2,20 (ЗН, с.)-, 3,43 и 3,6Ь 2Н, АВ кв., J 18 Гц)-; 3,63 (2Н, с.); 3,86 (ЗН, с.); 4,78 и 5,06 (2Н, АВ кв., J

13 Гц); 5,14 (1Н, д., J 5 Гц); 5,79 (1Н, д.д., и 8 Гц); 6,73 (1Н, с.); 7,17 (2Н, шир.); 9,56 (1Н, д., J 8 Гц).

Ссылочный пример 3. 7Й- 2-(2-Ами- нотиазол-4-ил)-2(2)-этоксиимино- ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил) 3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 100 мл диметилформамида растворяют 23 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Ј)-этоксииминоуксусной кислоты. К раствору добавляют 15 г 1-оксибензо- триазола и 20,6 г дициклогексилкарбо- диимида, смесь перемешивают при

Q 5 0 5 о

0

5

5

896

20°С в течение 1,5 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат добавляют при охлаждении льдом к раствору 31 г 7 -амино-3-(3-оксобу- тирилоксиметил)-3-цеф ем-4-карбоновой кислоты и 28 мл триэтиламина в 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 20 С в течение 3 ч. К смеси добавляют 500 мл эфира, полученные осадки собирают фильтрованием, а затем растворяют в 100 мл воды. Значение рН полученного водного раствора доводят до рН 3,0 соляной кислотой и экстрагируют дважды 200 мл метилэтилкетона. Экстракт промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают под пониженным давлением, отделяют твердое вещество, которое промывают этилацетатом, получив 31 г вышеназванного соединения.

ИК-спектр : 1780, 1720,

1660.

Спектр ЯМР (dg-ДИСО) Ј : 1,30 (ЗН, т., J 7,5 Гц); 2,25 (ЗН, с); 3,45- 3,65 (4Н, м.), 4,20 (2Н, кв., J 7,5 Гц); 4,70 и 5,10 (2Н, АВ кв., J 18 Гц); 5,25 (2Н, д., J 5 Гц); 5,90 (1Н, д.д. J 5 и 8 Гц); 6,90 (1Н, с.); 7,20-7,80 (2Н, шир.), 9,80 (1Н, д., J 7,5 Гц).

Ссылочный пример 4. 7/3-Ј2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-аллилоксииминоаце- тамидо -З-(З-оксобутилилоксиметил)- -З-цефем-4-карбоновая кислота.

В 50 мл диметилформамида растворяют 13 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Х)-аллилоксииминоуксусной кислоты.

К раствору добавляют 8 г 1-окси- бензотриазола и 10,3 г дициклогексил- карбодиимида, смесь перемешивают при 20°С в течение 3 ч. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, а фильтрат добавляют при охлаждении льдом к 50 мл диметилформамида, в котором растворено 16 г 7Й-амино-3- -(З-оксобутирилоксиметил)-З-цефем- -4-карбоновой кислоты и 10 г триэтил- амина. Реакционную смесь перемешивают при 20йС в течение Зч, добавляют к ней 500 мл диэтилового эфира, после чего удаляют эфирный слой, отделяют нерастворимое вещество. Нерастворимое вещество растворяют в 50 мл воды, рН водного раствора доводят до рН 3,0, получают названное соединение в неочищенном виде, которое растворяют в 500 мл смеси этилацетата и тетрагидрофурана (1:1), высушивают над безводным сульфатом магния,, обрабатывают активированным углем, затем удаляют растворитель выпариванием под пониженным давлением, получают 25 г соединения в виде аморфного порошка.

ИК-спектр

КВс- макс

: 1780, 1720,

1660, 1620.

Спектр ЯМР (d -ДМСО) 8 : 2,30 (ЗН, с.)1 3,45-3,66 (4Н, M.)J 4,64 (2Н, д., J 6 Гц) 4,80-5,10 (2Н, АВ кв. J 18 Гц) 5,23 (2Н, д., J 9 Гц); 3,26 (2Н, д., J % 5 Гц); 5,90 (1Н, д.д., J 5 и 9 Гц); 5,90-6,20 (1Н, M)i 6,80 (1Н, с.); 7,20-8,00 (2Н, шир.) 9,83 (1Н, д., J 9 Гц).

Ссылочный пример 5. (2-Ами- нотиазол-4-ил)-2(Z)-(трет-бутокси- карбонилметоксиимино)ацетамидо -3- -(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4- -карбоновая кислота.

В 20 мл диметилформамида растворяют 6,0 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Z)-трет-бутоксикарбонилметоксиими оуксусной кислоты. К раствору добавляют 3,5 г 1-оксибензотриазола и 4,4 г дициклогексилкарбодиимида, сме перемешивают при 20°С в течение 3 ч. Нерастворимое вещество удаляют фильт рованием, фильтрат добавляют при ледном охлаждении к 20 мл диметилформамда, в котором растворено 6,2 г но-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-це- фем-4-карбоновой кислоты и 4,0 г три этиламина. Реакционный раствор перемешивают при 20 С в течение 8 ч. К 200 мл диэтилового эфира добавляют реакционную смесь, эфирный слой удаляют. Остаток растворяют в 50 мл во- ды. Водный раствор доводят до рН 4 10%-ной соляной кислотой, чтобы вызвать осаждение1 кристаллов. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, а затем диэтшювым эфиром, после чего сушат, получив 10 г названного соединения.

ИК-спектр : 1790, 1730, 1710, 1660, 1530.

Спектр 5МР: (dg-ДМСО) : 1,50 (9Н, с.); 2,20 (ЗН, с.); 3,40-3,60 (4Н, м.); 4,40 (2Н, с.); 4,80 и 5,10 (2Н, АВ кв., J 14 Гц); 5,20 (1Н, д., J 5 Гц); 5,80 (1Н, д.д., J 5 и 8 Гц); 6,70 UH, с.)1 7,20- 7,80 (2Н, шир.); 9,30 (1Н, д., J - 8 Гц).

5

0

0 5 0 5

Ссылочный пример 6. 7fl- 2(2-Амн- нотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-трет-бутокси- карбонил-1-метилэтоксиимино)ацетами- (3-оксобутирилоксиметил)-3-це- фем-4-карбоновая кислота.

В 60 мл М,М-диметилформамида растворяют 12 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2-(Z)-(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино) уксусной кислоты. К раствору добавляют 5,86 г 1-оксибензотриазола и 7,5 г дициклогексилкарбодиимида, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Отфильтровывают нерастворимое вещество, и фильтрат добавляют к суспензии 11 г 7Д-амино- -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем- -4-карбоновой кислоты и 10 мл три- этиламина в 30 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, и к фильтрату добавляют 1,3 л диэтилового эфира. После перемешивания эфирный слой удаляют, и остаток растворяют в воде.Значение рН смеси доводят до рН 3-4 с помощью 1 н. раствора НС1 и экстрагируют 1 л метилэтилкетона. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток затвердевает при добавлении гексана. Полученный порошок собирают фильтрованием, чтобы получить 18,7 вышеуказанного соединения,,

0 35 40 45

50

55

ИК-спектр } J,a1cc : 1780 172°/ 1660, 1530.

