Способ получения производных цефема, или их солей с щелочными металлами, или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами Советский патент 1990 года по МПК C07D501/46 A61K31/546 

Изобретение относится к способу получения новых производных цефема или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с неорганичес кими или органическими кислотами, которые обладают антибактериальным действием и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является получе- ние новых антибиотиков цефалоспорино- вого ряда, проявляющих более высокую антибактериальную активность.

Пример 1. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-метоксииминоацетами- (имидазо 1, 2-а пиридиний-1-ил) метил з-З-цефем-А-карбоксилат .

,;©

Г 1 7п

2°

соо®

в 40 мл смеси 1:1 ацетонитрила и воды растворяют 4 г //3-р--(2-аминотиазол-4-ил)-2-(г)-метоксииминоацетами- до J-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-це- фем-4-карбоновой кислоты, 4 г имидазо 1,2-а пиридина и 4 г йодида калия. Полученную смесь перемешивают при в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток отверждают, добавляя 100 мл ацетонитрила. Полученный порошок собирают фильтрованием и.обрабатывают на хрома- тографической колонке с силикагелем, используя смесь ацетонитрил:вода (4:1) в качестве злюента. Элюированные фракции концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют. Полу- ченный твердый продукт растворяют в 5 мл воды и обрабатывают на хромато- графической колонке ХАД-2, используя в качестве элюента 10%-ный водный этанол.

Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют до получения 1,0 г указанного соединения.

Вычислено,%: С 43,74; Н 4,54; N 17,0.

С,г,Н,.,.//; К,0.

Найдено, %: С 44,00; Н 4,29; N 17,23.

ИК-спектр (КВг), см- : 1765, 1670, 1605, 1520, 1030.

ЯМР-спектр (с1 6 - дасо) , : 2,95 и 3,44 (2Н, АВ KB, Гц); 3,80 (ЗН,

с); 4,99 (1Н, д, ,5 Гц); 5,27 и 5,74 (2Н, АВ KB, Гц); 5,59 {2Н, ДА ,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,16 (2Н, Ш.С.); 7,4-7,6 (1Н, м); 7,85- 8,15 (Ш, м); 8,4 - 8,9 (2Н, м); 8,9 (1Н, д, Гц); 9,46 (1Н, д, Гц).

Пример 2. (2-Аминотиа- зол-4-шт)-2-(г)-этоксииминоацетамидо7- 3-(имидазо 1,2-а пиридиний-1ил)метил 5-3-цефем-4-карбоксилат

WH,

2-trS

О

Я ® . /cONH-j-Y - ,,NII о т /С)- N СОО

оСзН

В смеси ацетонитрила и воды (1:1) растворяют 5,0 г (2-аминотиа- зол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамидо 3-(3-оксобутилоксиметил)-З-цефем-4- карбоновой кислоты, 5,0 г имидазо 1,2-а пиридина и 5,0 г йодида калия Полученную смесь перемешивают при в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл воды и экстрагируют дважды порциями по 20 мп зтилацетата. Органический слой сливают, а водный слой обрабатывают на хроматографической колонке ХАЛ-2, используя в качестве элюента 20%-ньй водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют. Полученную твердую часть растворяют в 10 мп воды и обрабатывают на хроматографической колонке Сефадекс LH-20, используя в качестве элюента воду. Фрации, содержащие целевое соединение, объединяют и Концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют до получения 0,5 г указанного соединения.

Вычислено, %: С 45,43; Н 4,68; N 16,86.

Cj,H, 2,.

Найдено, %: С 45,64; Н 4,26; N 16,78.

ИК-спектр (KBr),t , см : 1770, 1610, 1530, 1200, 1030.

ЯМР-спектр (dj - ,ЦМСО) : 1,19 (ЗН, т, Гц); 3,00 и 3,45 (.Н, АВкв, Гц); 4,06 (2H, кв, Гц) 5,01 (1Н, д, ,8 Гц); 5,28 и 5,48 (2Н, АВкв, Гц); 5,63 (1Н, дв.д, ,8 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с); 7,15

(1Н, ш.с); 7,40-7,64 (1Н, м); 7,86- 8,10 (1Н, м); 8,36-8,70 (ЗН, м); 8,88-9,00 (1Н, д, J-7 Гц); 9,42 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 3. (2-Аминотиа- зoл-4-ил)-2-(Z)-aллилoкcии инoaцeт- амидо -3-{(имидазо 1,2-а пиридиний- 1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат

J-H,

N-X,

П

Q I л

coo®

ОСИзСН СНз

20

25

а) В 60 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1) растворяют 3,0 г ,1-( аминотиазол-4-ил)-2-(г)-трет-бутокс карбонилметоксииминоацетамидо -3-(3 оксобут1-филоксиметил)-3-цефем-4-кар боновой кислоты, 3,0 г имидазо 1J2пиридина и 3,0 г йодида калия. Полу ченную смесь перемешивают при 7.)С течение 2 ч. Затем концентрируют при пониженном давлении, а к полученному остатку добавляют 20 мл воды. Получе ную смесь экстрагируют дважды порция ми этилацетата по 20 мл, а нерастворимую часть отгоняют. Водный слой

В 40 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1) растворяют 2,0 г (2-ами- нoтиaзoл-4-ШI)-2-(Z)-aллилoкcииминo- ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиме- тил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 2,0 г имидазо 1,2-а пиридина и 2,0 г йодида калия. Полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 1,5 ч. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, а остаток отверж- дают, добавляя 50 мл ацетонитрила. Полученный порошок собираютфильтрованием, растворяют в 10 мл воды и обрабатывают на хроматографической ко- зо обрабатывают на хроматографической лонке ХАД-2, используя в качестве элю- колонке ХАД-2, используя в качестве ента 10%-ный водный зтанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и. концентрируют при пониженном давле1 ии, а остаток лиофилизируют до получения неочищенного твердого продукта. Твердый продукт растворяют в 3 мл воды и обрабатывают на хроматографической колонке, используя в качестве элюента смесь ацетонитрила и во- .„ ды (4:1).

Фракции, содержащие целевое соединение ,объединяют и концентрируют при

пониженном давлении, а остаток лиофи- .........v.v..™-. j- ими;1,ааи

лизируют до получения 0,25 г указанно-дд Cl ,2-а пиридиний-1-ил)-метил }-3-це- го соединения.. фем-4-карбоксилата. Пол гченную кмесь

вычислено, %: С 46,53; Н 4,59; N 16,52.

,,N,Of .

I .. IT / /л

50

элюента 20%-ный водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентр1фуют при.пониженном давлении, а остаток лиофилизи 5 руют до получения 0,9 г .-(2-ами нотиазол-4-ил)-2-(Z)-трет-бутоксикар бони-пметоксииминоацетамидо -3-((имида зол 1,2-л пиридиний-1-ил)мети, цефем-4-кярбоксш1ата.

Ь) В 4 мл трифторуксусной кислоты растворяют 0,8 г (2-aминoтиa- зoл-4-ил)-2-(Z)-тpeт-бyтoкcикapбoнил мeтoкcииминoaцeтaмидo J-3- (имидазо

Найдено, %: С 46,70; Н 4,41; N 16,75.

ИК-спектр (KBr)V, , см : 1770, 1670, 1610, 1530, 1390.

ЯМР-спектр (df - ДМСО Л. 0} : 3,00 и 3,50 (2Н, АВкв Гц); 4,60 (2Н, д, ,5 Гц); 5,05 (1Н, д, Гц); 5,23 (2Н, д, Гц); 5,40 (2Н, с); 5,70 (1Н, д, Гц); 6,80-6,10 (1Н, м); 6,73 (1Н, с); 7,50-7,60 (1Н, м);

перемешивают при в течение 2 ч. Полученную смесь концентрируют при по ниженном давлении, а остаток растворяют в 5 мл воды. рН полученной смеси доводят до 8,0, добавляя бикарбонат натрия, и обрабатьшают на хроматографической колонке ХАЛ-2, используя в качестве элюента воду. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а затем о.статок лиофилизируют до получения 0,4 г указанного соединения.

7,90-8,10 (1Н, м); 8,30-8,46 (ЗН, м); 8,83 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 4. 7д-Сл-(2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-()-карЬоксиметоксиимино- ацетамидо}-3- (имидазоГ1,2-а пириди- ний-1-ил)-метил -3-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль.

10

NE

t

CONH

OCHjCOONa

а) В 60 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1) растворяют 3,0 г ,1-(2- аминотиазол-4-ил)-2-(г)-трет-бутокси- карбонилметоксииминоацетамидо -3-(3- оксобут1-филоксиметил)-3-цефем-4-кар- боновой кислоты, 3,0 г имидазо 1J2а пиридина и 3,0 г йодида калия. Полученную смесь перемешивают при 7.)С в течение 2 ч. Затем концентрируют при пониженном давлении, а к полученному остатку добавляют 20 мл воды. Полученную смесь экстрагируют дважды порциями этилацетата по 20 мл, а нерастворимую часть отгоняют. Водный слой

обрабатывают на хроматографической колонке ХАД-2, используя в качестве

обрабатывают на хроматографической колонке ХАД-2, используя в качестве

.........v.v..™-. j- ими;1,ааи

Cl ,2-а пиридиний-1-ил)-метил }-3-це- ем-4-карбоксилата. Пол гченную кмесь

элюента 20%-ный водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентр1фуют при.пониженном давлении, а остаток лиофилизи- руют до получения 0,9 г .-(2-ами- нотиазол-4-ил)-2-(Z)-трет-бутоксикар- бони-пметоксииминоацетамидо -3-((имида- зол 1,2-л пиридиний-1-ил)мети, цефем-4-кярбоксш1ата.

Ь) В 4 мл трифторуксусной кислоты растворяют 0,8 г (2-aминoтиa- зoл-4-ил)-2-(Z)-тpeт-бyтoкcикapбoнил- мeтoкcииминoaцeтaмидo J-3- (имидазо

Cl ,2-а пиридиний-1-ил)-метил }-3-це- фем-4-карбоксилата. Пол гченную кмесь

перемешивают при в течение 2 ч. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 5 мл воды. рН полученной смеси доводят до 8,0, добавляя бикарбонат натрия, и обрабатьшают на хроматографической колонке ХАЛ-2, используя в качестве элюента воду. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а затем о.статок лиофилизируют до получения 0,4 г указанного соединения.

N

N

Вычислено, %: С 40,56; Н 4,02; 15,05.

C22H.a r07SzNa 4HjO

Найдено, %: С 40,39; Н 3,75,; 15,22.

ИК-спектр (КВг) %) j. , см : 1770, 1660, 1605, 1530,

ЯМР-спектр (d - ДМСО-Н,,0)а : 3,03 и 3,45 (2Н, АВкв Гц); 4,30 (2Н, с); 5,03 (1Н, д, ,5 Гц); 5,33 (2Н с); 5,66 (1Н, д, Гц); 6,80 (1Н, с); 7,46-7,60 (1Н, м) ; 7,95-8,10 (1Н, м); 8,30-8,50 (ЗН, м); 8,86 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 5, (2-Аминотиа- ЗОЛ-4-ИЛ)-2-(Z)-(1-карбокси-1-метил- этоксиимино) ацетамидо . -3- (имидазо 1,2-а пиридиний-1-ил)-метк:т -3-це- фем-4-карбоксииПат мононатриевая соль NH..

I I л, -i т т

-с.©

T.. .CONH-nr

-

COO©

N

ОС(СНз)2СООМа a) В 60 мл смеси ацетонитрила и вды (1:1) растворяют 4,0 г 3-(3-оксо- бутиролоксиметил) - р- р- (2-тритш1- аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-(1-метил-1- трет-бутоксикарбонил)-этоксиимино- ацетамщт;о -3-цефем-4-карбоновой кислоты, 4,0 г ишздазо 1,2-а пиридина и 4,0 г йодида калия. Полученную смесь перемешивают при 70 С в течение 2 ч. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток экстрагируют четыре-раза порциями по 50 смеси тетрагидрофурана и этилацетата (1:1). Экстракты объединяют и сушат над безводньм сульфатом магния, а растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатьгаают на хроматографической колонке с с:ши кагелем, используя смесь ацетонитрила и воды (9:1) в качестве элюента, до получения 1,2 г 3- имидазо , 2-а пиридиний-1 -ил)-метил j -(2-три- тиламинотиазол-4-ил) -/.- (Z) - (1 -метил- 1-трет-бутоксикарбонил)-этоксиимино- ацетамидо J-3-цeфeм-4-кapбoкcилaтa,

.Ъ) В 6 мл ТРИФТОРУКСУСНОЙ КИСЛОТ растворяют 1,2 г 3-(имидазо l „ 2-а пиридиний-1-ил)метил j-7 -|..-(2-три- тиламинотиазол-4-ил)2-(Z)-(1-метил- 1-трет-бу гоксикарбонил)-этоксуимино- ацетамидо 3 3-цефем-4-карбоксилата. Полученную смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч и концентрируют

0

5

0

5

0

при пониженном давлении, а остаток растворяют в 5 мл воды. рП полученной смеси устанавливают 8,0, добавляя бикарбонат натрия, и обрабатывают на колонке ХАЛ-2, используя в качестве элюента 5%-ный водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют, концентрируют при пониженном давлении, а затем остаток лио- филизируют до получения 0,3 г указанного соединения.

Вычислено, %: С 43,44; Н 4,56; N 14,78.

.

Найдено, %: С 43,57; Н 4,39; N.14,78.

ИК-спектр (КВг) , см- : 1765, 1670, 1600, 1530.

ЯМР-спектр (d - ТЩСО-Н О} : 1,50 (6Н, с); 3,10 и 3,55 (2Н, АВ кв, J 18 Гц); 5,06 (1Н, д, Гц); 5,43 (2Н, с); 5,75 (1Н, д, Гц); 6,73 (1Н, с); 7,45-7,65 (1Н, м); 7,96-8,15 (1Н, м); 8,40-8,55 (ЗН, м); 8,96 (1Н, д, Гц).

. (2-Аминотиазол-4-ил)-2-(7)- (замешенный оксиимино)-ацетамидо -3- (3-оксобутирШ1оксиметил)-3-цефем-4- карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с различными имидазольньми соединениями способом, описанным 6 примере 1, до получения соединений примеров 6-22, которые имеют следующую общую формулу: ,

е

СНдА

,в

5

,CO-NH-r-О

I т JL

С

II

к соо

I 011(I)

П р и м е р 6. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацет- амидо -3- ((6-метилимидазоС1,2-а пири- диний-1-ил)-метил -3-цефем-4-карбо- ксилат.

соединение III:

50

К--СНт

11

А

Вычислено, %: С 42,17; Н 5,15; N 15,65.

,N705-8 - 11/211 0.

Найдено, %: С 41,86; Н 4,21; N 15,46.

ИК-спектр (КВг) V, см : 1765, 1610, 1335, 1035.

5ШР-спектр (d -ЛМСО),Л 2,41 (3H,c)j 2,96 и 3,43 (2Н, АК кв, J 18 Гц); 3,78 (ЗН, с); 4,79 (1Н, д, ,5 Гц); 5,20 и 5,41 (2Н, АВкв,

Гц); 5,54 (1Н, дв.д , ,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш.с 7,7-7,96 (1Н, м); 8,2-8,65 (ЗН, м); 8,72 (1Н, ш.с); 9,45 (1Н, д).

Пример 7. (2-аминотка- 3 ОЛ-4-ИЛ)-2-(Z)-метоксииминоацетами- (7-метилимидазоС1,2-а}пириди- ний-1-ил)-метил -3 -цефем-4-кар6окси- лат.,

Соединение (III ):

-СНз , .