Спектр МР (dg-JIMCO)S1 : 1,42 (15Н, с.); 2,20 (ЗН, c.)t 3,4-3,7 (4Н, м.), 4,70 и 5,10 (2Н, АВ кв., J 14 Гц), 5,19 (1Н, д., J 4,5 Гц),-5,82 (1Н, д.д., J 4,5 и 8 Гц); 6,73 (1Н, с.); 7,19 (2Н, шир. с.) ; 9,29 (1Н, д., J 8 Гц).

Ссылочный пример 7. 7ft- 2-(5- -трет-бутоксикарбониламино-1,2,4- -тиадиазол-3-ил)2(Z)-метоксиимино- ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил )-3-цефем-4-карбоновая кислота.

К 4 мл дихлорметана добавляют 302 мг 2-(5-трет-бутоксикарбонилами- но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Е)-меток- сииминоуксусной кислоты, после чего добавляют 208 мг пятихлористого фос

фора. Смечч перрмешинают при ледяном охлаждении в течение 15 мин. Затем выпаривают под пониженным давлением растворитель, и к остатку добавляют гексан. Смесь выпаривают досуха под пониженным давтением, и остаток растворяют в дихлорометане. Полученный раствор добавляют к раствору 300 мг 7|3 -амин о-З- (3-ок со бутил оксиметил)-3- -цефем-4-карбоновой кислоты и 0,6 мл триэтиламина в 5 мл диметилацетамида, и смесь перемешивают при ледяном охлаждении в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 1 г фосфорной кислоты в 10 мл воды, и полученную смесь экстрагируют метил- этилкетоном (10 мл). Экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Затем под пониженным давление выпаривают растворитель. Этилацетат добавляют к остатку, и снова выпаривают растворитель,, получив 390 мг соединения.

ИК-спектр с : 2980, 2940, 1780, 1715, 1540, 1370, 1245, 1150, 1040, 855.

Спектр ЯМР (dg-ДМСО) : 1,56 (9Н, с.); 2,20 (ЗН, с.); 3,43 и 3,70 (2Н, АВ кв., J 18 Гц); 3,65 (2Н, с.), 4,00 (ЗН, с.); 4,80 и 5,12 (2Н, АВ кв., J 12 Гц); 5,18 (1Н, д., J 4,5 Гц); 5,88 (1Н, д.д., J 9 и 4,5 Гц), 9,63 (1Н, д., J 9 Гц).

Ссылочный пример 8. 7В-Ј2-(5-Ами- н о-1,2,4-тиадиаз ол-3-ил)-2(Z)-этокси- иминоацетамидо -3-(3-оксобутирилокси- метил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

В 200 мл дихлорометана суспендируют 11 г 7|3 амино-3-(3-оксобутирил- оксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К суспензии добавляют 14 г бис-триметилсилилацетамида, и смесь перемешивают при комнатной температуре до полного растворения, затем охлаждают в ледяной бане. К этому раствору добавляют 14 г 2-(5-амино- -1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2)--этокси- иминоацетилхлорида, и смесь перемешивают некоторое время, в течение которого добавляют 6 г диметилацетамида. Всю смесь перемешивали при ледяном охлаждении в течение 60 мин. Дихлоро- метан выпаривают, и остаток растворяют в метилэтилкетоне. Раствор промывают водой и высушивают. Затем выпаривают растворитель и к остатку добавляют диэтиловьй эфир, получив тонкий осадок, который собирают

10

15

20

5

0

5

0

5

0

5

фильтрованием, получив 12,5 г соединения.

ИК-спектр мврКС : 3300, 3000, 1780, 1720, 1620, 1520, 1410,1260, 1150, 1040.

Спектр ЯМР (аб-ДМСО)Ј: 1,25 (ЗН,

т., J 7 Гц); 2,18 (ЗН, с.)-, 3,41

и 3,63 (2Н, АВ кв., J 18 Гц);

3,62 (2Н, с.); 4,18 (2Н, кв. J

7 Гц); 4,76 и 5,06 (2Н, АВ кв.,

J 13 Гц); 5,14 (1Н, д., J 4,8 Гц) ;

5,82 (-1Н, д.д., J 8 и 4,8 Гц); 8,00

(2Н, шир.); 9,48 (1Н,.д., J 8 Гц).

Ссылочный пример 9. 7А-Формамидо- -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем- -4-карбоновая кислота.

В 60 мл муравьиной кислоты растворяют 3,2 г 7 -амино-3-(3-оксобутирил- оксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, и раствор охлаждают до 0-5°С. К раствору по каплям добавляют при перемешивании 20 мл уксусного ангидрида в течение 30 мин. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают под пониженным давлением остаток растворяют в метилэтилкетоне. Раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. Затем под пониженным давлением выпаривают растворитель, и к остатку добавляют смесь диизопропилового эфира-гексана, чтобы осуществить затвердевание. Твердое вещество затем собирают фильтрованием, получив 3,1 г соединения в виде светло-желтого порошка.

ИК-спектр с : 3380, 1780, 1720, 1660, 1625, 1510.

Спектр ЯМР (d -ДМСО) и: 2,20 (ЗН, с.)-, 3,45 и 3,68 (2Н, АВ кв., J 18 Гц); 3,63 (2Н, с.); 4,79 и 5,09 (2Н, АВ кв., J 13 Гц) 5,11 (1Н, д., J 4.,5 Гц); 5,79 (1Н, д.д. J 4,5 и 8 Гц); 8,15 (1Н, тир.), 9,00 (1Н, д., J 8 Гц).

Ссылочный пример 10. 7Л-Ј2-(5-Хло- р о-2-хлор оацетамидотиа з ол-4-ил)-2(Z)- -метоксииминоацетамидо -3-(3-оксобу- тирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

К 50 мл дихлорометана добавляют 2,39 г 2-(5-хлоро-2-хлороацетамидо- тиазол-4-ил) -2 (Z) -метот сииминоуксус- ной кислоты и при охлаждении от -5 до |

10

111544189

-8вС добавляют 2,13 г пятихлористого фосфора, и смесь перемешивают в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляют 150 мл (порциями по 30 мл) гексана, отделяют темный маслянистый осадок и промывают гексаном, чтобы получить соответствующий неочищенный хлорид. Раствор 2,06 г 7|}-амино 3 -(3-оксобутирилоксиметил)-З-цефем-4- -карбоновой кислоты в 15 мл тетрагид- рофурана добавляют к раствору 2,06 г бикарбоната натрия в 15 мл воды, к

полученной смеси добавляют полученл.

ный выше хлорид, одновременно поддер- 15

живая внутри температуру 0-3°С. После этого смесь перемешивают при температуре, не превышающей 5°С, в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре еще в течение 1 ч. К реакционной 20 смеси добавляют 50 .мл метилэтилкето- на, и смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой. Отделяют органический слой, водный слой экстрагируют метилэтилкетоном. Органический слой и экстракт смешивают и высушивают над безводным сульфатом натрия, Затем выпаривают растворитель под пониженным давлением, чтобы получить 2,94 г соединения в виде светло-оранжевого порошка.

Спектр ЯМР (СВСЦ + dg - ДМСО) Ј : 2,23 (ЗН, c.h 3,24-3,73 (2Н, м.); 3,50 (2Н, с.); 4,01 (ЗН, с.) 4,21 (2Н, с.), 4,91 и 5,18 (2Н, АВ кв., J 13 Гц); 5,05 1Н, д., J 4,5 Гц) 5,88 (1Н, д.д., J 4,5 и 9 ГцП 6,43 (2Н, шир.); 8,79 (1Н, д., J

9 ГЧ)

Ссылочный пример 11. (2-Ами- 40 но-5-хлоротиазол-4-ил,)-2(2)-метокси- иминоацетами,ц ( 3-оксобутирилоксиметил) -З-цефем-4-карб оновая кислота.

В смеси 13 мл воды и 13 мл тетра12

сушивают над безводным сульфатом на рия. Затем выпаривают растворитель, чтобы получить 2,28 г соединения.

Спектр ЖР (d6 - ДМСО + CDC1})Ј 2,21 (ЗН, с.); 3,3-3,75 (2Н, м.) 3,57 (2Н, с.); 3,90 (2Н, с.Г, 4,81 5,09 (2Н, АВ KB-., J 13 Гц); 5,07 (1Н, д., J - 5 Гц)- 5,77 (1Н, д.д., J 5 и 9 Гц); 7,10 (2Н, шир.)} 9,46 (1Н,.д., J 9 Гц).

Ссылочный пример 12. 7Я- Ј2-(2-Ам но-5-хлоротиазол-4-ил)-2)-этокси- иминоацетамидоГ -3-( 3-оксобутирилоксиметил )-3-цефем-4-карбоновая кисло

Исходя из 2(5-хлоро-2-хлоро- ацетамидотиазол-4-ил)-2)-этоксиим ноуксусной кислоты получают соедин ние по способу ссылочных примеров 10 и 11.

3300, 177

см

-1

,„,л Квг

ИК-спектр ,KC

1700, 1620, 1530.

Спектр ЯМР (ё6-ДМСО) 0 : 1,27 (ЗН т., J 7 Гц); 2,20 (ЗН, с.); 3,325 3,8 (2Н, м); 3,62 (2Н, с.) ; 4,17 (2Н, кв., J 7 Гц)-, 4,83 и 5,09 (2Н, АВ кв., J 12 Гц), 5,13 (1Н, д., J 5 Гц)} 5,81 (1Н, д.д., J 5 и 8 Гц)Ј 6,63 (1Н, шир.с.);

30 7,24 (2Н, шир. c.)j9,50 (1H, д., J 8 Гц).

Пример 1. If) 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2)-метоксииминоаце- тамидо -3- Ј(пиразоло(1,5-а)пириди35 ний-3-ил)метил -3-цефем 4-карбокси- лат

Шп

1Q

N-4,

CXCONH

4

ОСИ-}

0J-N

s

CHaN

сосГ

-N

В 30 мл смеси 1:1 ацетонитрила и

гидрофурана растворяют 2,94 г 45 В°ДЫ растворяют 2,0 г (2-ами-(5-хлоро-2-хлороацетамродотиазол-4- -ил)-2 )-метоксииминоацетамидо -3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4- -карбоновой кислоты. К смеси добавляют 1,15 г N-метилдитиокарбамата натрия в виде трех порций при перемешивании, при комнатной температуре, в течение Зч. Этилацетат добавляют к реакционной смеси, этилацетатный слой отделяют и удаляют. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют 200 мл метил- этилкетона. Экстракт промывают водным раствором хлористого натрия и вы50

55

нотиазол-4-ил)-2(г)-метоксйимино- ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 2,0 г пиразоле/1,5-а/пиридина и 2,0 г йодистого калия, смесь перемешивают при 70°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют под пониженным давлением. Остаток промывают 30 мл этилацетата и подвергают хроматографии на колонке силикагеля, используя смесь ацетонитрила и воды (4:1.) в качестве элюента. Собирают элюиро- ваниые фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют под пони12

0

сушивают над безводным сульфатом натрия. Затем выпаривают растворитель, чтобы получить 2,28 г соединения.

Спектр ЖР (d6 - ДМСО + CDC1})Ј : 2,21 (ЗН, с.); 3,3-3,75 (2Н, м.) 3,57 (2Н, с.); 3,90 (2Н, с.Г, 4,81 и 5,09 (2Н, АВ KB-., J 13 Гц); 5,07 (1Н, д., J - 5 Гц)- 5,77 (1Н, д.д., J 5 и 9 Гц); 7,10 (2Н, шир.)} 9,46 (1Н,.д., J 9 Гц).

Ссылочный пример 12. 7Я- Ј2-(2-Ами- но-5-хлоротиазол-4-ил)-2)-этокси- иминоацетамидоГ -3-( 3-оксобутирилоксиметил )-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 2(5-хлоро-2-хлоро- ацетамидотиазол-4-ил)-2)-этоксиими- ноуксусной кислоты получают соединение по способу ссылочных примеров 10 и 11.

3300, 1770,

см

-1

,„,л Квг

ИК-спектр ,KC

1700, 1620, 1530.

Спектр ЯМР (ё6-ДМСО) 0 : 1,27 (ЗН, т., J 7 Гц); 2,20 (ЗН, с.); 3,35 3,8 (2Н, м); 3,62 (2Н, с.) ; 4,17 (2Н, кв., J 7 Гц)-, 4,83 и 5,09 (2Н, АВ кв., J 12 Гц), 5,13 (1Н, д., J 5 Гц)} 5,81 (1Н, д.д., J 5 и 8 Гц)Ј 6,63 (1Н, шир.с.);

0 7,24 (2Н, шир. c.)j9,50 (1H, д., J 8 Гц).

Пример 1. If) 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2)-метоксииминоаце- тамидо -3- Ј(пиразоло(1,5-а)пириди5 ний-3-ил)метил -3-цефем 4-карбокси- лат

п

1Q

N-4,

CXCONH

4

ОСИ-}

0J-N

s

CHaN

сосГ

-NВ 30 мл смеси 1:1 ацетонитрила и

Ы растворяют 2,0 г (2-амиВ°ДЫ растворяют 2,0 г (2-ами

нотиазол-4-ил)-2(г)-метоксйимино- ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 2,0 г пиразоле/1,5-а/пиридина и 2,0 г йодистого калия, смесь перемешивают при 70°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют под пониженным давлением. Остаток промывают 30 мл этилацетата и подвергают хроматографии на колонке силикагеля, используя смесь ацетонитрила и воды (4:1.) в качестве элюента. Собирают элюиро- ваниые фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют под пони10

женным давлением. Полученный осадок хроматографируют на колонке XAD-2, используя 20%-ный водный этанол в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, смешивают и концентрируют пол пониженным давлением, а остаток лиофилизируют, чтобы получить 0,11 г соединения. Выход 5%.