Вычислено, %: С 44,74; Н 4,78; N 16,60.

C H N- O S i-7/2H O.

Найдено, 7о: С 44,72; Н 4,40; N 16,31.

ИК-спектр (КВг) V см : 1770, 1660, 1615, 1535. Л

ЯМР-спектр (d 4 - даСО), с/ : 2,52- -(ЗН, с); 2,98 и 3,44 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,00 (1Н, д, ,5 Гц); 5,20 и 5,37 (2Н, АВ кв, Гц); 5,60 (1Н, дв.д, ,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,12 (2Н, ш.с); 8,2-8,5 (1Н, м); 8,1-8,5 (ЗН, м);

8,80 (1Н, д, Гц); 9,45 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 8. (2-Аминотиа- )-2-(Z)-метоксииминоацетамидо -3- 1(6-хлоримидазоС1,2-а пириди- ний-1-ил)метилj-3-цeфeм-4-кapбoкcилa

Соединение (III О:

Rf-СНз , А

&

С1

Вычислено, %: С 40,бё; Н 4, 23, N 15,81. , С i,Н ,gN .,С1-44- 0.

Найдено, %: С 40,63; Н 3,96; N 15,92.

ИК-спектр (КВг)О , см 1660, 1610, 1520.

ЯМР-спектр (d - ЛМСО),«Г: 2,96 и 3,34 (2Н, АВ кв, Гц); 3,69 (ЗН, с); 4,98 (1Н, д, ,5 Гц); 5,23 и 5,50 (2Н, АВ кв, Гц);

1765

5,60 (1Н, дв.д, ,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,12 (2Н, ш.с); 8,0-8,; (1Н, м); 8,34 (1Н,-ш.с); 8,58 (1Н, ш. с.); 8,78 (1Н, д, Гц); 9,28 (1Н, с); 9,45 (1Н, д, Гц). ,

П р и м е р 9. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-метоксииминоацетами- (3-хлоримидазо ;1, 2-а пириди- ний-1-ил)ме тил}-З-цефем-4-карбокси- лат.

Соединение (III ):

3

К

0

5

5

Вычислено, %: С 39,53; Н 4,42; N 15,37.

C iE gN O S-iCli-5EjO,

Найдено, %: С 39,87; Н 3,90; N 15,61.

ИК-спектр (KBr)v см- : 1770, 1670, 1615, 1525.

ЯМР-спектр (dt - 7ШСО), : 3,03 и 3,40 (2Н, АВкв, Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,00 (1Н, Д, ,5 Гц); 5,25 и 5,50 (2Н, АВ KB, Гц); 5,60 (1Н дв.д ,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,12 (2Н, ш.с); 7,5-7,78 (2Н, м); 7,95-8,25 (1Н, м); 8,65-8,95 (2Н, м); 9,44 (1Н, д, Гц).

Пример 10. /р-С2-(2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-метоксиимино-ацетами- (6-карбамоилимидазо 1,2-аЗшфи- диний-1-ил) метил|-3-цефем-4-карбо- ксилат.

Соединение (III ):

К ---СНз ,

Вычислено, %: С 41,44; Н 4,58; N 17,57.

Ci2H NjO S -9/2H20.

Найдено, %: С 41,65; Н 4,36; N 17,66.

ИК-спектр (КВг)V , см - : 1770, 1680, 1620, 1520.

Пример 11. 7л-С2-(2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетами- до1-3- Г(3-метилимидазо fl ,:2-а J пириди- ний-1-ил)метил} 3-цефем-4-карбоксилат./

Соединение vIII ):

V/ р 1

Rf-СНз , А-„.

Вычислено, %: С 40,99; Н 5,32; N 15,21.

С 2 tI4iN 7 jS J 13/2Н ,

Найдено, %: С 40,98; Н 5,42; N 14,91.

ИК-спектр (КВг) ijсм- : 1770,

1660, 1620, 1530.

ЯМР-спектр (de - ДМСО),(Г: 2,57 (ЗН, с);-2,94 и 3,24 (2Н, АВ кв, J 18 Рц); 3,84 (ЗН, с); 5,00 (Ш, д, ,5 Гц); 5,23 и 5,48 (2Н, АВкв, J 14 Гц); 5,60 С1Н, дв. д, ,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш.с); 7,4-7,7 (1Н, м); 7,75-8,18 (2Н, м); 8,28 (1Н, с)| 8,41-8,85 (1Н, м); 9,4 (1Н, д, Гц)о ,

Пример 12г 7А-p-(2-Aминoтиa- зoл-4-ил)-2-(Z) -мето ксииминоацетами- доЗ-З- (5,7-диметклимидазо| 1, диний-1-ил)метил)3-цефем-4 -кар6о- ксилат,,

Соединение (III):

ДЯ- Г I -П-з 9 J,1

СН

Вычислено, %: С 45,02; Н 5,09; N 15,98.

.O.

Найдено, %: С 44,89; Н 4,69; N 16,10.

ИК-спектр (КВг) О , см : 1765, 1660, 1605, 1520.

ЯМР-спектр (d - ДМСО),(Г: 2,70 (ЗН, с); 2,71 (ЗН, с); 2,94 и 3,44 (2Н, АВкв, Гц); 3,78 (ЗН, с); 4,98 (1Н, д, ,5 Гц); 5,20 и 5,40 (2Н, АВ кв, Гц); 5,60 (Ш, дв.д ,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,13 (2Н, ш,с); 7,25 (1Н, с); 8,12-8,4 (2Н, м); 8,50 (1Н, с); 9,44 (1Н, д, Гц).

Пример 13. (2-Амино- тиаз9Л-4-,ил)-2-(2)-метоксииминоацета/

0

5

0 5

,

(5-ацетамидоимидазо 1, 2-aJ пиридиний-1-ил)метил|-3-цефем-4- карбоксилат., .

Соединение (III ):

1 НСОСНз

® I

ФrSJ R -. гн А г П 1 СНз г А

Вычислено, %: С 41,81; Н 4,88; N 16,96.

C23H2,N,OjS .

Найдено, %: С 42,10; Н 4,63; N 16,46.

ИК-спектр (КВг)л).

/rttXkc )

СМ

-1 .

1765,

1650, 1610, 1520, 1370, 1280, 1170.

ЯМР-спектр ( даСО),(: 2,30 (ЗН, с); 3,03 и 3,48 (2Н, АВкв, Гц); 3,79 (ЗН, с); 5,00 (1Н, д, ,5 Гц); 5,36 (2Н, ш.с); 5,62 (1Н, дв.д, J 4,5 и 8 Гц); 6,69 (1Н, с); 7,12 (2Н, ш.с); 7,5-8,6 (5Н, м); 9,48 (1Н, д; Гц).

Пример 14. 7/5-р,-(2-Аминотиа- зол-4-ил) -2- (Z) -метоксииминоацетами- (6-бромимидазо 1,2-а пиридиний- 1-ил)метил -3-цефем-4-к рбоксш1ат.,

Соединение (III ): .

,-

35

40

45

.RJ- -сНд, А1.1-N

Вычислено, %: С 40,13; Н 3, 53; N 15,60.

,..

Найдено, %: С 40,30; Н 3,74; N 15,29.

ИК-спектр (КВг) ; , см : 1765, 1670, 1610, 1520.

ЯОТ-спектр (d - ДМСО), Я: 2,95 и 3,31 (2Н, АВ кв, Гц); 3,79 (ЗН, с); 4,98 (1Н, д, ,5 Гц); 5,1-5,5 (2Н, м); 5,60 (1Н, дв. д, ,5 Гц);

лат

Соединение (III):

Rf- СНз ,

Rj- 3

Вычислено, % С 41,83; Н 4,63; N 15,52.

C2«Hif TOfSj-4H,0. . Найдено, %; С 41,91; Н 4,40; N 15,20.

1770,

ИК спектр (KBr)v . , см 1660, 1620, 1530.

ЯМР-спектр (dj - ЛМСО),Г: 2,83 (ЗН, c)j 3,16 (2Н, АВ KB, Гц)1 с 3,80 (ЗН, с); 4,99 (1Н, д, ,5 Гц); 5,27 и 5,49 (2Н, АВ кв, Гц); 5,61 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н,- с); 7,14 (2Н, ш„с); 7,32-7,58 (1Н, м); 7,78-8,12 (Ш, м); 8,34-8,36 (1Н, м) , д 9,40-8,72 (2Н, м); 9,46 (1Н, д, Гц).

Пример 20. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетами- доТ-3- {(3-Ы,Ы-диметш1аминометилимида- 15 оо 1, пир цциний-1-ил) метил j-3-це- фем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

-СН. АCH.N(CH). ,„

I 32 20

fe

Вычислено, %: С 44,85; Н 5,33.; N 17 43 о

C24l4 N70,Sj-4H50.

Найдено, %s С 45,04; Н 4,81; N 17,68.

ИК-спектр (КВг))д, см. : 1770, 1660, 1610, 1520„

ЯМР-спектр (d ДМСа), : 2,90 (ЗН, с); (ЗН, с)j 3,84 (ЗН, с); 5,06 (2Н5 ш.с); 5,19 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,6S (1Н, дд, ,5 Гц); 6,72 (1Н, с); 7,16 (2Н, ш.с); 7,0- 7,25 (1Н, м) 7,27-7,52 (1Н, м); 7,6- 7,72 (1Н, м); 7,93 (1Н, с); 8,82-9,00 (1Н, м); 9,53 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 21. (2-аминотиазол-4-ил)-2-(Х)-метоксииминоацетами- до (3-карбамоилимидазо 1, ридиний-1-ил)-метил 5-3-цефем-4-карбо- ксилат.

Соединение (III ):

CQ-NH,

Я --СНз, АС 41,44; Н 4,58;

Вычислено, % N 17,57.

,НзОбЯг-9/2НгО.

Найдено, %: С 41,54; Н 4,32; N 17,37

ИК-спектр (КВг) ) , см : 1775, 1680, 1620, 1520.

/ ЯМР-спектр (dt - ЛМСО),Р: 3,09 и | 3,49 (2Н, АВ кв, Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,01 (1Н, д, ,5 Гц); 5,37 и 5,67 (2Н, АВ кв, Гц); 6,69 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш.с); 7,54-7,76 (1Н,м); 7,92-8,28 (1Н, м); 8,78-9,00 (1Н, м); 9,16 (1Н, с); 9,46 (1Н, д, Гц); 9,76 (1Н, д, Гц).

Пример 22. (2-аминотиа- зол-4-ил)-2-(Z) -метоксииминоацетами- {(имидазо fl,5-а пиридиний-2-ил) метил}-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

Кг-СНз, А-N

1770,

Вычислено, %: С 43,74; Н 4,54; N 17,00.

,05S,-7/2H,jO.

Найдено, %: С 43,79; Н 4,30; N 16,79.

ИК-спектр (КВг) -J , см 1660, 1615, 1515.

ЯМР-спектр (dt - ЛМСО),сР: 3,15 и 3,56 (2Н, АВ кв, Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,03 (1Н, д, ,5 Гц); 5,11 и 5,54 (2Н, АВ кв, Гц; 5,64 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 6,9- 7,4 (4Н, м); 7,24-7,45 (1Н, м); 8,53 (1Н, с), 8,68 (1Н, д, Гц); 9,43 (1Н, д, Гц); 10,03 (1Н, ш.с).

П р и м е р 23. (2-(2-Амино- тиазол-4-ш1)-2-(Z)-этоксииминоацета- {(6-хлоримидазо 1,2-аЗпириди- ний-1 -ил) метил 3-3 -цефем-4-кар бо ксилат.,

Соединение (III ):

РСг

С1

(2-Aмидoтиaзoл-4-ил)-2-(Z)- зтоксииминоацетамидо -3-(3-оксобути- рилоксиметил)-З-цефем-4-карбоновуго кислоту подвергают взаимодействию с 6-хлоримидазоD,2-аЗПИРИДИНОМ по способу примера 2 до получения указанного соединения.

Вычислено, %: С 41,67; Н 4,45; N 15,46.

.jS2Cl- .

Найдено, %: С 41,85; Н 4,09; N 15,69.

ИК-спектр (КВг), см : 1760, 1660, 1615, 1520, 1380.

ЯМР-спектр. (d,- ,Tf-ICO),P: 1,19 (ЗН, т, Гц); 3,00 и 3,37 (2Н, АВ кв, Гц); 4,06 (2Н, кв, Гц); 5,01 (1Н, д, ,5 Гц); 5,27 и 5,50 (2Н, АВ кв, Гц); 5,63 (1Н, д .д, J 4,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,16 (2Н, ш.с); 8,00-8,19 (1Н, м); 8,26-8,44 (1Н, м); 8,25-8,64 (1Н, м); 8,66-8,86 (1Н, м); 9,43 (1Н, д, Гц).

Пример 24. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-(1-карбокси-1-метил- этоксиимино)ацетамидоЗ-3-{(6-хлорими- дазо 1,2-а1пиридиний-1-ил)метил -3-це- фем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

(СНз)2СООН,

А

L г

--N

С1

3-(3-Оксобутирилоксиметш1) (2-тритиламинотиазол-4-Ш1)-2-(г.)-( 1- метил-1-трет-бутоксикарбонил)этокси- иминоацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-хлоримидазо 1,2-а пиридином по способу примера 5 до получения указанно го соединения.

Вычислено, %: С 41,68; Н 4,45; N 15,47.

Cii W OsSsCl-4Н О.

Найдено, %: С 41,42; Н 4,67; N 15,42.

ИК-спектр (КВг) , см г 1760, 1610, 1520.

ЯМР-спектр (dt-ЛМСО), f: 1,38 ЧЗН, с); 1,42 (ЗН, с), 3,01 (2Н, АВ кв, Гц); 4,97 (1Н, д, J 4,8 Гц); 5,20-5,52 (2Н, м); 5,60- 5,79 (1Н, м); 6,67 (1Н, с); 7,10 (2Н ш.с), 7,96-8,16 (1Н, м); 8,30-8,80 (ЗН, м); 9,32 (1Н, с); 11,45 (1Н, д, Гц).

Пример 25. 7|Ь-12-(2-Аминотиа зол-4-ил)-2-(г)-(1-карбокси-1-метш1- э.токсиимино)ацетамидо }-3-(6-метилими ,2-а пиридиний-1-ш1)-3-цефем- 4-карбоксилат мононатриевая соль. Соединение (III 0:

Rl---C(CH3)2COONa ,

--/ОGH.

5

0

5

0

0

5

3-(3-0ксобутирилоксиметш1) (2-тpитилaминoтиaзoл-4-ил)-2-(Z)-( t- метил-1-трет-бутоксикарбонил)этокси- иминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновукз кислоту подвергают взаимодействию с 6-метилимидазо 1,2-а пиридином по способу примера 5 до получения указанного соединения,.

Вычислено, %: С 43,29; Н 4,65; N 14,13.

С ,

Найдено, %: С 43,76; Н 4,55; N 13,59.

ИК-спектр (КВг) О , 1770, 1660, 1600, 1525.

ЯМР-спектр (d i - даСО) ,«Г: 1,43 (6Н, с); 2,43 (ЗН, с); 4,99 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,33 (2Н, ш. с); 5,66 (1Н, дв.д, ,5 и 8 Гц); 6,70 (1Н с); , 7,13 (2Н, ш.с); 7,68-8,02 (1Н, м)| 8,06-8,6 (ЗН, м); 8,64-8,88 (1Н, м) 11,54 (1Н, д, Гц).

Пример 26. В 60 мл смеси аце- тонитрила и воды (1:1) растворяют 3,0 г (2-аминотиазол-4-ил)-2- (Z)-мeтoкcииминoaцeтaмидo J-3 -ацето- ксиметш1-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 3,0 г имидазоС1,2-а пиридина и 3,0 г йодида калия. Полученную смесь перемешивают при 70 С в течение 3 ч и концентрируют при пониженном давлении, а остаток тщательно растирают с 20 мл этилацетата. Остаток растворяют в 50 мл воды и обрабатьшают н,а хромато- графической колонке ХРД-2, используя в качестве элюента 20%-ный водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают на хроматографи- ческой колонке с сштикагелем, используя смесь ацетонитрила и воды (4:1). Фракции содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофи- лизируют до получения 0,3 г 7р,(2- аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксиимино- ацетамидоJ-3- (имидазо 1,2-а}пириди- ний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксш1а- та. Это соединение идентично соединению, полученному в примере 1, по данным ИК- и ЯМР-спектров.

Пример27оВ смеси 20 мл ацетонитрила и 7.0 Ш1 формамида суспендируют 4,1 г (2-аминотиазол-4-ил)- ;2-(г)-метоксииминоацетамидоЗ-3-окси- метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

К этой смеси добавляют при охлаждении при последовательно 4,7 г ими- дазоГ,2-аЗпиридина и 20 мл раствора (2 ммоль/мл) метил-орто-фениленфосфа- та в дихпорметане. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют 20 мл аце- тонитрила. Полученную твердую часть отфильтровывают и суспендируют в 20 ми воды, рН смеси устанавливают 8,0 и обрабатывают на хроматографической колонке ХАЛ-2, используя в качестве элюента 10%-ный водный этанол. ичи, содержапц-се целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении а остаток лиофилизируют до получения 3,0 г (2-амино гиазол-4-и.п)-2- (г)-метоксииминоацетамидоЗ-З- (и мида- 30 1 ,.2-а пиридиннй-1-ш1)метил|-3-це- фем-4-карбоксилата. Это соединение идентично соединению, полученному в примере 1, по соответствию физических характеристик.

. IkП р и м е р 28. В 20 МП хлороформа суспендируют 3,0 г (2-аминотиа- зол-4-ш1)-2-(2)-метоксииминоацетами- до З-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбо- новой кислоты и 4 МП Ы-метил-Н-триме- тилсилилтрифторацетамида добавляют к полученной смеси о Образовавшуюся смес перемешивают при 20°С до тех пор, пока она не станет гомогенной. Затем к смеси добавляют 3,3 г триметилсилил йодида, и полученную смесь перемешивают при в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 9 мл ацетонитрила. После добавления 0,8 МП тетрагидрофурана полученную смесь перемешивают в течение 40 мин. К смеси добавляют 2 г имидазо 1,2-aJ пиридина и смесь перемешивают при 20°С в течение 3 ч о Эту смесь охлаждают льдом и к ней добавляют 1 мп воды. Осевшую твердую часть отфильтровьюа- ют и обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь ацето- нитрила к воды (4s1) в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизируют до получения 0,3 г C2-(2-aминoтиaзoл 4-ил)-2-(Z)мeтoкcи имнноацетамидо J-3- {(и шдaзo 1, ридиний-1-ил)метил -З-цефем-4-карбо- ксилата. Это соединение идентично сое

динению примера 1 по данным физических характеристик.

Пример 29. В 120 МП смеси ацетонитрила и воды (1:1) растворяют 6,2 г 7л-амино-3-(3-оксо-бутирилокси- метил)-3-цефем-4 -клрбоновой кислоты, 6,0 г имидазоf1,2-а пиридина и 6,0 г йодида калия. Полученную смесь перемешивают при в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток трижды тв1ательно растирают с 30 мл зтилацетата каждый раз. Затем отфильтровывают твердую часть и растворяют в 30 мп воды, об- рабатьгоают на хроматографической колонке ХАД-2, используя в качестве элюента воду. Фракции, содержаш;ие целевое соединение, объединяют и кон- центрируют при пониженном давлении, полученный остаток лиофилизируют до получения 1,3 г 7А-амино-3- (имидазо 1,2-а пиридиний-1-ил) метилI -3-це- фем-4-карбоксилата.

Пример 30. (2-Аминотиа- ЗОЛ-4-Ш1)-2-(Z)-прОпоксииминоацетами- (имидазо 1,2-а пиримидиний- 1-ил)метил5 3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ) :

Н-С.Н , А

--PU

В смесь ацетонитрила и воды (1:1) прибавляют 1,5 г (2-аминотиа- зол-4-ил)-2-(Х)-пропоксииминоацетами- до }-3-(3-оксобутирилоксилметил)-3- цефем-4-карбоновой кислоты, 1,5 г имидазо 1,2-а пиридина и 1,5 г йодида калия. Смесь перемешивают 2 ч при . Отгоняют растворитель при пониженном давлении, а остаток подвергают хроматографии на колонке с силикаге- лем, используя смесь ацетонитрила и воды (4:1) в качестве элюента. Элюи-- рованные фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, лиофилизируют остаток. Полученное в результате твердое вещество растворяют в 5 мл воды и обрабатывают, используя в качестве элюента 20%-ный водный этанол. Объединяют фракции, содержащие целевое соединение, и концентрируют их при пониженном давлении, остаток лиофилизируют, получая 0,25 г указанного соединения.

Вычислено %: с 45,02: Н 5.09: N 15,98.

С2,Н,7058,-4НгО.

Найдено, %: С 44,95; Н 4,66; N 15,80.

ИК-спектр (КВг)о . , см- : 1775, 1650, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d - ЛМСО),Р: 0,86 (ЗН, т, Гц); 1,36-1,80 (2Н, м); 2,97 к 3,37 (2Н, АВкв, Гц); 3,96 (2Н, т, Гц); 4,99 (1Н, д, Гц); 5,27 и 5,45 (2Н, АВ кв, J 13 Гц); 5,61 (1Н, дд, и 8 Гц);

6.65(1Н, с); 7,13 (2Н. ш.с); 7,35-

7.66(1Н, м); 7,84-8,14 (1Н, м); 8,3- 8,76 (ЗН, м); 8,8-9,05 (1Н, м); 9.40 (1Н, д, Гц)..

(2-Аминотиаэол-4-ил)-2-(г)- (замещенный оксиимино)-ацетамидо1-3- (3-оксобутирилоксиметил)-З-цефем-4- карбоновую кислоту вводят в реакцию с различными имидазольными соединениями по методике примера 30, чтобы получить следующие соединения (III ) (примеры 31-41).

П р и м е р 31. (2-Амиеотиа- зол-4-ил)-2-(Х)-(2-фторэтоксиимино)- ацетамидо 3-3- {(имидазо 1,2-а}пириди- ний-1-ил)метил}-3-цефем-4-карбоксш1ат

Соединение (III ):

Ф

Rr-CH2CH2Cl/- lQ

Вычислено, %: С 43,53; Н 4,15; N 16,15.

« zoNyOjSjCl 5/2Н20.

Найдено, %: С 43,25; Н 4,03; N 15,94.

см

1760,

ИК-спектр (КВг) .f , 1605, 1520.

ЯМР-спектр (d - ,TMCO), 2,98 н 3,43 (2Н, АВкв, Гц); 3,7-3,9 (2Н м); 4,1-4,4 (2Н, м); 5,00 (1Н, д, J 5 Гц); 5,25 и 5,47 (2Н, АВ кв, J 16 Гц); 5,62 (1Н, дд, и 8 Гц); 6,74 (1Н, с); 7,16 (2Н, ш.с); 7,4- 7,6 (2Н, м); 7,9-8,2 (2Н, м); 8,3-8,8 (ЗН, м); 8,93 (1Н, д, Гц); 9,45 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 33. 7у5-С2-(2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-изопропоксииминоацет- амидо)-3-{(имидазо 1,2-аJпиpидиний-1- ил)мeтил |-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

Кг-СН(СНз)2

®

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных цефема общей ф-лы I @ где R-H, формил, галогенацетил, низкий алкоксикарбонил или группы ф-лы R 2-C(N-OR 2)-CO-, в виде син-изомера, где R 1 - низший алкил, низший циклоалкил, низший алкенил или алкинил или низший алкил, замещенный от 1-3 атомов галогена, карбоксилом, гидроксилом, алкоксилом, низшим циклоалкилом, карбамоилом, фенилом, цианогруппой или низший алкоксикарбонильной группой, и R 2 группы ф-лы (O) NN=C(R 3NH)-S-C(R 4)=C- где R 3-H или хлорацетамидогруппа, R 4-H или галогена и N=0 или 1, или R 2-2-аминооксазол-4-ил, или R-группа ф-лы R 6-CH(NHR 5)-CO- ГДЕ R 5-ФОРМИЛ ИЛИ АЦЕТИЛ И R 6-2-АМИНОТИАЗОЛ-4-ИЛ ИЛИ 5-АМИНО-1,2,4-ТИАДИАЗОЛ-3-ИЛ, Z=-S- ИЛИ -S-

A +-БИЦИКЛИЧЕСКАЯ КОНДЕНСИРОВАННАЯ СИСТЕМА, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ДВА ГЕТЕРОЦИКЛА, ОДИН КОТОРЫХ ИМИДАЗОЛ, ВОЗМОЖНО ЗАМЕЩЕНА, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, КОТОРЫЕ ОБЛАДАЮТ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ. ЦЕЛЬ - РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ. ПОЛУЧЕНИЕ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЯ Ф-ЛЫ II С БИЦИКЛИЧЕСКОЙ КОНДЕНСИРОВАННОЙ СИСТЕМОЙ В ВИДЕ ЕЕ АММОНИЕВОЙ СОЛИ И КОГДА R 7-OH ПРИ (-40)-(+40)°С В ПРИСУТСТВИИ АЛКИЛ-О-ФЕНИЛЕНФОСФАТА ИЛИ О-ФЕНИЛЕНФОСФАТА ИЛИ КОГДА R997-АЦЕТОКСИ- ИЛИ 3-ОКСОБУТИРИЛОКСИГРУППА ПРИ 20-80°С И ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СОЕДИНЕНИЯ Ф-ЛЫ II В ВИДЕ СВОБОДНОЙ КИСЛОТЫ В ПРИСУТСТВИИ ИОДИДА ЩЕЛОЧНОГО МЕТАЛЛА. 1 ТАБЛ.

Ki--CH2CH2F , А--

-ъгВычислено, %: С 42,78; Н 4,57; N 15,87.

C,iH2oN- jR2F 4H O.

Найдено, %: С 42,57; Н 4,

N 15,71.

ИК-спектр (КВг) т)см- : 1760,

1610, 1525.

ЯМР-спектр (dfe - ЛМСО),: 2,96 и 3,43 (2Н, АВкв, Гц); 4,0-4,2 (1Н, м); 4,2-4,5 (2Н, м); 4,7-5,0 (1Н, м); 5,00 (1Н, д, Гц); 5,2-5,6 (2Н, м); 5,61 (1Н, дд, и 8 Гц); 6,70 (1Н, сп с); 7,16 (2Н, га.с); 7,4-7,7 (2Н, м); ° 7,8-8,2 (2Н, м); 8,3-8,8 (ЗН, м); 8,97 (1Н, д, Гц); 9,50 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 32. (2-Аминотиа-,е зол-4-ш1)-2-(г)-(2-хлорэтоксиимино)- ацетамидо -3- (имидазо 1,2-а пиридиний-1-ип)метил -3-цефем-4-карбоксилат. Средине ние (III ):

N

5

°

, ; сп °

Вычислено, %: С 43,11; Н 5,35; N 15,30.

58 -11/24 0. Найдено, %: С 42,81; Н 4,86; N 15,00. ИК-спектр (KBr)v, см- : 1770, 1650, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d - ЛМСО)(Г, : 1,18 (6Н, д, Гц); 5,00 (1Н, д, J- 4,5 Гц); 5,28 и 5,48 (2Н, АВ кв, Гц); 5,00-5,46 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 6,64 (1Н, с); 7,13 (2Н, ш.с); 7,3-7,6 (1Н, м); 7,8-8,15 (1Н,м); 8,28-8,75 (ЗН, м); 8,8-9,15 (1Н, н); 9,35 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 34. (2-Аминотиа- зол-4-ш1)-2-(г)-(2-оксиэтоксиимино)- ацетамидо 3-{(имидазо 1,2-я пириди- ний-1-ил)метил}-3-цефем-4-карб оксилат.

Соединение (III ):

Rf--CH2CH20H,A

ф

2315953

Вычислено, %: С 42,92; Н 4,57; N 15,93.

CgjH N OtSi- +HjO.

Найдено, %: С 42,86; Н 4,54; N 15,70„

ИК-спектр (КВг) V j, 1770, 1650, 1610, 1530„

ЯМР-спектр (d - 7П:1СО),«Г: 2,97 и (2Н, АВ KB, Гц); 3,44-3,72 ,о (2Н, м); 4,02 (2Н, т, Гц); 4,50 (1Н, ш.с); 4,98 (1Н,д,,5 Гц); 5,26 и 5,46 (2Н, АВ KB, Гц); 5,60 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,15 (2Н, ш.с); 7,36-7,60 (1Н, м); ,5 7,80--BJ2 (1Н, м); 8,30-8,76 (ЗН, м); 8,84-9,04 (1Н, м); 9,36 (1Н, д, Гц)о

П р и м е р 35„ 7(9- 2-С2-Аминотиа- )2-(г)-циклопропилметил;окси- 20 иминpaцeтaмидDJ- 3-{ имидазо 1,2-а . пиридиний-1-ил)-метил |-3-цефем-4-кар- боксилато

Соединение (III ):

25

®

R --CH2-41 ,

t.

30

40

Вычислено, %: С 42,98; Н 5,41; N 14,62.

С2 Н з 705 г 13/2Н20.

Найденор %s С 43,09; Н 5,80; N 14,74„

ИК-спектр (КВг) v д. , см : 1770, 35 1620, 1530.

ЯМР-спектр (d -ЛМСО),(Г: 0,1-0,6 (4Н,м); 0,7-1,3 (1Н, м); 2,96 (1Н, АВ KB, Гц); 3,84 (2Н, д,); 4,99 (1Н, д, Гц); 5,28 и 5,46 (2Н, АВ KB, Гц); 5,62 (1Н, дд, и 8 Гц)§ 6,64 (1Н, с); 7,12 (2Н, ш. с); 7,30-7,60 (IH, м); 7,86-8,20 (1Н, м); 8,20-8,80 (ЗН, м); 8,80-9,02 45 (1Н, м); 9,40 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 36„ (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(Z)-кapбaмoилмeтшIoкcиими- ноацетамидо }-3- (имидазо 1,2-аЗпиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.5о Соединение (III ):

®

® R|-СН СО Нз, А - iQ

I

Вычислено, %: С 40,30; Н 4,77; N 17р09.

CiiHaoNiO S а- 11/2 HjO.

24

Найдено, %: С 40,54; Н 4,15; N 17,09.

ИК-спектр (КВг) V , см 1770, 1675, 1610,. 1530.

ЯМР-спектр (d(, - ,гЩСО),сГ: 3,00 и 3,44 (2Н, АВ KB , Гц); 4,36 (4Н, с); 5,02 (1Н, д, ,8 Гц); 5,28 и 5,47 (2Н, АВ КБ, Гц); 5,66 (1Н, дд, ,8 и 8 Гц); 6,78 (1Н, с).; 7,00- 7,60 (5Н, м); 7,86-8,10 (1Н, м); 8,28- 8,70 (ЗН, м); 8,86-9,00 (1Н, м); 9,70 (1Н, д, Гц).