Найдено, %: С 41,23{ Н 4,25, N 16,38.

C1{H,9NT05S г-11/2 НаО

Рассчитано, %: С 41,17; Н 4,94; N 16,00.

ИК-спектр -3 : 1775, 1675, 5 1620, 1530.

Спектр ЯМР (dg-ДМСО) 8 : 3,80 (ЗН, с.)- 5,05 (1Н, д., J 4,3 Гц)-, 5,07 и 5,35 (2Н, АВ кв., J 13 Гц;; 5,68 (1Н, д.д., J 4,5 и 8 Гц)-, 6,67 (1Н, 20 N u 51 с.); 7,14 (2Н, шир.с.); 7,5-8,2 (ЗН,г н N О Я 13/2 Н О

M.)J 8,12-8,34 (1Н, м.); 8,58-8,71С23Н2, N, Н20

Спектр ЯМР (d -ДМСО)§ т., J 7 Гц); 4,11 (2Н, 7 Гц); 5,05 (1Н, д., J 4,90 и 5,12 (2Н, АВ кв., 5 5,52-5,76 (1Н, м.); 6,72 7,14 (2Н, шир.с.); 7,58-8 M.)J 8,12-8,30 (1Н, м.); (1Н, м.)1, 8,8-8,98 (1Н, м (1Н, д., J 8 Гц).

Пример 3. 7/3- 2тиазол-4-ил-2(г)-аллилокс тамидо -3- (пиразоле/1,5-3-ил)метшГ}-3-цефем-4-ка

Соединение (VIl6 (R3

ГИЧ 1

А& N N Выход 5%.

Найдено, %: С 42,29; Н

ОН, м.), 8,77-8,95 (1Н, м.); 9,47 (1Н, д., J 8 Гц).

7А- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)- -(замещенный оксиимино)ацетамидо -3- -(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4- -карбоновую кислоту контактируют с различными пиразольными соединениями таким образом, как описано в примере 1, чтобы получить соединения (примеры 2-4), которые имеют следующую общую формулу

Рассчитано, %: С 42,06 N 14,93.

25ИК-спектр сТкс :

1630, 1615, 1525, 1020.

Спектр ЯМР (16-ДМСО) d (2Н,м.) 5,02 (1Н, д., J 5,24 (2Н, шир.с.), 5,38 (

30 5,63 (1Н, д.д., J 4,8 и 5,76-6,20 (1Н, м.); 6,84 7,14 (1Н, шир.с.); 7,5-8, 8,1-8,28 (1Н, м.); 8,58-8 8,8-8,9 (1Н, м.); 9,48 (1

ш

35

-IY

II

N

8 Гц).

Пример 4. 7А-Ј2-(2-Аминоти I f ©a3on-4-Hn)-(Z)(2 Topo3TOKCHHMHHo)

(VII ) ацетамидо -3-Цпиразоло/1,5-а/пириди- J,p,p Qний-3-ил)метилЗ-3-цефем-4-карбоксилат

OR,

г)метил.-3-цефем-4-карбоксилат Соединение - (VII1) (R -CH.CH.F,

Спектр ЯМР (d -ДМСО)§ : 1,24 (ЗН, т., J 7 Гц); 4,11 (2Н, кв. J 7 Гц); 5,05 (1Н, д., J 4,5 Гц); 4,90 и 5,12 (2Н, АВ кв., J 13 Гц)- 5,52-5,76 (1Н, м.); 6,72 (1Н, с.)1, 7,14 (2Н, шир.с.); 7,58-8,00 (ЗН, M.)J 8,12-8,30 (1Н, м.); 8,54-8,73 (1Н, м.)1, 8,8-8,98 (1Н, м.); 9,40 (1Н, д., J 8 Гц).

Пример 3. (2-Амино- тиазол-4-ил-2(г)-аллилоксииминоаце- тамидо -3- (пиразоле/1,5а/пиридинйй- -3-ил)метшГ}-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (VIl6 (R3 СНгСН СН2;

N u 51 г н N О Я 13/2 Н О

ГИЧ 1

А& N N Выход 5%.

51 г н N О Я 13/2 Н О

Найдено, %: С 42,29; Н 5,24,

С23Н2, N, Н20

Рассчитано, %: С 42,06; Н 5,22; N 14,93.

ИК-спектр сТкс : 1770, 1670,

1630, 1615, 1525, 1020.

Спектр ЯМР (16-ДМСО) d : 4,46-4,68 (2Н,м.) 5,02 (1Н, д., J 4,5 Гц), 5,24 (2Н, шир.с.), 5,38 (2Н, шир.с.),

5,63 (1Н, д.д., J 4,8 и 8 Гц) 5,76-6,20 (1Н, м.); 6,84 (1Н, с.); 7,14 (1Н, шир.с.); 7,5-8,0 (ЗН,м.), 8,1-8,28 (1Н, м.); 8,58-8,70 (1Н, м.)-, 8,8-8,9 (1Н, м.); 9,48 (1Н, д., J

8 Гц).

тамидо -3-Цпиразоло/1,5-а/пириди- -3-ил)метилЗ-3-цефем-4-карбоксилат

г)метил.-3-цефем-4-карбоксилат Соединение - (VII1) (R -CH.CH.F,

Изобретение касается производных цефалоспорина, в частности получения соединений общей ф-лы I @ где R₁-H, C₁-C₄-алкил, OH

R₂-H, C₁-C₄-алкил или C(O)OH в 7-м положении или в 6,8-м-ди (C₁-C₄)-алкил

R₃-H, формил или группа @ X=H или CR₅ @ , где R₅-H, CL

R₄-C₁-C₄-алкил, 2-фтор-C₁-C₄-алкил, аллил, алкокси-C₁-C₄-алкил или 1-карбокси-1-метил-C₁-C₄-алкил, или их физиологически или фармакологически приемлемых солей, которые обладают антибактериальным действием и могут быть использованы в медицине. Цель - создание активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений общих ф-л II и III @ где R₁-R₃ указаны выше, причем амино- или карбоксильная группа может быть защищена

R₆ - ацилоксигруппа, или соли соединения II или III. При необходимости ведут удаление защитных групп с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде указанной соли. Новые вещества оказывают лучшее антимикробное действие, чем известный цефтазидим, при низкой токсичности. 1 табл.

Пример 2. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-этоксииминоацетами- до -З-рпиразоло/1 ,5-а/пиридиний-З- -ил)метил -З-цефем-4-карб оксилат

Соединение (VII1) (R 3 ,

А®

ПО)

;§

Выход 2%.