Пример 37. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-(2,2,2-трифторэтокси- имино)-ацетамидо J-3- {(имидазо 1,2-а пиридиний-1 ) -метил j З-цефем-4-кар - боксилат.

Соединение (III )t

Кг--СН2СРз,

А--

-К

25

30

40

35

, 45

I

Вычислено, %: С 41,58; Н 3,81; N 15,43.

,, N OjSjF 3 .

Найдено, %: С. 41,30; Н 3,99; N 15,25.

ИК-спектр (КВг)млкс, см- : 1770, 1620, 1530, 1380, 1280, 1060.

ЯМР-спектр (Л,0),: 3,15 и 3,56 (2Н, АВ KB, Гц); 5,20-5,50 (ЗН, м); 5,80 (1Н, д, ,5 Гц); 6,93 (1Н, с); 7,40-7,60 (1Н, м); 7,90-8,20 (4Н, м); 8,66 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 38. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамидоJ- 3-(имидазо 1,5-а пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксш1ат.

Соединение (III ):

К --СН2СНз

А:5о

5

I

Вычислено, %: С 43,42; Н 4,97;

N16,11.

C2-2H,,N 05S2-9/2H O.

Найдено, %: С 43,72; Н 4,47; N 16,00.

ИК-спектр (KBr)V , см : 1760, 1600, 1520, 1380.

ЯМР-спектр (d - ЛМСО), (: 1,18 (ЗН, т, Гц); 3,12 и 3,55 (2Н, , );4,05 (2Н, кв, Гц); 5,02 (1Н, д, Гц); 5,07 и 5,53 (2Н,

25

АВ KB, Гц); 5,63 (1Н, дд, и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,0-7,2 (5Н, м); 7,8-7,9 (1Н, м); 8,5-8,8 (2Н; м); 9,37 (1Н, д, Гц).

Пример 39. (2-Aминoтиa - зoл-4-ил)-2-(Z)-(2-фтopэтoкcииминo)- aцeтaмидo -3-{(6-хлоримидазо С1,2-а J пиридиний-1-ил)-метил}-3-цефем-4- карбоксилат.

Соединение (III ):

-CH9CHoF,AAtЛл .-.

Кф

т-

Вычислено, %: С 41,68; Н 3,98; N 15,47.

c-j 13 7055/ iF Зн о.

Найдено, %: С 41,49; Н 4,26; N 15,31.

ИК-спектр (КВг) V , см : 1765, 1670, 1610, 1530.

5ГМР-спектр (d ; - ДМСО),Г: 2,95 и 3,20 (2Н, АНкв, Гц); 4,00- 4,25 (1Н, м); 4,30-4,53 (2Н, м); 4,65 5,01 (2Н, м); 5,06 (1Н, д, Гц); 5,30-5,56 (1Н, м); 5,66 (1Н, дд, J 4,5 и 8 Гц); 6,73 (1Н, с); 7„20 (2Н, ш,с); 8,10. (1Н, д, Гц) 8,30 (1Н с); 8,60 (1Н, с); 8,76 (1Н, д, J 9 Гц); 9,30 (1Н, с); 9,55 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 40. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-метоксииминоацетами- (имидазо| 2, 1-Ь тиазолий-1-Ш1 метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

R,--CH,,

В ислено, %: С 39,80; Н 4,04; N 17,10.

С,5Н,тЫт0 8з-ЗН О.

Найдено, %: С 39,65; Н 3,99; N 16,73.

ИК-спектр (КВг),)см- : 1770,

1660, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (),f: 2,90 и 3,26 (2Н, АВкв, Гц); 3,76 (ЗН, с); 4,85 и 5,20 (2Н, АВ кв, Гц).} 5,66 (1Н, дд, и 8 Гц); 6,15 (1Н, д, Гц); 6,70 (1Н, с); 7,20 (2Н, ш. с); 7,80-7,90 (2Н, м); 9,50 (1Н, д, Гц).

126

П р и м е р 41„ 7у5г- 2-(2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-()-метокс1гаминоацетами- до -3- Г(2,6-дяметилимидазо 25,1-ЬЗ- 1,3,4-тиадиаэолий-7-ил)метил|-3-це фем-4-карбоксилат.

Соединение (III)s

10

l

20

25

HjC

Rj- 3

)

IT

; С 38,15; Н 4,64;

-

Вычислено, 15 N 17,80.

C oH2oN,O S3-9/2H,jO.

Найдено, %: С 38,18; Н 4,23; N 18,02.

ИК-спектр (КВг) V , см- : 1770, 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d t - ДМСО), «Г ; (ЗН, с); 2,78 (ЗН, с); 3,09 и 3,52 (2Н, АВ КБ, Гц); 3,84 (ЗН, с); 4,86 и 5,26 (2Н, АВ кв, и 8 Гц); 6,72 (1Н, с); 7,16 (2Н, Шо с); 8,39 (1Н, с); 9,46 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 42. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2-(г)-метоксииминоацет- амидо}-3-{(6-цианоимидазо 92-аЗпири30 диний-1-ил)метил 1-3-цефем-4-карбо- ксилат.

Соединение (III ):

CN

f

СН-г А

р i

в 30 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1) растворяют 2,3 г (2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксиимино- ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиме- тил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,79 г 6-цианоимидазоло 1,2-а пири- дина и 2р2 г йодида калия. Перемешивают смесь 1,5 ч при 60-70 С. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток затвердевает при добавлении 100 мл ацетонитрила. Отфильтровывают порошкообразный продукт и хроматографируют его на колонке с силикагелем. Фракцию, элюированную смесью ацетонитрилгвода 7i3, концентрируют при пониженном давлении и лиофилизируют остаток Полученный ,твердый продукт растворяют в 5 мл воды и хроматографируют на колонке MCIGEZCHP20P смесью води и этанола.

Фрак1ЩЮ, элюированную смесью воды и этанола (85:15), концентрируют при

RJИ-С Нд , А

Вьиислено, %: С 46,59; Н 5,21; 15,85.

Cj,H,.N70jS.j-7/2H-jO.

Найдено, %: С 46,87; Н 5,10; 15,65.

см

1770,

ИК-спектр (КВг)V , 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d -ЛМСО),(С: 0,84 (ЗН, т, Гц); 1,1-1,8 (4Н, м); 2,96 и 3,43 (2Н, АВкв, Гц); 4,00 (2Н, т, Гц); 4,98 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,29 и 5,48 (2Н, АВкв, ,

Гц); 5,60 (1Н, -т, ,5 и 8 Гц); 6,64 (1Н, с); 7,11 (2Н, ш. с); 7,4-7,6 (1Н, м); 7,84-8,1 (1Н, м); 7,35-7,78 (ЗН, м); 9,39 (1Н, д, J 8 Гц).

П р и м е р 44, 7р-С2-(2-Аминотиа- зoл-4-ил)-2-(Z)-гeкcилoкcииминoaцe- тамидо -3-f(имидазо f1,2-я пиридиний- 1-ил)метил -З-цефем-4-карбоксилат.

R,-СНзСб

HS , А XS

-к

0

5

Вычислено, %: С 49,69; Н 4,63; N 15,02.

C,,S..7/2li O.

Найдено, %: С 49,77; Н 4,38; N 14,92.

ИК-спектр (КВг)мо,кс, см- : 1765, 1680, 1640, 1610, 1515.

ШФ-спектр (d - ДМСО), сР: 2,91 (1/2 X 2Н, АВкв, Гц); 4,99 (1Н, д, ,5 Гц); 5,09 (2Н, с); 5,26 и 5,48 (2Н, АВкв, Гц); 5,62 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); .7,13 (2Н, ш.с); 7,00-7,66 (7Н, м); 7,78-8,2 (1Н, м); 8,30-8,78 (2Н, м); 8,82-9,04 (1Н, м),55 (1Н, д, J . 8 Гц)..

П р и м е р 46. (2-А шнотиа- ЗОЛ-4-ИЛ)-2-нл(-2-(Z)-(2-метоксиэток- сиимино)-ацетамидо -3-(имидазо 1,2-а пиридиний-1-ил)метил У-3-цефем- 4-карбоксилат.

Соединение (III ):

29

-СНзСНзОСНз ,

Вычислено, %: С 44,51; Н 4,87; N 15,80.

СгзНг 70(82-7/2Н20.

Найдено, %: С 44,67; Н 4,75; N 15,25.

ИК-спектр (КВг)л;, см : 1775, 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d - ЛМСО),«Р: 3,00 и 3,46 (2Н, АВкв, Гц); 3,24 (ЗН, с); 4,13 (4Н, т, Гц); 5,03 (1Н, д, ,5 Гц); 5,29 и 5,47 (2Н, АВкв,

10

15

Я1-1Р-спектр (d - ЛМСО),Г: 1,30- 1,90 (8Н, м); 3,02 и 3,30 (2Н, АВкв Гц); 4,80 (1Н, м); 5,06 (1Н, д ,5 Гц); 5,20-5,44 (2Н, м); 5,60 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с 7,20 (2Н, ш. с); 7,46-7,60 (1Н, м); 7,85-7,90 (1Н, м); 8,22-8,70 (ЗН, м 8,90 (1Н, д, Гц); 9,35 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 49. 7р-Г2-(2-Аминотиа зол-4-ил)-2-(г)-метоксииминоацетами- до1|-3- (6-нитроимидазоС1,2-а}пиридиД , - ,J , г,«- ж , ч ---J г

Гц); 5,64 (1Н, дд, ,5 и 6Гц);20 „ , .-, о /

6,69 (1Н; с); 7,15 (2Н, ш. с); 7.38-нии-1-ил)метил -3-цефем-4-карбокси. . .«j / j/ / TT - -Jia 1

J л J 7, . -X - -у- - г

7,64 (1Н, м); 7,86-8,12 (1Н, м); 8,30-8,72 (ЗН, м); 8,82-9,04 (1Н, м); 9,43 (1Н, д, Гц).25

П р и м е р 47. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-пропаргилоксиимино- ацетамидр -3-(имидазоС,2-а пириди- ний-1-ил)метил }-3-цефем-4-карбоксиСоединение (III ):

Rj--CH;

.NO

--li-V

Вычислено, %: С 41,18; Н 3,95; N 18,30.

лат.I

Соединение (III ): (

©

R ---CH.C CH,A- .

С 46,00; H 4,36;

x

Вычислено, N 16,33.

,gN OjSi-7/24 0.

Найдено, %: С 46,07; Н 4,51; N 16,18.

ИК-спектр (КВг)л;(., см : 1770, 1665, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d - ЛМСО),«Г: 3,06 (1,2 X 2Н, АВкв, Гц); 5,00 (1Н,

8,92 (1Н, д, Гц); 9,58 (1Н, д,

Гц).50

Пример 48. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(Z)-циклопентилоксиимино- ацетамидо 3-(имидазо р,2-а пириди- ний-1-ил)метил -З-дефем-4-карбоксилат Соединение (III ):55

9

iR

/П , д®-.

-ъг

95341 °

Вычислено, %: С 33,26; Н 5,20; N 15,33.

25 г5 7 у г Нг Найдено, %: С 33,49; Н 5,46;

N 15,15.

см

1770,

10

15

ИК-спектр (КВг) .. ., 1665, 1610, 1530.

Я1-1Р-спектр (d - ЛМСО),Г: 1,30- 1,90 (8Н, м); 3,02 и 3,30 (2Н, АВкв, Гц); 4,80 (1Н, м); 5,06 (1Н, д, ,5 Гц); 5,20-5,44 (2Н, м); 5,60 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,20 (2Н, ш. с); 7,46-7,60 (1Н, м); 7,85-7,90 (1Н, м); 8,22-8,70 (ЗН, м); 8,90 (1Н, д, Гц); 9,35 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 49. 7р-Г2-(2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-метоксииминоацетами- до1|-3- (6-нитроимидазоС1,2-а}пириди

;20 „ , .-, о /

1

Соединение (III ):

.NO

Rj--CH;

--li-V

30

35

40

Вычислено, %: С 41,18; Н 3,95; N 18,30.

C2iH,|Nj07S2-ЗН О.

Найдено, %: С 41,50; Н 4,09; N 17,98.

ИК-спектр (КВг) , см- : 1775,,. 1665, 1620, 1530.

ЯМР-спектр (d - ДМСО),: 3,02 и 3,50 (4Н, АВкв, . Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,06 Х1Н, д, ,5 Гц); 5,30 и«; 5,50 (2Н, АВкв, Гц); 5,68 (1Н, да, ,5 и 8 Гц); 6,70 (1Н, с); 7,16 (2Н, ш. с); 7,74-8,0 (2Н, м); 8,56-8,78 (2Н, м); 9,48 (1Н, д, J 8 Гц); 9,96 (1Н, д, Гц).

Приме р 50. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2 -(2)-метоксииминоацетами- до 3-3-(8-этоксикарбонш1имидазо tl,2-а пиридиний-1-ил)метил 3-цефем- 4-карбоксилат,,

Соединение (III ):

Вычислено, 15,78.

4 fiibN 70781-2140.

СООС2Н5

С 46,38; Н 4,38;

Найденоj%: С 46,25; Н 4,61; N 15,54.

ИК-спектр (KBr)s; .. , 1765, 1710, 1620, 1530.

ЯМР-спектр (d - ЛМСО),«Гг 1,34 (ЗН, т, Гц), 3,00 и 3,45 (2Н, АВкв, Гц); 3,82 (ЗН, с); 4,48

(2Н, KB, Гц); 5,08 (1Н, д, J- в/1 t; r .iS . ч ол-с л о /он .л . с тг

2 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 51. (2-Аминотиазол-4-ил) -2-(Z) -метоксииминоацета1чи- дoJ-3-|(6,8-диxлopимидaзot1,2-а пири- диний-1-ил)метил}-3-цефем-4-карбо vy , 1J J,ri JA« fi- nr UT/l, ,. dJUJ

-ИЛ)метил}-3-цефем-4-карбо ксилат.

Соединение (III ):

Rr-снз,

-isfCl

Cl

Вычислено, %: С 38,54; Н 3,85; N 14,99о

Cj II N 0,.8 С1г-4Н20.

Найдено, %: С 38,77; Н 4,01; N 14,67,

ИК-спектр (KBr)-J , : 1760, 1660, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d - ЛМСО),( 2,94 и 3,46 (2Н, АВкв, Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,06 (1Н, д, ,5 Гц); 5,20 и 5,45 (2Н, АЛ KB, Гц); 5,60 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш. с); 7,70 (1Н, с); 8,30- 8,50 (2Н, м); 9,26 (1Н, с); 9,50 (1Н д, Гц).

П р и м е р 52. (2-Аминотиа зол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетами- -(морфолинометт1л)имидазо 1,2-а пиримидиний-1-илЗметил -3-це- фем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

9g2NCo R,-СНз , А®- Д5

Вычислено, %: С 43,88; Н 5,52; N 15,74.

,.11/2112 О.

Найдено, %: С 43,50; Н 5,03; N 15,46.

, см- : 1775,

ИК-спектр (КПг)л; 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектд5 (d - ЛМСО),(|: 2,3-2,55 (4Н, м);3,01 иЗ, 45, (2Н, АВкв, J -18 Гц); 3,74-4,05 (4Н, м), 3,80 (ЗН, с); 4,95 (1Н, д, ,5 Гц); 5,26 и 5,46 (2Н, АВкв, Гц); 5,60 (1Н, , дд, ,5 и 8 Гц); 8,69 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш. с); 7,40-7,68 (2Н, м); 7,92- 8,16 (1Н, м); 8,6-8,78 (1Н, м); 8,8- 8,98 (1Н, м); 9,44 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 53. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-метоксииминоацетами- доJ-3-{ 3-(оксииминометил)имидазо С1,2-a пиpидиний-1-илJмeтилj-3-це- фем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

ф

Rr-сНз

Вычислено, %: С 42,03; Н 4,48; N 17,83.

C,,H2oNgO S2-4H20.

Найдено, %: С 41,99; Н 4,70; N 17,54.

ИК-спектр (KBr)i), , см : 1770, 1690, 1670, 1610, 1520.

ЯМР-спектр (d - mcO),f: 3,08 и 3,49 (2Н, АВкв, 1 17 гц); 3,79 (ЗН, с); 4,99 (1Н, д, Гц); 5,2-5,8 (ЗН, м); 6,69 (1Н, с); 7,15 (2Н, ш.с); 7,51-7,76 (2Н, м); 8,00-8,25 (2Н, м); 8,80-9,00 (1Н, м); 9,17 (1Н, с); 9,47 (1Н, д, Гц); 9,75 (1Н, д, Гц).

П р и м е ,р 54. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетами- доJ-3-(2-этоксикарбонилимидазо 1,2-аЗпиридиний-1-ил)метилj-3-цефем- 4-карбоксилат.

Соединение (III ):

COOCjHs

RI--CH.

А®

40,88; Н 4,92;

Вычислено, % N 14,51.

.

Найдено, %: С 41,07; Н 4,56; N 14,57.

ИК-спектр (KBr)-j см : 1670, 1600, 1530.

ЯМР-спектр (dg - ЛНСО),(: 1,39 (ЗН, т, Гц); 2,96 и 3,37 (2Н.

1770

АВкв, Гц); 3,78 (ЗН, с); 4,48 (2Н, KB, Гц); 4,99 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,46-5,85 (ЗН, м); 6,67 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш.,с); 7,5-7,75 (1Н, м); 8,00-8,26 (1Н, м); 8,8-9,05 (1Н, м); 9,14 (1Н, с); 9,2-9,38 (1Н, м); 9,47 (1Н, д, Гц).

,5 Гц); 5,25 и 5,50 (2Н, АВкв, Гц); 5,61 (1Н, дд, ,5 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,15 (2Н, ш. с)| (1Н, д, Гц); 8,55-8,74 (2Н, м) 9,19 (1Н, д, Гц); 9,47 (1Н, д, Гц).

Пример 57. (2-Аминотиа зол-4-ил)-2-(г)-метоксииминоацетамиП р и м е р 55. (2-Аминотиа- зол-4-ш1)-2-(2)-проп Ьксииминоацетами- ю до }-3-(6-xлopимидaэo 1,2-Ь пиpидa- дo J-3- ((6-цианоимидазо 1,2-аЗпириди- i зиний-1-ил)-метил 5-3-цефем-4-карб- НИИ-1-ил)метил }-3-цефем-4-карбокси- лат.

Соединение (III ):

оксилат.

Соединение (III ):

К - -СНзСНзСНз ,

-ON

А®-N

Вычислено, %: С 44,99; Н 5,03; 17,49.

S J jH 0. Найдено, %: С 45,06; Н 4,71;

N

2250,

17,21.

ИК-спектр (КВг) )(rt«кc см 1770, 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (dj - ЛМСО), : 0,86 (ЗН, т, Гц); 1,35-1,80 (2Н, м); 2,98 и 3,32 (2Н, АВкв, Гц); 3,96 (2Н, т, Гц); 5,00 (1Н, д, 5,25-5,52 (2Н, АВкв, Гц); 5,55- 5,75 (1Н, м); 6,65 (1Н, с); ,7.12 (2Н, ш. с); 8,20-8,55 (2Н, м); 8,6-8,75 (1Н, м); 8,80-9,00 (1Н, м); 9,40 (1Н, д, Гц); 9,74 (1Н, с).

П р и м е р 56. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(2)-метоксииминоацетами- до -3- (6-метили идазо 1,2-Ь пиоида- зиний-1-ил)метил 5-3-цефем-4-кар бокси- лат.

Соединение (III ):

1К. А®- iKj- НЗ,А

I .Вычислено, %: С 41,37; Н 4,79; N18,38.

Ci H NjOySj-9/2Hin.

Найдено, %: С 41,50; Н 4,86; N 17,91.

ИК-спектр (КВг)л)„ , см : 1770, 1670, 1630, 1550.

ЯМР-спектр (d - ДМСО), 2,67 (ЗН, с); 3,03 и 3,46 (2Н, АВкв, Гц); 3,79 (ЗН, с); 5,00 (1Н, д.

,5 Гц); 5,25 и 5,50 (2Н, АВкв, Гц); 5,61 (1Н, дд, ,5 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,15 (2Н, ш. с)| (1Н, д, Гц); 8,55-8,74 (2Н, м) 9,19 (1Н, д, Гц); 9,47 (1Н, д, Гц).

Пример 57. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-метоксииминоацетамидо }-3-(6-xлopимидaэo 1,2-Ь пиpидa- зиний-1-ил)-метил 5-3-цефем-4-карб-

до }-3-(6-xлopимидaэo зиний-1-ил)-метил 5-3-ц

оксилат.

Соединение (III ):

R г С Н 3 1 А

N

Вычислено, % С 39,84; Н 3,84; 18,58. C2o 47Ng05SzCl-3H,P. Найдено, %: С 39,62; Н 3,69; N 18,42.

см

1780,

ИК-спектр (КВг) , 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d - тсо},: 2,97 и 3,43 (2Н, АВкв, Гц); 3,77 (ЗН, с); 4,97 (Ш, д, ,5 Гц); 5,21 и 5,54 (2Н, АВкв, Гц); 5,60 (1Н,

дд, ,5 и 8 Гц); 6,66 (Ш, с); 7,09 (2Н, ш. с); 8,13 (1Н, д, Гц); 8,71-8,84 (2Н, м); 9,34-9,54 (2Н, м). П р и м е р 58. 7у5-С2-(2-Аминотиа- зол-4-1ш) -2-(2)-метоксииминоацет- - амиде -3-(6-метоксиимидазо 1,2-Ь}пи- ридазиний-1-ил)метил |-3-цеЛем-4-кар- боксилат. Соедитсение (III )

5

0

5

К --СНз,А

I

г,11/ОСНз

с 40,32; Н 4,67;

Вычислено, %j N 17,91.С,.9/2НгО.

Найдено, %: С 40,34; Н 4,71; N 17,42.

СМ

1775,

ИК-спектр (КВг)ацс, 1670, 1620, 1510.

ЯМР-спектр (d - ДМСО),: 2,99 и 3,44 (2Н, АВ КБ, Гц); 3,80 (ЗН, с); 4,06 (ЗН, с); 5,01 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,21 и 5,49 (2Н, АВ кв. J 14 Гц); 5,61 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц)5 6,70 (1Н, с); 7,15 (2Н, ш. с) 5 7,62 (1Н, д, Гц); 8,48-8,66 (2Н-. м) 5

9,21 (1Н, д, Гц); 9,48 (1Н, д,

Гц),

Пример 59, (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(2)-этоксииминоацетамидоЗ-д 3-(6-метоксиимидазо 1,2-Ь пиридази- ний-1-ил-метил -3-цефем-4-карбокснл ат.

Соединение (1Г1 ):

КJI Liirt Hg ,

А

пги

уоснз

.

Вычислено, %: С 40,73; Н 4,97; N 17,27. .

« « « « oНайдено, %: С 41,00;.Н 4,52;20

N 17;б2.

ИК-спектр (KBr), см : 1770, 1660, 1620, 1530,

ЯМР-спектр (d - ДМСО),Г: 1,19 (,25 т, Гц); 2,99 и 3,44 (2Н, АВ кв, Гц); 4,05 (ЗН, с), 4,06 (2Н, кв, Гц); 4,99 (1Н, д, ,5 Гц); 5,19 и 5,50 (2Н, АВкв, Гц); 5,62 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 6,65 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш. с); 7,62 (1Н, д, Гц); 8,45-8,68 (2Н, м); 9,24 (1Н, д, J 10 Гц) 5 9,43 (Ш, д, Гц).

И р и м е р 60. (2-Аминотиа- зол-4-Ш1)-2-(2;)-метоксииминоацетами- (2-метилимидазоС1, 35 НИИ-1-ил)метил гЗ-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III )s

©Нз

К --СНз ,А-

Вычислено, %: С 37,23; Н 5,25; N 15,78.

C H gNjOjS2-17/2H40.

Найдено, %: С 37,37; Н 5,43; N 15,29.

ИК-спектр (KBr)V,«Kc, см- : 1765, 1750, 1690, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d 4 - ДМСО-Л,г.О), f: 3,01 it 3,34 (2Н, АВкв, Гц); 3,80 (ЗН,

с); 4,98 (1Н, д, Гц); 5,20-5,50 (4Н, м); 5,60 (1Н, д); 6,71 (1Н, с); 7,3-7,7 (2Н, м); 7,95-8,28 (1Н, м); 8,68-9,05 (2Н, м).

П р и м е р 62. 7р.(2-Аминотиа- зoл-4-ил)-2-(Z)-мeтoкcииминoaцeтaмидо -3- (З-этоксикарбонил-2-метилими- ,2-а пиридиний-1-ил)метилJ-3- цефем-4-карбоксилат. Соединение (Ш ):

RI- -сн

3

COOCoHs

5

20

25

35

Вычислено, %: С 45,31; Н 4,87; N 14,80.

.)7S 7/2H20.

Найдено, %: С 45,90; Н 4,65; N 14,73.,

ИК-спектр (КВг)) , см : 1760, 1710, 1670, 1600.

ЯМР-спектр (d ( - ЛМСО) ,f . 1,41 (ЗН, т, Гц); 2,88 (ЗН, с); 3,18 (1/2 X 2Н, АВкв, Гц); 3,78 (ЗН, с); 4,49 (2Н, кв, Гц); 4,95 (1Н, д, ,5 Гц); 5,21 и 5,52 (2Н, АВкв, Гц); 5,50-5,78 (1Н, м); 6,67 (1Н, с); 7,15 (2Н, ш. с); 7,58-7,84 (1Н, м); 8,00-8,30 (1Н, м); 9,10- 9,30 (1Н, м); 9,35-9,60 (2Н, м).

Пример 63. (2-Аминотиа- зoл-4-ил)-2-(Z)-(1-кapбaмoил-1-мeтил- этоксиимино)-ацетамидо -3-f(имидазо 1,2-а пиридиний-1-ил) метш1 -3-цефем- +-карбоксилат.

Соединение (III ):

RIС(СНз) ,

А

Вьмислено, %: С 43,90; Н 4,91; N 17,06.

Cj,Hj NgOtS,i-4H20.

Найдено, %: С 43,94;- Н 5,03; N 16,90.

ИК-спектр (КВг) . 1780, 1725, 1670, 1610, 1540.

ЯМР-спектр (d; - даСО),А 1,36 (6Н, ш. с); 3,02 и 3,42 (2Н, АВкв, Гц); 5,01 (1Н, д, ); 5,2- 5,3 (2Н, м); 5,68 (Ш, дд, и 8 Гц); 6,71 (1Н, с); 6,7-7,1 (2Н, м) 7,21 (2Н, ш. с); 7,.4-7,6 (1Н, м); 7,8-8,1 (1Н, м); 8,3-8,7 (ЗН, м); 8.8-9,0 (1Н, м); 9,58 (1Н, д, Гц). П р и м е р 64. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-этоксииминоацетами- 5 (6-карбамоилимидазо f 1,2-аJnH- ридиний-1-ил)метил}-3-цефем-4-карбоксилат,

Соединение (III ): KjСНоСНп

CONHo

АВычислено, %: С 42,99; Н 4,70; N 17,44.

С,,Н 2,0,52 4Н,0.

Найдено, %: с 43,19: Н 4.41-20

N 17,23.

ИК-спектр (КВг)л) , 1770. J680, 1610, 1535.

ЯМР-спектр (d - ,TMCO),rf: 1,18 (ЗН,,, т, Гц); 3,04 и 3,48 (2Н, АН кв, Гц); 4,05 (2Н, кв, Гц); 5,02 (1Н, д, Гц); 5,30 и 5,52 (2Н, АВкв, Гц); 5,64 (1Н, дд, и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,15 (2Н, ш. с); 7,5-8,2 (2Н, м); 8,2-8,9 (4Н, м); 9,44 (1Н, д, Гц); 9,60 (1Н, ш. с).

П р и м е р 65. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетами- (6-цианоимидазо 1,2-а пириди- ний-1-ил)метилЗ-З-цефем-4-карбокси- 35 чат.

Соединение (III ):

R, CHoCHg ,

Вычислено, %: С 42,99; Н 4,70; N 17,44.

5 1-511 0.

Найдено, %: С 42,82; Н 4,39;.

N 16,98..

ИК-спектр (.KЪr}) , см-Ч: 2250, 1770, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (dj - mCO),f: 1,18 (ЗН, T, Гц); 2,99 и 3,44 (2Н, АВкв,.

Гц); 4,05 (2Н, кв, Гц);

5,01 (1Н, д, Гц); 5,28 и 5,53 (2Н, АВкв, Гц); 5,64 (1Н, дд, и 8 Гц); 6,66 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш..с);

5

0

8,2-9,0 (АН, M)J 9,42 (1Н, д, Тц); 9,77 (1Н, ш. с).

Пример 66. (2-Аминотиа- зол-4-ш1)-2-(г)-(2-хлорэтоксиимино)-; ацетамидо 3-С(6-цианоимидазо Г1,2-а пиридиний-1-ил) метшт -3-цефем-4-карбо- ксилат.

Соеди нение (III ):

К.-СНзСН.С ,

15

CN

Вычислено, %; С 42,50; Н 4,03; N 17,24.

Сгз 1 «0 2С1-7/2Н О.

Найдено, %: С 42,54; Н 3,93; N 16,97.

ИК-спектр (КВг) VManc , см : 2250, 1770, 1650, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (dj - ,TMCO),(f: 2,99 и 3,47 (2Н, АВкв, Гц); 3,6-3,9 (2Н м); 4,1-4,4 (2Н, м); 5,12 и 5,27 (2Н, АВкв, Гц); 5,64 (1Н, дд, и 8 Гц); 6,72 (1Н, с); 7,19 (2Н, ш. с); 8,2-9,0 (4Н, м); 9,50 (1Н, д, J 8 Гц); 9,78 (1Н, ш.с).

П р и м е р 67. (2-Аминотиа- ЗОЛ-4-ИЛ)-2-(Z)-метоксииминоацетами- доJ-3- ((8-оксимидазо 1,2-а пиридиний- 1-мл)метил}-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

40

Rj--CH3

5

Вычислено, %: С 39,55; Н 4,90; N 15,38.

CiiH,9N70 S -6H20.

Найдено, %: с 39,39; Н 5,22;

J t У О о

,, CKBr), см- : 1760, 1670, 1620, 1530, 1370.