Найдено, %: С 43,21; Н 5,26; 16,09.

C22H2)N705S2 9/2 H20

Рассчитано, %: С 43,42J, H 4,97; 16,11.

v «Вг

ИК-спектр S 15, 1525.

макс

см : 1765, 1670,

/у

т4-й

Выход 3,5%.

Найдено, %: С 42,50- Н 4,66, N 15,73

caiH20N7° siF- 4H20

Рассчитано, %: С 42,78; Н 4,57;

N 15 87ИК-спектр м8акс 1760,1665, 1610, 1530, 1360.

55Спектр ЯМР (d6 - ДМСО) S1 : 4,04,23 (1Н, м.); 4,25-4,53 (2Н, м0); 4,80-5,00 (1Н, м.); 5,03 (1Н, д.-, J 4,5 Гц)-, 5,65 (1Н, д.д., J 4,5 и 8 Гц); 6,70 (1Н, с.); 7,14-7,40 .2Н,

15

шир.с.); 7,50-8,0 (м., JH)i 8,1-8,30 (1Н, м.); 8,50-9,0 (2Н5 м.); У,50 (1Н, д., J 8 Гц).

Пример 5. 7|3-Г.2-Ч2--Амино-- тиазол-4-ил)-2(Z)-метоксиимино- ацетамидоД-3- Ј(7-метилпиразоло/1, 5-а/ пиридиний-3-ил)метшГ --3--цефем-4 -Карбоксилат

Соединение (VIl) (R 3 СН,

© fTYCH)

& , N-W }

®

В 30 мл сйеси ацетонитрила я воды (1:1) растворяют 2 г -(2-аминотиазол-4-ил)2(Z)-меток- сииминоацетамидо |-3 (.З оксобутчрил- оксиметил)3-цефем 4-карбоновой кислоты, 2 г 7-метилпиразоло/1,5-а/пи- ридина и 2 г йодистого калия, смесь перемешивают при 60-70 С в течение 2ч. После охлаждения смесь подвер154418916

-(З-оксобутирилоксиметил -З-цефем- -4-карбоновую кислоту контактируют с различными пиразольными соединениями таким образом, каж описано в примере 5, чтобы получить соединения (УН) (примеры 6-9 и 6) ,

Пример 6 о (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоаце- JQ тамидо -3- (7-метилпиразоло/1,5-а/п ридиний 3-ил)метшГ -3 цефем-4- -карбоксилат

15 А1

Соединение (VIIr) (R ъ , $ .

N-N

} Выход 2,3%,

20

Найдено,%: С 44,54; Н 4,83- N 15,52.

C13Hi3N70FSa. 9/2 Н20

Рассчитано, %: С 44,37-, Н 5,18 ; N 15,75.

ИК-спектр

тают хроматографии на колонке сили- 25 1665 1610 1525 кагеля, используя в качестве элюен- та последовательно ацетон и смесь ацетона и воды. Смешивают фракции,, содержащие целевое соединение, концентрируют под пониженным давлением. Остаточный водный раствор хромато- графирутот на колонке геля GEL CHP20P (150-300 меш по шкале сит; производимый фирмой Мицубиси Кемикал Индастриз, Япония), используя в ка Кбс -( Mate CM

1770,

30

Спектр ЯМР () S : 1,27 (ЗН, т., J 7 Гц)-, 2,52 (ЗН, с.); 3,04 и 3,48 (2Н, АВ кв., J 18 Гц); 4,23 (2Н, АВ кв., J 7 Гц); 5,25 (1Н, д., J 4,5 Гц), 5,62 (2Н, шир.с.); 5,82 (1Н, д., J 4,5 Гц); 6,87 (1Н, с.), 7,02 (1Н, д., J 3 Гц); 7,3-7,52 (1Н, м.); 7,74- 7,96 (1К, м.); 8,40 (1Н, д., J

чёстве элюента водный этанол. Смеши- 35 4 Гц); 9,04 (1Н, д., J 7 Гц).

вают фракции, элюированные водным эта- Пример 7. (2-Амино

нолом (80:20), концентрируют их под

тиазол-4-ил,) -2 CZ) -метоксиимино- ацетамидо -3- (2-метилпиразоло/1,5пиридиний-3-ил)метил -З-цефем-4- -карбоксилат

пониженным давлением. Остаток лиофи- лизируют, получив 0,11 г соединения. Выход 4%.

Найдено, %: С 45,10, Н 3,93; N 16,43.

, NT05S2- ЗНгО

Рассчитано, %: С 45,43; Н ,68; N 16,86.

ИК-спектр 1770, 1680,

MOt 5CC

1610, 1530.

Спектр ЯМР (DaO)& : 2,52 (ЗН, с.); 3,01 и 3,47 (2Н, АВ кв., J 13 Гц)1, 3,96 (ЗН, с.); 5,24 (1Н, д., J 4,5 Гц); 5,62 (2Н, шир. с.); 5,81 (1Н, д., J 4,5 Гц); 6,81 (1Н, с.); 6,99 (1Н, д., J 3,5 Гц); 7,3-7,54 (1Н, м,); 7,82 (1Н, шир„с.;,- 8,40 (1Н, д., J 3,5 Гц); 9„05 (1Н, ц.,

J 8 Гц;.

7|}-Г2-(2 Аминотиазол 4-ил)-2(.г)40

тиазол-4-ил,) -2 CZ) -метоксиимино- ацетамидо -3- (2-метилпиразоло/1,5 пиридиний-3-ил)метил -З-цефем-4- -карбоксилат

Соединение (VII) (R 3 -СН%,

сн,

45

A® -N

э

СН ък°%

50

55

Найдено,%: С 44,11; Н 4,07; N 16,22.

С2гН1( N705Si-4H10

Рассчитано,%: С 44,07; Н 4,87; N 16,35.

ИК-спектр Ллакс см : 1760, 1660, 1610, 1535.

Спектр ЯМР () : 2,71 (-ЗН, с.); 2,87 и 3,41 (2Н, АВ кв., J

(замещенный оксиимино)-ацетамидо -3- is Гц); 3,96 (ЗН, с.),; 5,20 (1Н,

/

54418916

-(З-оксобутирилоксиметил -З-цефем- -4-карбоновую кислоту контактируют с различными пиразольными соединениями таким образом, каж описано в примере 5, чтобы получить соединения (УН) (примеры 6-9 и 6) ,

Пример 6 о (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоаце- JQ тамидо -3- (7-метилпиразоло/1,5-а/пи- ридиний 3-ил)метшГ -3 цефем-4- -карбоксилат

А1

Соединение (VIIr) (R ъ , $ .

N-N

} Выход 2,3%,

Найдено,%: С 44,54; Н 4,83- N 15,52.

C13Hi3N70FSa. 9/2 Н20

Рассчитано, %: С 44,37-, Н 5,18 ; N 15,75.