ЯМР-спектр (dt - ЛМСО),У: 3,13 и 3,49 (2Н, АВкв, Гц); 3,79 (1Н, с); 5,02 (1Н, д, Гц); 5,26 и 5,45 (2Н, АВкв, Гц); 5,63 TlH, дд, и 8 Гц); 6,70 (1Н, с); 7,13 (2Н, ш. с); 6,0-8,4 (6Н, м)); 9,46 (Ш д. Гц).,

П р и м е р 68, (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(2)-метоксииминоацетами39

до 1-3- (8-бензилоксиимидазо 1,2-аЗпя- ридиний-1 Ил}метил}-8 цефем-4-карбоксилат,,

Соединение (Ш )

Ф

, 1

Соединение (III )

RI---CH

Вычислено, %: С 39

OCH2CgH5

Вычислено, %: С 4/,99; Н 4,86;

N 13,99.

CanWNi«6St /2H,0.

Найдено, %: С 47,89; Н 4,60; N 13,99.,

ИК-спектр (KBr)V, . CM : W/U, 1670, 1610, 1570, 1520.

ЯМР-спектр (d6 ДМСО),. 2,93 и 3,31 (2Н, АВкв, Гц); 3,80 (ЗН, с); 4,96 (1Н, д, J-5 Гц); 5,18 и 5,44 (2Н, АВкв, Гц); 5,47 (2Н, с); 5,59 (1Н, дд, и 8 Гц); 6,70 (.1Н, с); 7,13 (2Н, ш. с); 7,2-7,7 (7Н„м); 8,17 (1Н, д, Гц); 8,50 (1Н, д, ); 8,79 (1Н, д, Гц); 9,43 (1Н, д, Гц)о

П р и м е р 69. (2-Аминотиа- )™2-(2)-метоксииминоацетами- . доЗ-3-иимидазоГ1,2-а хинолиний-1-ил) метил -З-цефем-4-ка боксилат. Соединение (III )

--СНч. А3

Вычислено, %г С 45,31; Н 4,87; N 14,80.

,N,..11/2HiO.

Найдено , %: С 45,32; Н 4,64; N 14,71.

ИК-спектр (KBr), см- : 1770, 1670, 1620, 1550, 1530, 1455

40

45

Я1-1Р-спектр (d/ - ДМСО), : 3,

05

50

и 3,50 (4Н, АВкв, Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,00 (1Н, д, Гц); 5,37 и 5,58 (2Н, АВкв, Гц); 5,60 (ГН дд, и В Гц); 6,67 (1Н, с); 7,12 (2Н, ш. с); 7,4-8,8 (7Н, м); 9,18 (1Н, м); 9,47 (1Н, д, Гц).

Пример 70. (2-Аминотиа- )-2-(г)-метоксииминсацетами-- (3-метилтиазолоЕЗ,2-аЗбейзими-(

дазолий-1-ил)метил5-3-цефем-4-карбо- -€2115 -, А

ксилат1

ИК-спектр (КВг)-J 1670, 1630, 1610, 1

ЯМР-спектр (d 3,54 (2Н, АВкв, с); 5,00 (1Н, д, J 5,31 (2Н, АВкв, дд, ,5 и 8 Гц); (2Н, ш. с); 7,6-7,8 д, ,5 Гц); 8,89 9,00-9,18 (1Н, м); 9,43 (1Н, д, Гц

Пример 72. )-2-(г)-это (б-хлорнмида ний-1-ил)метил -3-ц

лат.

Соединение (III

RI---CH

0

г

25

Вычислено, %: С 39,61; Н 5,12;

N 13,47.

,N 05S3-8H,0.

Найдено, %: С 39,56; Н 4,97; N 13,46.

ИК-спектр (KBr)VMoiKc см- : 1770, 1670,1625, 1530, 1480, 1440. . ЯМР-спектр (d - ,ТМСО),сГ: 2,85 (ЗН, с); 3,11 и 3,50 (21Г, АКйв, J «18 Гц); 5,04 (1Н, д, Гц); 5 29 и 5,53 (2Н, АВкв, Гц); 5,67 1Н, дд, и В Гц); 6,70 (1Н, с); 7,12 (2Н ш. с); 7,62 (1Н, с); 6,8-7,9 (2Н; м); 8;о-8,5 (2Н, м); 9,50 (1Н, д,

Гц).. ,

П р и м е р 71. 7/ь-С2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(г)-метоксииминоацетами- до1-3-(имидазоП1,2-а пиримидиний-1- ил)метил у-З-цефем-4-карбоксилат. Соединение (Ш )

К,-СНз

5

40

45

50

(

-€2115 -, А

Вычислено, %: С 41,59; Н 4,36; N 19,40.

С1оИ,.

Найдено, %: С 41,63; Н 4,26; N 19,13.

ИК-спектр (КВг) , см- : 1775, 1670, 1630, 1610, 1540.

ЯМР-спектр (d ДМСО),Г: 3,12 и 3,54 (2Н, АВкв, Гц); 3,79 (ЗН, с); 5,00 (1Н, д, ,5 Гц); 5,15 и 5,31 (2Н, АВкв, ,5 Гц); 5,62 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш. с); 7,6-7,8 (1Н, м); 8,36 (1Н, д, ,5 Гц); 8,89 (1Н, д, ,5 Гц); 9,00-9,18 (1Н, м); 9,30-9,55 (1Н, м); 9,43 (1Н, д, Гц).

Пример 72. (2-Амимотиа- )-2-(г)-этоксииминоацетами- (б-хлорнмидазо 1,2-Ь пиридази- ний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

41

Вычислено, %: С 40,29; Н 4,19; 17,90. . ,ClN,0,,-Si;7/2H20.

159534

нУйдено, %: С 40,46; Н 3,94;

ИК-спектр (KBr) м- : 1780, 1770, 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (Af. - ДМСО),Г: 1,19 (ЗН, Гц); 3,01 и 3,47 (2Н, АВкв, ю jll8 Гц); 4,06 (2Н, к, Гц); 5.00 (1Н, д, ,5 Гц); 5,26 и 5,56 (2Н, АВкв, Гц); 5,64 (1Н, дя, ,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,14 (2Н, ш. с); 8,17 (1Н, д, Гц); 8,78-8 90 ,5 (2Н, м); 9,44 (1Н, д, J-8 Гц); 9,48

(1Н, д, Гц).

П р и м е р 73. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетами- (5,7-диметшшмщ1;азо 1, 20 римидиний-1-ил)метил -3-цефем-4-кар-. боксилат.

Соединение (III )

сн,

© I

-CH

3}

А

L fj4

-7 -ААен.

см

1775,

Вычислено, %: С 41,77; Н 5,10; N 17,71.

C-oiH -jNgOjS - .

Найдено, %: С 41,87; Н 4,69; N 17,24.

ИК-спектр (KBr))вкc 1670, 1615, 1535.

5МР-спектр {(,- ДМСО),: (ЗН, с); 2,90 (ЗН, с); 3,26 (1/2 х X 2Н, АВкв, Гц); 3,79 (ЗН, с); 4,97 (1Н, д, ,5 Гц); 5,11 и 5,36 (2Н, АВкв, Гц); 5,58 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,12 (2Н, ш. с); 8,3-8,65 (ЗН, с); 9,43 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 74. 7/Ь-12-(2-Аминотиа зол-4-ил)-2-(Z)-(2-фторэтоксиимино)- ацетамидо -3- (и идазо 1,5-а пири- диний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбрксилат.

Соединение (III ):

К|--СН2СН2Р

Ф

А

Вычислено, %: С 43,42; Н 4.47;

N 16,11.

C,.ill«NTOsSaF -7/2410.

, ю ,5

25

.

- 30

35

40

45

42

Найдено, %: С 43,58; Н 4,29;

N 15,85.

ИК-спектр (KBr)(hc, см-i; 1770, 1660, 1610. 1535, 1390, 1360.

ЯМР-спектр, ((it - ЛМСО),Г: 3.12 и 3 57 (2Н, АБкв. Гц); 4,0-4,2 (1Н, м); 4,2-4,5 (2Н. м); 4.7-4,9 (Ш. « 5.04 (1Н. д. 5 Гц); 5.53 и 5,51 (2Н, АВкв, Гц); 5,64 (1Н, ДД. и 8 Гц); 6,71 (1Н, с); 6.9-7,2 (5Н, м); 7,7-8,0 (1Н, м); 8,4-8,8 (2Н, м);

9,46 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 75. 7/ь-Г2-(2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-метоксииминоацетами- 1(3-карбокси-2-метш1ИМидазо 1,2-a пиpидиний-1-ил)мeтRтlj-3-цeфeм- 4-кapбoкcилaт моно уатриевая соль. |

Соединение (III ):

COONa

)

W Г чР

,

Вычислено, %: С 40,29;.Н 4,70;

IN 14,29.

C,H,joN70, S2Na.6H,0.

Найдено, %: С 40,66; Н 4,59; N 13,79.

Ж-спектр (КВг) i;, . см- : 1770, 1610, 1535, 1390.

ЯМР-спектр (di - ДМСО),Г: 2,86 (ЗН, с); 2.87 и 3,31 (2Н. АВкв, J 18 Гц); 3,78 (ЗН, с); 4,97 (1Н, д, .5 Гц); 5.2-5.48 (2Н, м); 5,52- 5,70 (1Н, м); 6.67 (1Н. с); 7,12 (2Н. ш. с); 7. 3-7.56 (1Н, м); 7,76-8,00 (1Н, м); 8,66-8.89 (1Н. м); 9.48 (1Н, д, Гц); 10.08-10,24 (1Н, м).

Пример 76. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетами- {(2-карбоксиимидазо 1,2-а пири- диний-1-ил)-метил -3-цефем-4-карбо- ксилат мононатриевая соль.

Соединение (III )

NaOOC.

1 1--СНз А® -Х-О

50

Вычислено, %; С 40.55; Н N .15,05.

C.i4H,,NTO,32Na-4H20.

Найдено, %: С 40,59; Н 3, N 14,57.

ИК-спектр (КВг) 1620, 1520.

плакс

см

ЯМР-спектр (ds - ЛМСО),Г: 3,02 и 3,29 (2Н, АВкв, Гц); 3,80 (ЗН, с); 4,95 (1Н, д, .5 Гц); 5,56 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 6,07 и 6,25 (2Н, АВкв, J-14 Гц); 6,67 (1Н, с); 7,15 (2И, ш, с); 7,3-7,6 (1Н, .м); 7,72- 8,00 (1Н, м); 8,44 (1Н, с); 8,78-9,00 (2Н, м); 9,45 (1Н, д, Гц).

Пример 77. (2-Аминотиа- зoл-4-ил)-2-(Z)-мeтoкcииминoaцeтaми- (3-цианоимидазоt1,2-а пирвди- ний-1-ил)метил З-З-иефем-4-карбоксилат.

Соединение (III ):

С

RIсн

3 -

А

Вычислено, %: С 43,27; Н 4,29; N 18,35.

С.,, 4HjO.

Найдено, %: С 43,63; Н 4,29; N 18,16.

ИК-спектр (КВг)л) , см : 2245, 1770, 1660, 1610.

ЯМР-спектр (d - ЛМСО), 3,02 и 3,47 (2Н, АВкв, Гц)| 3,79 (ЗН, с); 4,99 (1Н, д, Гц); 5,20-5,79 (ЗН, м); 6,68 (1Н, с); 7,14 (2Н, ю. с); 7,62-7,84 (1Н, м); 8,10-8,45 (1Н, м); 8,9-9,14 (2Н, м); 9,46 (1Н, д„ J 8 Гц); 9,50 (1Н, с).

Пример 78. 7j3-f2-(2-AMHHOTHa- зол-4-ил)-2-(г)-этоксииминоацетамидоj 3-(3-цианоимидазо 1,2-а пиридиний- 1-ил)метилЗ-3-цефем-4-карбоксш1ат.

Соединение (III ):

5 -

CN

- - -Л

Вычислено, %: С 45,54; Н 4,32; N 18,47.

С,зН jflN,О Sj-311.20.

Найдено, %: С 45,33; Н 4,44; N17,76.

ИК-спектр (КВг)

1 , см- : 2240,

1770, 1670, 1610, 1530, 151р.

ЯМР-спектр (dj -дасо)сГ: 1,19 (ЗН, т, Гц); 3,03 и 3,47 (2Н, АВкв, Гц); 4,05 (2Н, к, . Гц); 5,00 (1Н, д, ,5 Гц); 5,32 и 5,59 (2Н, АВкв, Гц); 5,64 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с); 7,14 (2Н ш. с); 7,64-7,86 (1Н, м); 8,17-8,40

(1Н, м); 8,90-9,15 (2Н, м); 9,43 (1Н, д, Гц); 9,50 (1Н, с).

Пример 79. (2-Аминотиа- зол-4-шт)-2-(2)-(2-оксиэтоксиимино)- ацетамидоJ-3-f(б-цианоимидазо Т,2-aJ пиридиний-1-ил)1«гетил -3-цефем-4-кар- боксилат.

Соединение (III ) :

1 лCHnV HqUH .

1ft л,

® XN

®

А(

-ъг

х

Вычислено, %: С 43,04; Н 4,41; N 17,49. I C25H2oN,0,S2-4H.,0.

Найдено, %: 43,24; Н 3,64; N 16,86.

ИК-спектр (КВг) v)..,. , см : 2250, 1765, 1650, 1610.

ЯМР-спектр (dj - ,TMCO), : 2,97 и 3,14 (2Н, АВкв, Гц); 3,9-4,2 (4Н, м); 5,01 (1Н, д, ,5 Гц); 5,34 (2Н, ш. с); 5,62 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,15 (2Н, ш. с); 8,28-8,58 (2Н, м); 8,6-9,00 (2Н, м); 9,38 (1Н, д, Гц); 9,76 (1Н, ш.с).

П р и м е р 80. (2-Аминотиа- зoл-4-ил)-2-(Z)-мeтoкcииминoaцeтaми- (3-цианометил)-имидазо 1,2-а J пиридиний-1-ил)метил -З-цефем-4-кар- боксилат.

Соединение (III ):

35

40

©

Rr

-сн.

Вычислено, %: С 44,23;.Н 4,51; N 17,93.

С2зН2оМ|058..

Найдено, %: С 44,16; Н 4,63; N 17,93.

ИК-спектр (KBr) 2260, 1765, 1650, 1605.

ЯМР-спектр (d - ЛМСО), : 3,01 и 3,45 (2Н, АВкв, Гц); 3,79 (ЗН, с); 4,70 (2Н, с); 4,99 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,25 и 5,51 (2Н, АВкв, Гц); 5,60 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,15 (2Н, ш. с);.7,5- 7,78 (1Н, м); 7,95-8,25 (1Н, м); 8,6-9,0 (ЗН, м); 9,45 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 81. (2-Аминотиа- ЗОЛ-4-ИЛ)-2-(Z)-метоксииминоацетами- (6-карбоксиимидаэо 1,2-а пири- диний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбокси- лат мононатриевая соль.

Соединение (III ): R.СН, ,

1

Ф

А®COONa

Вычислено, %: С 39,46; Н 4,21; N 14,64.

,gN707SjNa-5H20.

Найдено, %: С 39,39; Н 4,11; N 14,53.

ИК-спектр (KBr) . см : 3400, 1765, 1665, 1610, 1530, 1390.

ЯМР-спектр (d - ЛМСО),Г: 2,53 (ЗН, с); 3,12 и 3,58 (2Н, АВкв, J 16 Гц); 5,00 (1Н, д, Гц); 5,1- 5,4 (2Н, м); 5,71 (1Н, дд, и 8 Гц); 6,57 (1Н, с); 7,20 (2Н, ш. с); 8,0-8,7 (4Н, м); 9,25 (1Н, д, J 8 Гц); 9,45 (1Н, ш. с).