5

Кбс -( Mate CM

1770,

Пример 7. (2-Амино

тиазол-4-ил,) -2 CZ) -метоксиимино- ацетамидо -3- (2-метилпиразоло/1,5а/ пиридиний-3-ил)метил -З-цефем-4- -карбоксилат

Соединение (VII) (R 3 -СН%,

сн,

45

A® -N

э

СН ък°%

Найдено,%: С 44,11; Н 4,07; N 16,22.

С2гН1( N705Si-4H10

Рассчитано,%: С 44,07; Н 4,87; N 16,35.

ИК-спектр Ллакс см : 1760, 1660, 1610, 1535.

Спектр ЯМР () : 2,71 (-ЗН, с.); 2,87 и 3,41 (2Н, АВ кв., J

is Гц); 3,96 (ЗН, с.),; 5,20 (1Н,

д., J 5 Гц)-, 5,55-5,74 (2Н, м.); 5,80 (1Н, д., J 5 Гц) 6,88 (1Н, с.), 6,98 (1Н, с.); 7,40-7,66 (1Н, м.) 7,68-8,08 (2Н, м.Г, 9,19 (1Н, д., J 7 Гц).

Пример 8. (2-Амино- тиазол-4-ил)- 2 (Z) -метоксииминоацета- (6,8-диметилпиразоло/1,5-а/ пиридиний-3-ил)метил -3-цефем-4- -карбоксилат

Соединение (Vlf) (R3 -СН, , А(

0

сн&

-NH

аъ

лВыход 5%.

Найдено,%: С 45,44; Н 4,16; N 16,05.

С2,Н13Ы7058г. 7/2 Н20

Н 5,00;

Рассчитано,%: С 45,69; N 16,22.

ИК-спектр -5макс : 1775 167° 1615, 1530.

Спектр ЯМР (DaO)S : 2,46 (ЗН, с.); 2,58 (ЗН, с.); 3,06 и 3,47 (2Н, АВ кв., J 18 Гц); 3,98 (ЗН, с.); 5,22 (1Н, д., J 4,5 Гц)} 5,59 (2Н, с.)1, 5,79 (1Н, д., J 4,5 6,87 ОН, с.); 7,12 ОН, д., J 4 Гц); 7,53 (1Н, шир.с.)-; 8,36 (1Н, д., J 4 Гц); 8,82 (1Н, шир.с.)

Прим е р 9. 7p-f2-(2-AMHHo- тиазол-4-ил)-2(Z)-(2-метоксиэтокси20

25

OR,

(VI

Пример 10. (5-Амин -1,2,4-тиадиазол-3-ш -2 (.Z) -метокс аминоацетамидс -3- f (пиразоле/1 ,5-а ридиний-3-ил)метил -3-цефем-4- -карбоксилат

Соединение (VIII7 )(R з -СН3,

30

А®

fY)

sM

Выход 1%,

Найдено, %: С 41,90; Н 4,61; N 19,48.

35

C20H 8N80FSz-7/2 Н40

имино)-ацетамидо |-3- (7-метилпиразо-Рассчитано, %: С 41,59, Н 4,36,

ло/1,5-а/пиридиний-3-ил)метил -3-N 19,40

-цефем-4-карбоксилат

„v) «вг .

ИК-спектр макс см 1620, 1520.

да

.J Т S . 4U. Л.

Соединение (Vlf) (R 3 -CH2CH2OCH3,

CH,

40

A©

N-iJl- -Выход 1,2%.

Найдено, %: С 44,12; Н 5,00; N 15,16.

C24H1S-NT°6S1 9/2 Hi° Рассчитано, %: С 44,17; И 5,25;

N 15,02.

МО( . 1770, 1670

р и м е р 11. 7р-Ј2-(.5-Амино- -1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2(Z)-этокси- иминоацетамидоГ|-3-С (пиразоле/1,5-а/ пиридиний-3-ил)метил -3-цефем-4- 45 -карбоксилат

Соединение (.VIIl ) (R э СгН5,

д©

N

)

Выход 4%.

кв

см

1770,

ИК-спектр М01КС 1670, 1620, 1530.

Спектр ЯМР ( 6 : 2,54 (ЗН, с.), 2,99 и 3,46 (2Н, АВ кв., J 18 Гц); 3,31 (ЗН, с.); 3,65-3,83 (2Н, м.),- 4,24-4,46 (2Н, м.); 5,24 ОН, д., J 5 Гц); 5,54-5,74 (2Н, м.), 5,81 (1Н, д., J 5 Гц); 6,89 ОН, с.); 7,01 ОН, д., J 4 Гц);

0

5

7,31-7,5 (1Н, м.); 7,83 (1Н, шир.с.), 8,39 (1Н, д., J 4 Гц); 9,06 (1Н, д., J 7 Гц).

(5-Амино-1,2,4-тиaдиaзoл- -3-ил)-2(Z)-(зaмeщeнный оксиимино)аце- тамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)- -З-цефем-4-карбоновую кислоту контактируют с различными пиразольными соединениями таким же образом, как описано в примере 5, чтобы получить соединения примеров 10-12 общей формулы:

Н t

N-АрхСОШ-,

соое

0

OR,

(VIII )

Пример 10. (5-Амино- -1,2,4-тиадиазол-3-ш -2 (.Z) -метокси- аминоацетамидс -3- f (пиразоле/1 ,5-а/пи- ридиний-3-ил)метил -3-цефем-4- -карбоксилат

Соединение (VIII7 )(R з -СН3,

А®

fY)

sM

Выход 1%,

Найдено, %: С 41,90; Н 4,61; N 19,48.

35

C20H 8N80FSz-7/2 Н40

Рассчитано, %: С 41,5

„v) «вг .

ИК-спектр макс см 1620, 1520.

МО( . 1770, 1670,

р и м е р 11. 7р-Ј2-(.5-Амино- -1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2(Z)-этокси- иминоацетамидоГ|-3-С (пиразоле/1,5-а/ пиридиний-3-ил)метил -3-цефем-4- -карбоксилат

Соединение (.VIIl ) (R э СгН5,

д©

N

)

Выход 4%.

5

Найдено,%: С 42,36-, Н 4,64; N 18,20.

C2iHMN805S2- 4НгО

Рассчитано,; N 18,66.

ИК-спектр 1610, 1510.

С 41,99i H 4,70;

1770, 1670,

J --

/иакс см

Найдено, %: С 38,57; Н 5,60; N 17,35.

C HaoNeOySi-THaP

Рассчитано, %: С 38,52, Н 5,23, N 17,12.

лК8г .-1

V,

1765, 176

ИК-спектр макс см 1670, 1610, 1520.

Спектр ЯМР (D40)S -. 2,54 (ЗН, с.)1, 3,05 и 3,48 (2Н, АВ кв., J - 18 Гц); 4,06 (ЗН, с.); 5,05 (1Н, д., J 4,5 Гц)& 5,60 (2Н, с.); 5,86 (1Н, д., J 4,5 Гц); 6,94-7, (1Н, м.); 7,28-7,52 (1Н, м.)-, 7,74 7,92 (1Н, м.); 8,29-8,44 (1Н, м.)-, 8,9-9,12 (Ш, м.).