П р и м е р 82. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-(2-фторэтоксиимино)- ацетамидо3-3-(6-101аноимидазо f1,2-а пиридиний-1-ил)-метил 5-3-цефем-4- карбоксилат.

Соединение (III ):

К - -СНзСЫ Р ,

©

--Р

Вычислено, Z: С 43,60; Н 4,14; N 17,68.

С,Н,зН,058 Р57/2Н О.

Найдено, %: С 43,42; Н 3,94; N 17,42.

ИК-спектр (КВг))акс см- : 3400, 2250, 1760, 1610, 1520.

51МР-спектр (d - ДМСО),(: 2,99 и 3,62 (2Н, АВкв, Гц); 4,0-4,2 (1Н, м); 4,2-4,6 (2Н, м); 4,7-5,0 (1Н, м); 5,02 (1Н, д, Гц); 5,28 и 5,54 (2Н, АВкв, Гц); 5,64 (1Н дд, и 8 Гц); 6,71 (1Н, с); 7,17 (2Н, ш. с); 8,2-9,00 (4Н, м); 9,52 (1Н, д, Гц); 9,77 (1Н, ш. с).

П р и м е р 83. (2-Аминотиа зол-4-шс)-2-(г)-метоксииминоацетами- (6-трихлорметил)имидазо 1,2-а

пиридиний)метилJ-3-ueAeM-4-карбоксилат. тт

Соединение (III ): t Г 3

Ф

лчра

CCL

0

5

35

Q

35

дз

Вычислено, %: С 36,65; Н 3,91; N 13,60.

,,N70j-S7Clj-5HjO.

Найдено, %: С 36,52; Н 3,65; N 13,35.

ИК-спектр (КВг) v , см : 3400, 1755, 1605, 1520.

П р и м е р 84. 7р-Г2-(2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(70т(1-карбоксиэтоксиими- но)-ацетамидо -3 (имидазоС1,2-а пири- диний-1-ил)метилJ-З-цефем-4-карбокси- лат мононатриевая соль .Ф

1-Х /co H-r-rV со

г соо®

ОСН(СНз)СООКа

Растворяют в 50%-ном водном ацето- нитриле 3 г (2-аминотиазол-4- ил)-2-(Z)-(1-трет-бутоксикарбонилэто- ксиимкно)-ацетамидо J-3-(3-оксобутирил- оксиметил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 3 г имидазо 1,2-а пирродина и 3 г йодида калия. Перемешивают раст-т вор при 60-70 С в течение 2 ч, а затем хроматографируют на колонке с си- ликагелем, используя в качестве элю- ента воднб1й ацетон. Объединяют фракции, элюированные 80%-ным водным ацетоном, концентрируют их при пониженном давлении, остаток лиофилизируют. .Полученный таким образом порошок растворяют в воде, и раствор хроматогра- фируют на MCIGELCHP20P колонке, используя в качестве элюента водный спирт. Объединяют фракции, элюированные 30%-ным водным спиртом, и концентрируют их при пониженном давлении, остаток лиофилизируют, получают 0,2 г порошка, который растворяют в 2 мл трихлоруксусной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре 2 ч и удаляют растворитель при пониженном давлении. К остатку прибавляют воду и карбонат натрия. Полученный в результате раствор хроматографируют на MCIGELCHP20P колонке, используя воду, а затем 5%-ный водный этанол в качестве элюента. Объединяют фракции.

содержащие целевой продукт, и концентрируют их при пониженном давлении. После лиофилизации остатка получают 0,14 г указанного соединения.

Вычислено, %: С 39,37; Н 4,60; N 13,97.

СгзНгвМтО З Ыа бН О.

Найдено, %: С 39,65.j Н 4,20; N 13,30.

ИК-спектр (КВг)д; 1780, 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d - дасо),Г: 1,32 (ЗН, д, Гц); 3,01 и 3,38 (2Н, АВ KB, Гц); 4,25-4,56 (1Н, м); 4,96 и 5,00 (всего 1Н, каждьй д, J 4,5 Гц); 5,2-5,5 (2Н., м); 5,55-5,84 (1Н, м); 6,72 и 6,78 (всего 1Н, 2с); 7J2 (2Н, ш. с); 7,36-7,60 (1Н, м); 7,76-8,10 (1Н, м); 8,25-8,65 (ЗН, м); 8,85-9,05 (1Н, м); 11,56 и 11,71 (всего 1Н, каждый д, Гц).

По методике, подобной методике примера 84, можно получить соединения последуювщх примеров 85-90 общей формулы (III ) при взаимодействии 7/}- С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-(замещенный оксиимино)ацетамидо -3-(3-ок- собутирилоксиметил)-З-цефем-4-карбо- новой кислоты с различными имидазоль- ными соединениями.

П р и м е р 85. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-(1-карбоксипропокси- имино)-ацетамидо 3-f(имидазо 1,2-а пиридиний-1-ил)метил} -З-цефем-4-кар- боксилат мононатриевая соль.

Соединение (III ): .

Дг -CH(C2H5)COONa

XJ,

А-ЪГ

Вычислено, , С Н 4,54; N 14,24.

С, jNa .

Найдено, %: С 41,67; Н 4,38; N 14,58.

ИК-спектр (КВг) , см- : 1780, 1765, 1670, 1600, 1530.

ЯМР-спектр (d (, - ,ТМСО),сГ: 0,90 и 0,92 (всего ЗН, каждый д, Гц); 1,50-1,95 (2Н, м); 3,02 (1/2 х 2Н, АВкв, Гц); 4,00-4,34 (1Н, м); 4,96 и 5,00 (всего 1Н, каждьй д, J -4,5 Гц); 5,18-5,75 (ЗН, м); 6,71 и 6,80 (всего 1Н, каждый с); 7,11 (2И,

ш. с); 7,35-7,65 (1Н, м); 7,75-8,15 i (1Н, м); 8,25-8,76 (ЗН, м); 8,80- 9,10 (1Н, м); 11,6-12,0 (1Н, м).

П р и м е р 86. (2-Аминотиа- зол-4-ш1)-2-(г)-(1-ка боксибутокси- имино)-ацетамидоJ-3- f (имидазо 1,2-а J пиридиний-1 -ил) метил} -3- цефем-4-кар- боксилат мононатриевая соль.

Соединение (III ):

Rf- -CH(H-Cj5H..)COONG ,

© АФ

х:

5 20

25 0

5

0

Вьгчислено, %: С 42,19; Н 4,81; N 13,77. , , 1,

.

, %: С 42J5; Н 4,63; N 13,61.

ИК-спектр (КВг) .J „ , см- : 1770. 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d - дасО),(Г: 0,74 и 0,82 (всего ЗН, каждый т, Гц); 1,1-1,9 (4Н, м); 2,97 и 3,30 (2Н, АБкв, Гц); 4,1-4,42 (1Н,м); 4,95 и 5,00(всего 1Н, каждьй д, Гц); 5,39 (2Н, ш. с); 5,6-5,7 (1Н, м); 6,70 и 6,77 (всего 1Н, каявдый с); 7,11 (2Н, ш. с); 7,35-7,60 (1Н, м); 7,75-8,06 (1Н, м); 8,3-8,7 (ЗН, м); 8,86-9,08 (1Н, м); 11,62-11,90 (1Н, м).

П р и м е р 87. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-(1-карбокси-1-метил- этоксиимино)-ацетамидо -3-f (б-метипимидазо 1,2-Ь пиридазиний-Г-ил)метил 3-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль.

Соединение (III ):

45 Кг-С(СНз)2СООМа,

А®

.

Вычислено, %: С 40,45; Н 4,67; N 15,72.

C,,,S.jNa-5HjO. Найдено, %: С 40„46; Н 4,21; N 15,33.

ИК-спектр (KBr)v,,.,.,, см- : 1770,

1610, 1530.

Я1-1Р-спёктр (d - ДМСО),Р: 1,36 (ЗН,с); 1,41 (ЗН, с); 2,66 (ЗН, с);

3,04 и 3,22 (2Н, АВкв, Гц); 4,98 (д, ,5rn); 5., 22-5,50 (2Н, м); 5,56- 5,60 (1Н, м); 6,67 (1Н, с); 7,13 (2Н, широкий с); 7,78 (1Н, д, Гц); 8,5-8,72 (2Н, м); 9,13 (1Н, д, J 10 Гц); 11,,50 (1Н, д, Гц).

Пример 88. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-(1-карОокси-1-метил- этоксиимино)- ацетамидо -3-Кимидазо 1,5-а}пиридиний-2-ил)метилj-3-цефём- 4-карбоксилат мононатриевая соль.

Соединение (III ):

RJ---С(СНз)2СООКа

ф

АВычислено, %: С 41,86; Н 4,54; N 14,24.

C2,H,N705SiNa-9/2H O.

Найдено, %: С 42,08; Н 4,26; N 13,89.

ИК-спектр (КВг) см : 1780, 1660, 1610, 1520.

ЯМР-спектр (d - дасо), (Г: 1, 39

(ЗН, с); 1,42 (ЗН, с); 3,16 и 3,56 (2Н, АВкв, Гц), 5,05 (1Н, д, J -4,5 Гц); 5,15-5,60 (2Н, м); 5,65- 5,85 (1Н, м); 6,69 (1Н, с); 7,13 (2Н ш. с); 7,8-7,9 (2Н, м); 8,2-8,5 (2Н, м); 8,55-8,81 (1Н, м); 10,04 (1Н, ш. с); 11,92 (1Н, д, Гц).

Пр име р 89. (2-Аминотиа зол-4-ил)-2-(Z)-(1-карбокси-1-метил- этоксиимино)-ацетамидо J-3-f(6-циано- -мидазо 1,2-а пиридиний-1-ил)метилJ- З-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль.

Соединение (III ):

.-C(CH3)2COONa ,

©

чла

Вычислено, %: С 41,55; Н 4,32; N 15,51.

Cas 4iN 4° т 1

Найдено, %: С 41,47; Н 4,16; N 15,30.

ИК-спектр (КВг) g , см : 2250, 1780, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (df - ,TMCO),f : 1,38 (ЗН, с); 1,42 (ЗН, с); 3,02 и 3,71

(2Н, АВкв, Гц); 4,99 (1Н, д, Гц); 5,2-5,5 (2Н, м); 5,68 (1Н, дд, и 8 Гц); 6,68 (1Н, с); 7,10 (2Н, ш. с); 8,2-8,8 (4Н, м); 9,81 (1Н, ш. с); 11,44 (1Н, д, Гц).

П р и м е р 9Q. .-(2-Аминотиа- ЗОЛ-4-ИЛ)-2-(Z)-(1-карбокси-1-метил- этоксиимино)-ацетамидоJ-3- (З-циано- имидазолС,2-aJпиpидиний-1-ил)метил З-цефем-4-карбоксилат .мононатриевая

соль.

Соединение (III ):

,5 Кр-С(СНз)2СООКа ,

20

СКф

--Л

S

Q

5

0

Вычислено, %: С 41,55; Н 4,32; N 15,50.

,j,N, ..

Найдено, %: С 41,84; Н 4,14; . N 15,39.

ИК-спектр (KBr), см-Ч 2240, 1765, 1670, 1600, 1530.

ЯМР-спектр (d - ЛМСО),: 1,40 (6Н, ш. с); 3,12 и 3,49 (2Н, АВ кв, Гц); 5,01 (1Н, д, ,5 Гц); 5,40 (2Н, ш. с); 5,71 (1Н, д, J 4,5 Гц); 6,73 (1Н, с); 7,55-7,90 (1Н, м); 8,00-8,80 (ЗН, м); 9,00 (1Н, с).

П р и м е р 91. 7/3-Г2-(2-Амино- 5-хлортиазол-5-ил)-2-(г)-метоксиими- ноацетамидо -3-{(имидазп , 2-а пири- диний-1-ил)метил -3-цеЛем-4-карбо- ксилат

HS S CI ф

JC cONH-r-fSГ|К

1пo y CH -N-A NCOO®

Исходя из 2,0 г (2-амино- 5-хлортиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксиими- ноацетамидо - 3-(3-оксобутирш1окси- метил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты,

2г имидазо 1,2-а пиридина и 2 г йодида калия, получают 329 мг указанного соединения по методике примера 42.

Вычислено, %: С 43,19; Н 3,80; N 16,79.

Сг ,tClN705S 2HiO..

Найдено, %: С 43,16; Н 3,39; N 15,50.

х

И

HZ- ъгИК-спектр (КВг) см : 3400, 1765, 1665, 1605, 1520, 1450.

ЯМР-спектр (d -71МСО),сГ: 2,96 и 3,44 (2Н, АВкв, Гц); 3,80 (ЗН, с); 4,97 (1Н, д, ,5 Гц); 5,2-5,5 (2Н, м); 5,61 (1Н, дд, ,5 и 8 Гц); 7,32 (2Н, ш, с)5 7,5-9,0 (6Н, м); 9,44 (1Н, д, Гц). .

П р и м е р 92, (2-Амино-5- хлортиазол-2-ил)-2-(Z)-(1-карбокси- 1-метилэтоКсиимино)-ацетамидо}-3- (имидазо 1,2-а пиридиний-1-ил)метилJ З-цефвм-4-карбоксилат мононатриевая соль

:с1 Ф

со н-т-/-, п7-ЬУ- 2 II о Те - соо

OC(CH3)jCOONa

(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил)- 2-()-(1-трет-бутоксикарбонил-1-ме- тилэтоксиимино)-ацетамидо }-3-(3-оксо- бутирилоксиметил)-З-цефем-4-карбоно- вую кислоту вводят в реакцию с нмида- 30 1,2-а пиридином по методике примера 84 и получают указанное соединение.

Вычислено, %: С 40,37; Н 4,09; N 13,73.

C24HiiN70TS.j ClNa-4H O.

Найдено, %: С 40,52; Н 3,76; N 13,55.

ИК-спектр (КВг)ч, 1765, 1600, 1520.

П р и м е р 93. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2-(2)-этоксииминоацета- (имидазоС1,2-а пиридиний-1- ил)метил -3-цефем-4-карбоксш1ат-1-р-

СУЛЬФОКСИДI

О

1Н. ЯТ

-N.сот н-г-r-S eiT

Г TNICOO®

OCjHs

Растворяют в 10 мл уксусной кислоты 246 мг (2-аминотиазол-4-;нл) 2-(г)-этоксииминоацетамидо }-3- (ими- дазо 1,2-а пиридиний)метил 3-3-цефем- 4-карбоксш1ата и при охлаждении до 10-15 С прибавляют туда 86 мг м-хлор пербензойной кислоты. Смесь перемешивают при этой температуре 1 ч. Затем отгоняют растворитель при пониженом давлении и остаток растворяют в воде. Раствор хроматографируют на колонке с гидрофильным полимером (MCI, GEL, СНР20Р Мицубиси Кемикал Индастриз, Лтд.), используя 15%-ный этанол в качестве элюента. Элюат концентрируют и лиофилизируют, получают 140 мг указанного соединения.

Вычислено, %: С 43,61; Н 4,64; N 16,18.

j7/2H20.

Найдено, %: С 43,67;.Н 4,42; N 15,98.

ИК-спектр (КВг) VMMKC , 1780, 1670, 1620, 1525, 1450, 1385, 1350, 1280, 1200, 1040, 770.

ЯМР-спектр (df - ЛМГ.О),,/ : 1,22 . (ЗН, т, Гц); 2,10 (2Н, кв, J 7 Гц); 4,86 (1Н, д, Гц); 5,44 (2Н, ш. с); 5,76 (1Н, дд, и 7 Гц) 6,80 (1Н, с); 7,16 (2Н, ш. с); 7,52 (1Н, T,, Гц); 7,99 (1Н, т, Гц) 8,3-8,8 (ЗН, т. Гц); 8,96 (1Н, д, Гц).