Пример 13. 7/3 Формамидо - -3- Ч пиразоле/ 1,5-а/пиридиний-З- ил)метшГ|-3 цефем-4-карбоксилат

онсш

снг

СОО0

N-N ©

7А-Формамидо-3-(3-оксобутирилоксиметил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту и пиразоле/1,5- -а/пиридин контактируют таким же образом, как описано в примере 5, чтобы получить вышеприведенное соединение. Выход 10%.

Найдено, /,: С 39,50; Н 5,46; N 11,61.

C(6HHN404S- 7НгО Рассчитано,%: С 39,64; Н 5,83; N 11,56.

5

В 10 мл метанола суспендируют 1,0 г 7/}-формамидо-3- Чпиразоло- -/1,5-а/пиридиний 3-ил)меткгГ)-3-це- 5 фем-4-карбоксилата, суспензию охлаждают ниже 5 С. К суспензии добавляют по каплям 1,0 мл концентрированной соляной кислоты при перемешивании, смесь перемешивают при 0 этой же температуре в течение 10 мин, а затем при комнатной температуре в течение 3 ч„ Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 10 мл воды. Получен- 5 ный раствор подвергают хроматографии на колонке геля GEL CHP20P (150- 300 меш по шкале сит, производимый фирмой Мицубиси Кемикап Индастриз ). Смешивают фракции, элюированные вод- о ным этанолом, и концентрируют их под пониженным давлением. Остаток лиофилизируют, чтобы получить 0,25 г вышеуказанного соединения в виде порошка. Выход 30%. 5 Найдено,%: С 45,23; Н 4,21; N 13,17.

С,5Н,4М4Оу НС1- 2НгО Рассчитано,%: С 44,72; Н 4,75; К 13,91.

ИК-спектр 3 макс 1775 (плечо), 1760, 1630 (.плечо), 1610, 1505.

Спектр ЯМР (,) 0 : 3,13 и 3,51 (2Н, АВ кв., Л 17 Гц), 5,02 (1Н, д.,-J - 4,5 Гц); 5,19 (1Н, д., J 4,5 Гц); 5,Ь7 (2Н, шир. с„); 7,21 (1Н, д., J 3 Гц), 7,52-8,30 (ЗН, M.)i 8,4У (1Н, д., J 3 Гц); 9,17 (1Н, д., J 7 Гц).

N

Выход 5%

Найдено,%: С 43,15; Н 4,36;

N 16,10.

Ci2H20N705S2Cl-5/2 НгО Рассчитано,%: С 43,53; Н 4,15;

N 16,15

ИК-спектр макс 1765,1670 1620, 1530, 1510.

Спектр ЯМР (d6 - ДМСО)8 : 1,28 (ЗН, т., J 7 Гц), 3,06 и 3,47 (2Н, АВ кв., J 18 Гц) ; 4,26 (2Н, кв., J 7 Гц); 5,24 (1Н, д., J 4,5 Гц); 5,67 (2Н, шир.с.;; 5,85 (1Н, д., J 4,5 Гц); 7,18 (1Н, д.,, J 4 Гц){ 7,48-8,24 (ЗН, м.), 8,49

ОН, д., J J 7 Гц). Прим

4 Гц), 9,18 (1Н, д.,

ер 16. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(2)-метоксииминоаце- тамидсГ|-3- (1-оксипиразоло/1,5-а/пи ридиний-3-ил)метил -3-цефем-4-карбо силат

А®

Соединение

)Н

(VII1) (R- -СН

3

Выход 5%.

Найдено, 14,34.

С 38,24; Н 5,37;

,4N,06S2- 15/2 Н20

Рассчитано,%: С 41,90; Н 16,29.

4,02;

-1

0

5

0

ИК-спектр V „окс см : 3390,1763, 1665, 1610, 1530, 1510, 1017.

Спектр ЯМР (DgO)$ : 3,23 и 3,64 (2Н, АВ кв., J 18 Гц), 4,12 (ЗН, с.) 5,37 (1Н, д., J 4,5 Гц) 5,81 (2Н, шир.с.) 6,00 (1Н, д., J 4,5 Гц); 7,34 (1Н, д., J 3 Гц); 7,63-8,39 (ЗН, м.); 8,63 (1Н, д., J 3 Гц); 9,31 (1Н, д., J 7 Гц)..

Пример 18. Мононатриевая соль эфира 7А- 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Z)-(1-карбокси-1-метилэтоксиими- но) ацетамидо -3- (пиразоле/1 ,5-а/-пи- ридиний-3-ил) метил}-З-цефем-4-карбо- новой кислоты.

Соединение (VIl ) (R j

-C(CH3)2COONa,

/

-N-:

4

)

В 40 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1) растворяют 3,8 г 7Й- 2-(2-ами- нотиазол-4-ил)-2(2)-(1-трет-буток- сикарбонил-1-метилэтоксиимино)ацета- мидоЗ-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3- -цефем-4-карбоновой кислоты, 3,8 г пиразоло/1,5-а/пиридина и 3,7 йодистого калия, смесь перемешивают при 60-70°С в течение 2ч. После охлаждения смесь подвергают хроматографии

на колонке силикагеля, используя в качестве элюента последовательно ацетон и водный ацетон. Смешивают элюированные ацетоном-водой (80:20 до 70:30) фракции и концентрируют до 10 мл при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке геля (GEL СНР20Р, 150-300 меш по шкале сит, фирмы Мицубиси Кеми- кал Индастриз ) , используя в качестве элюента последовательно воду и водный этанол. Смешивают фракции, элюированные водой и этанолом (60:40), концентрируют под пониженным давлением и лиофилизируют. Полученный порошок растворяют в 1 мл трифторук- сусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают под пониженным давлением, к остатку добавляют воду. К смеси добавляют карбонат натрия, полученный раствор подвергают хроматографии на колонке геля (MCI GEL), используя в качестве элюента последовательно воду и водный этанол Смешивают фракции, содержащие целевое соединение, и концентрируют под пониженным давлением. Остаток лиофилизируют, чтобы получить 0,03 г соединения. Выход 3%.

Найдено, %: С 40,43; Н 4,81-, N 13,46.

C24H22N707S Na 6H20

Рассчитано,%: С 40,28; Н 4,79, 3,70.

ИК-спектр кс : 1775, 1665 (плечо), 1610, 1540.

Спектр ЯМР (D4OJЈ : 1,47 (6Н, , с.); 3,06 и 3,52 (2Н, АВ кв., J 18 Гц); 5,25 (1Н, д., J 4,5 Гц); 5,66 (2Н, шир.с.); 5,84 (1Н, д., J 4,5 Гц); 7,16-7,28 (1Н, м.); 7,54- 7,76 (1Н, м.); 7,80-8,20 (2Н„ м„): 8,4-8,68 (1Н, м„); 9,08-9,26 (1Н, м.) .

Пример 19. Мононатриевая соль эфира 7ft- 2-(2-аминотиазол-4- -ил)-2(2)метоксииминоацетамндо1- -3- Х7-карбоксипиразоло/1,5-а/пири- диний-3-ил)метилЗ 3-цефем-4-карбоно- вой кислотык

Соединение (VII ) (R СН,, А®

Г

ГТСООКа),

-N-N Ф

(2-Аминотиазол-4-ил)--2(2) -метоксииминоацетамидо -3-(3-оксобутилоксиметил)--3-цефем-4-карбоновую кислоту и 7-карбоксипиразоло/1,5-а/пи- ридин контактируют таким же способом, как описано в примере 5, с добавкой бикарбоната натрия, чтобы получить вышеприведенное соединение. Выход 3%.

Найдено, %: С 40,88; Н 4,43; N 14,67. C12HieN707SzNa 4HzO

Рассчитано,,: С 40,55; Н 4,02; N 15,05.

ИК-спектр IfJtt CM( : 176° 161° 1530. 5Спектр ЯМР (U40)8 : 3,60 (2Н,

шир.Со), 4,01 (ЗН,с.), 5,26 (1Н, д., J 4,5 Гц); 5,6-5,9 (2Н, м.;; 6,94- 7,05 ОН, м.); 7,48-7,68 (1Н, м.)- 7,85-8,00 (1Н, м.) 8,50 (1Н, д., 0 J 6 Гц); 9,16 (1Н, д., J 8 Гц).

Пример 20. 5 г 7ft- 2-(2-ами- нoтиaзoл-4-ил)-2(Z)-мeтoкcииминoaцe- тамидоJ-3- (пиразоло/1,5-а/пириди- S ний-3-ил)метил -З-цефем-4-карбоксила- та растворяют при перемешивании в 50 мл физиологического солевого раствора, чтобы получить композицию для инъекции.

Сравнительные показатели мини- 0 мальной ингибирующей концентрации (МИК) следующие.

Соединения, получаемые по предлагаемому способу, показывают зна- 5 чительно более сильную противомикроб- ную активность (МИК, выраженную в мкг/мл) против, например, С. diphthe- riae Front, по сравнению с цефтази- димом, имеющим аналогичную химичес- 0 кую структурную формулу.

Показатели сравнительного испытания показаны в таблице.

Таким образом, в химической структурной формуле цефтазидима 7 положение 5 замещено ацильной группой, которая является такой же, как группа, служащая для замещения предлагаемых соединений. Кроме того, заместителем в 3 положении служит группа четвер- 0 тичного аммония, являющаяся той же самой, что замещающая группа целевых предлагаемых соединений.

Данные о токсичности.

Соединения общей формулы (I) яв- 5 ляются антибиотиками ft -лактамного типа. В рассматриваемой области широко известно, что антибиотики типа -лактама обладают совершенно низкими токсичностями, следовательно, целе

вые предлагаемые соединения неизбежно обладают совсем низкими показателями токсичности.

Соединения общей формулы (I) можн вводить орально или неорально путем инъекций, капсул, таблеток или гранул аналогично известным препаратам пенициллина и цефалоспорина. Дозировка составляет 0,5-80 мг/день, предпочтительно 1-20 мг/день, в виде 3-4 доз в расчете на 1 кг массы тела человека и животного, зараженных указанными выше патогенными бактериями. Примерами носителей для препаратов для инъекций являются дистиллированная вода или физиологический солевой раствор. При использовании в виде капсул, порошка, гранул или таблеток соединение общей формулы (I) смешивают с известными фармацевтически допустимыми наполнителями (например, с крахмалом, с мальтозой, с сахарозой, с карбонатом кальция или фосфатом кальция), со связывающи ми веществами (например, с крахмалом с аравийской камедью, с карбоксиме- тилцеллюлозой, с оксипропилцеллюло- зой или с кристаллической целлюлозой) , со смазочными веществами (например, со стеаратом магния или с тальком) и с дезинтеграторами (например, с карбоксиметилкальцием или с тальком.

Фармацевтическую композицию, содержащую соединение (I), получают известным способом. Обычно композицию получают путем смешивания по меньшей мере одного из соединений (I) или их солей}или их сложных эфиров с вышеуказанными носителями или наполнителями. Отношение количеств соединения (I) ко всей композиции обычно составляет 5-100% (мае./мае.), предпочтительно 20-100% (мае./мае.) в твердой композиции, в такой, какую используют для капсул, таблеток и гранул, и 5-30% (мае./мае.) в жидкой композиции, в такой, какую используют в качестве инъекции и т.д.

Соединение (I) или его физиологически или фармацевтически допустимую соль или сложный эфир предпочтительно вводят в виде инъекции, например, для борьбы с инфекциями мочеполовых путей, вызванных Escherichia coli. В этом случае величина дозировки составляет в пределах 1-20 мг/кг в виде 3-4 отдельных доз в расчете на 1 кг

массы тела взрослого человека. Препарат для инъекции легко получить путем растворения или суспендирования соединения (Ц его соли или сложного эфира в физиологическом солевом растворе .

Таким образом, предлагаемым способом получают соединения общей формулы (Ц обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Формула изобретения

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы

Я

KRi 1 i sJ-CHfA-:

u боое ©

где R. - водород, С -С -алкил или

гидроксил , R - водород, С1-С4 алкил или

карбоксил в 7 положении или

6,8-ди-С,-С -алкил; R-3 - водород, формил или радикал

ВДЛх

JJLc-c1 II I

N О

где X - азот или группа ., где

R - водород или хлор; R - С -Сф-алкил, 2-фтор-С -С4-ал- кил, аллил, С -С -алкок- си-С -С -алкил или 1-карбок-. си-1-метил-Сi-С -алкил, или их физиологически или фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

н

ЯзЫ1

Ч:

s

CHaR6

соон

где 1Ц

имеет указанные значения, причем амино- или карбоксильная группа могут быть защищены,

R6 - ацилоксигруппа, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Д

р

$-&

где R и R имеют указанные значения, причем карбоксильная группа может быть защищена,

или его солью и при необходимости уд ляют защитную группу, получают целевой продукт в свободном виде или в виде физиологически или фармакологически приемлемой соли ,

Приоритет по признакам:

Цефтазидим представляет собой антибиотик,

имеющий следующую структурную формулу

HoN

,N lj

-С

-И N

CONH

- O-C-COOH

CH

H2N

VXX

X-lLc-C- 1 и и

N О 4OR

где К азот или группа CRg-, где Rg-- водород или хлор, R4 - кил, 2-фтор-С(-С4.-алкил, аллил, .-алкокси-С -Сф-алкил или 1- -карбокси-1-метил-С(-С -алкил.

coo