II р и м е р 94. (2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-формамидоацетамидо -3- {(имидазо 1,2-а пиридиний-1-ил)метил З-цефем-2-карбоксилат

H,

YJ Б-

©

CONH- - СИ --flKj CH

о

NUCHO

СОО

,в

Растворяют в 100 мл муравьиной кислоты,4 г (2-аминотиазол-4- ил)-2-(г)-метоксииминоацетамидо -3- (3-оксобутирилоксиметил)-З-цефем-4- карбоксилата и прибавляют туда при охлаждении льдом 20 г цинкового порошка малыми портшями при перемешивании в течение 30 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Нерастворимые продукты отфильтровывают .

Фильтрат содержит 7 -Г2-амино-2- (2-аминотиазол-4-ил) -ацетамидо 1Г-3-(3- оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-кар- боновую кислоту, тех (ацетонитрил: :вода 4t1, Мерк, Силикагель Арт. 5715), RJ 0,37 ii).

Смесь 10 мл муравьиной кислоты и 10 МП уксусного ангидрида Нагревают при в течение 40 мин, и получен- ньй в результате раствор смешанного ангидрида охлаждают и прибавляют к охлажденному льдом раствору ам1тно-2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацета1Ф1- (3-оксобутирилоксиметил)-3-це-,

фем-4-карбоновую кислоту, полученную по описанной методике. Смесь перемешивают 2 ч, прибавляют 50 мл воды и затем концентрируют. Устанавливают рН концентрата 5,5 с помощью бикарбоната натрия, чтобы получить раствор, содержащий (2-аминотиазол-4-ил 2-формамидоацетамидпj-3-(3-OKCo6yTH- рилоксиметил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты, тех (ацетонитрил:вода 4:1, Мерк, Силикагель Арт.5715), Rf 0,76.

Концентрируют раствор 7A-f2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-формамидоацетами- до }-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цв- фем-4-карбоновой кислоты, полученный вьше. К остатку прибавляют 10 г йодида калия, 5 г имидазо 1,2-а пиридина, 50 мл воды и 50 мл ацетр- нитрила, .смесь перемешивают 2ч при 70°С.

После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси прибавляют 300 мл этилацетата. Смесь перемешивают и дают отстояться, верхний слой удаляют декантацией. Эту процедуру повторяют три раза. Нижний спой хроматографируют на колонке с сили- |Кагелем, колонку промывают смесью ацетона и воды (8:1) и проводят элюи- рование смесью ацетона и воды 3:1. Объединяют фракции, содержащие целевой продукт, и концентрируют их, зате хроматографируют на колонке с высоко- пористым полимером (MCI, GEL СНР 20Р) колонку промьшают водой и проводят злюирование 10%-ным зтанолом. Концентрируют фракции, содержащие целевой продукт, концентрат хроматографируют на колонке с Сефадексом (LH-20, Фарма циа), используя воду в качестве проявляющего растворителя и элюента. Лио филизация фракций, содержащих целевой продукт, приводит к описанному соединению . I

Вычислено, %: С 43,07; Н 4,65; N 16,74.

C H 5N 05Sг-4HiO.

Найдено, %: С 43,26; Н 4,36; N 16,61.

ИК-спектр (КВг ,j , см : 1770, 1680, 1520, 1450.

ЯМР-спектр ( + GUjCOCDj),: . 3,05 и 3,43, 3,11 и 3,48 (всего 2Н, каждый АВ KB, Гц); 5,03, 5,07 (всего 1Н, каждый д, Гц); 5,28 (2Н, ш. с); 5,44 (Ш, с); 5,56 и 5,66 (всего 1Н, каждый д, Гц); 6,62,

6,64 (1Н, каждый с); 7,3-7,6 (1H,Ti5j 7,8-8,3 (4Н, м); 8,68 (1Н, д, Гц). П р и м е р 95. 7у9- 2-(5-амино-1 . 2,4-тиадиазол-З-ил)-2-формамидоацета- мидоJ-3- (имидазо 1,2-а пиридиний-1- ил)метил }-3-цефем-4-карбоксилат

® .CONH СН.

V1 Р)

тмнсно-°

т

.S.

Г; 11

-jq „,А

J1 PI

€00

15 20

25 30 js Ю5

0

Растворяют в 50 мл муравьиной кислоты 2 г (5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил) -2- (Z) -зтоксииминоацетамидо J- 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4- карбоновой кислоты. К этому раствору приставляют при охлаждении льдом 10 г цинкового порошка малыми портд ями при перемешивании в течение 30 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и отфильтровывают нерастворимые вещества.

Фильтрат содержит 7/}- ;2-амино-2-(5- амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-ацетами- до -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-це- фем-4-карбоновую кислоту.

тех (ацетонитрил-вода 4:1, Мерк, Силикагель Арт. 5715), Кл 0,25. . Смесь 10 мл муравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида нагревают при 50°С в течение 30 мин, полученный в результате смешанный ангидрид кислоты охлгикдают и прибавляют туда раствор 7 5-- 2-амино-2-(5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-ацетамидо -3-(3-оксо- бутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоно- вой кислоты при охлаждении льдом. Смесь перемешивают 2 ч, затем прибавляют 50 мл воды. Смесь концентрируют и устанавливают рН 5,5 с помощью бикарбоната натрия, чтобы получить раствор, содержащий (5-амино- 1,2,-тиадиазол-3-ил)-2-формамидо- ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметш1)- 3-цефем -4-карбоновую кислоту.

тех (ацетонитрил-вода 4:1, Мерк, Сипикагель Арт.5715), Rf 0,50.

Концентрьфуют раствор (5- амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил;-2-форма- мидоацетамидо }-3-(3-оксобутирилокси- .метил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты. К остатку прибавляют 4 г йодида натрия, 4 г имидазо 1,2-а пиридина, 50 мл воды и 50 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают при в течение 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 200 мл этилацетата, смесь перемешивают, затем дают ей отстояться и декантируют верхний слой. Эту процедуру повторяют три раза, нижний слой хроматографируют на колонке с силикагелем; колонку промьшают смесью ацетона и воды 8:1 и проводят элюирование смесью ацетона и воды 3;1. Объединяют фракции, содержащие целевой продукт, и концент- рируют их, концентрат хроматографируют на колонке с высокопористым полимером (MCI, GEL СНР20Р, Мицубиси . Кемикал Индастриз, Лтд ),колонку про-, мывают водой и проводят элюирование 15%-ным этанолом. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют, и концентрат хроматографируют на колонке с Сефадексом (Ш-20, Фармациа) „ используя воду в качестве проявляюще- го растворителя и элюента. Лиофилиза- ция фракций, содержащих целевой продукт j приводит к указанному соединению . Вычислено, %г С 40,95 Н 4,47s N 19,10.

. Найдено, %: . С 40,20; Н 4,17; N 18593„

ИК-спектр (KBr)v , см- : 1765, 1680, 1615, 1530.

ЯМР-спектр (Д 0),f: 3,11 и 3,49, 3,15 и 3,51 (всего 2Н, каждый АВ кв, Гц); 5,10, 5,14 (всего 1Н, к,зж- дый д, Гц); 5,32, 5,34 (2Н, каж- дый ш. с); 5,63, 5,72 (всего 1Н, каждый д, Гц); 7,3-7,7 (1Н, м); 7,8-8,4 (4Н, м); 8,71 (1Н, д, J 6 Гц); 8,24 (1Н, с):

П р и м е р 96. 7р-.2-Ацетамидо-2 (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо J-3- (имидазо 1,2-а пиридиний-1-Ш1)ме- . тил У-З-цефем-4-карбоксилат

TJ-,

3Hox.. ® 45

.C015H-.-VS СН II О и КНСОСНз СОО

в 20 мл уксусной кислоты раство- ,« ряют 500 мг (2-аминотиазол-4- ил) -2-(7.) -метоксииминоацетамидо -3- (имидаз о Qi, 2-а пиридиний-1 -ил ) ме тил - З-цефем-4-карбоксилата, охлаждают до температуры внутри 15 С, затем прибав-. ляют 3 мл уксусного ангидрида. При ин- тенсивном перемегаивании прибавляют маленькими порциями 1 г цинкового порошка в течение 30 мин, поддр-рживая

температуру внутри реакгдионной смеси 15-25 С. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и отфильтровывают нерастворимые продукты. Фильтрат концентрируют и :}сроматографируют концентрат на колонке с высокопористым полимером (MGI GEL СНР20Р), колонку промывают водой и проводят элюирование 10%-ным этанолом. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют и концентрат хроматографируют на колонке с Сефадексом (LH-20, Фармациа) используя воду в качестве элюента. Элюат концентрируют и лиофилизируют, получают указанное соединение.

Вычислено, %: С 44,07; Н 4,87; N 16,35.

С,1Ц,И 0 32 4Н20. Найдено, %: С 44,22; Н 4,69; N 16,49.

ИК-спектр (KBr), см : 1760, 1660 плечо, 1605, 1520, 1440.

ЯМР-спектр (Д,0),: 2,08 (ЗН, с) ; 3,16 и 3,52, 3,12 и 3,50 (всего 2Н, казвдый АВ кв, Гц); 5,10, 5,13 (всего 1Н, каждый д, Гц); 5,30, 5,33 (всего 2Н, каждый ш. с); 5,39 (1Н, с); 5,62, 5,71 (всего 1Н, кажды д, Гц); 6,68, 6,70 (1Н, с); 7,3- 7,7 (1Н, м); 7,8-8,3 (4Н, м); 8,69 (1Н, д, Гц).

Пример 97. 7р-трет-Вутокси- карбониламино-3- (имидазоС1,2-aII пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-кар- боксилат

(СН,)зСОСОКН-т-rS

Л СН2г1- и

о I Q

соо

Растворяют в смеси 50 нп ацетонит рила и 50 мл воды, 20 г 7yj-трет-буто ксикарбониламино-3-(3-оксобутирилок- симетил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 20 г имидазо 1 ,2-а пиридина и 10 г йодида натрия, раствор перемешивают 2 ч при .

После этого прибавляют 200 мл эти-пацетата к раствору. Смесь перемешивают и дают отстояться. .Верхний- слой удаляют декантацией. К нижнему слою прибавляют 200 мл этилацетата и повторяют описанную.выше процедуру.

Нижний слой (водный) хроматографируют, используя 150 г силикагеля. Колонку промьшают 1 л ацетата, а затем 1,8 л смеси ацетона и воды 8:1, а

57

элюирование проводят смесью ацетона и воды 3:1. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрир тот и лиофили- зируют, получают 8,0 г (41% выхода) указанного соединения.

Вычислено, %: С 51,49; Н 5,62; 12,01.

N

C.

2Н20

Найдено, %: С 51,60; Н 5,84; N 12,10.

СМ

1765,

ИК-спектр (KBr)(KC 1710, 1610, 1525, 1365.

ЯМР-спектр (d - ЛМСО),«Г: 1,38 (9Н, с); 3,03 и 3,44 (2Н, АВкв, J- 18 Гц); 4,91 (1Н, д, Гц); 5,31 (1Н, дд, и 8 Гц); 5,41 (2Н, ш. с); 7,50 (1Н, т, Гц); 7,77 (1Н, д, 8 Гц); 8,00 (1Н, т, Гц); 8,3- 8,7 (ЗН, м); 9,00 (1Н, д, Гц).

II р и м е р 98. 7/ь-Амино-3-(ими- ,дазоС1,2-а пиридиний-1-ил)метил}-3- цефем-4-кар6оксилат трифторацетат

Н

При охлаждении льдом суспендируют 2 г 7д-трет-бутоксикарбониламино-3- {(имидазо 1,2-а пиридиний-1-ил)-ме- тил -3-цефем-4-карбоксилат в 20 мл метиленхлорида, прибавляют 20 мл три фторуксусной кислоты к суспензии. Смесь перемешивают 30 мин.

Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и прибавляют к остатку 100 мл эфира, смесь перемешивают. Отфильтровьшают образовавшийся осадок, промывают двумя порциями по 20 мл эфира и 20 мл н-гексана, сушат Получают 1,15 г (выход 60%) соединения в виде светло-желтого порошка.

Вычислено, %: С 38,14; Н 3,80; N 11,12.

C,rH,4N403S, СРзСООН-2Н20.

Найдено, %: С 37,74; Н 3,60; N 10,83..

ИК-спектр (КВг) ,)о,с M- : 1780, 1675, 1525, 1380, 1200.

ЯМР-спектр (d( - ,TIiCO),f: 3,37 и 3,62 (2Н, АВ кв, Гц); 5,16 (2Н, ш. с); 5,47 (2Н, ш. с); 5,47 (2Н, ш. с); 7,58 (1Н, т, Гц); 7, 8,6 (4Н, м); 9,00 (1Н, д, Гц).

58

П р и м е р 99. (2-Хлор- ацетамидотиазол-4-1Ш-3-оксидо)-2-(г)этоксинминоацетамидоJ-3-f(имидазо С1,2-а пиридиний-1-ил)метил -3-цефем4-карбоксилат

ClCKjCONIl S,.

ж,1 X

N.

СОМ И

,и

®

сн

,j3O

coo

чв

Вычислено, %: С 42,76; Н 4,19; N 14,55.

C l jOjSj-3H O. Найдено, %: С 43,05; Н 4,39; N 14,26.

ИК-спектр (KBr)VMaKC , см- : 1770, 1610, 1525, 1470, 1380, 1350, 1310, 1270, 1200.

ЯМР-спектр (d - ЛМСО),/: 1,25 (ЗН, т, Гц); 4,14 (2Н, кв, Гц); 4,08 и 4,32 (2Н, АВ кв, Гц); . 5,00 (Ш, д, Гц); 5,38 (2Н, ш, с}; 5,63 (1Н, дд, и 8 Гц); 7,18 (1Н, с); 7,50 (1Н, т, Гц); 7,88 (1Н, . т, Гц); 8,2-8,7 (ЗН, м); 8,99 (1Н, д, Гц).

Пример 100. (2-Амино- тиaзoл-4-ил-3-oкcидo)-2-(Z)-этoкcиими- ноацетамидо -3-{(имидазо fl,2-а пири- диний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

МН. .S

1-Х

d

/

CONH

О

оСзНз

CH/-XJ

соо

1 -J„ -.

в 20 мл воды растворяют -i,/ г /jj- С2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил-3-ок- cидo)-2-(Z)-этoкcииминoaцeтaмидo 3-3- {(имидазо f 1,2-а Зпиридиний-1-ил)метил -З-цефем-4-карбоксйлата и 1,0 г натрий -bi-метилдитиокарбамат а, раствор 2 ч перемешивают при комнатной температуре . К раствору прибавляют 20 мл этил- ацетата и после разделения фаз отбрасывают органический слой. Водный слой промывают двумя пордаями по 20 мл этилацетата и хроматографируют на колонке с MCI GEL СИР 20Р, колонку промьгаают водой, элюирование проводят 10%-ным этанолом. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют и концентрат хроматографируют н колонке с Сефадексом, используя воду в качестве проявляющего раствопителя

и элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют и лиофили- зируют. Получают 830 мг (выход 35%), соединения.

Вычислено, %: С А4,21; Н А,55;

N 16,41.

C lUrNTOgS -311.20. Найдено, %: С 43,98; Н 4,29: N 16,20.,Р

ИК-спектр (КВг) , см : 1760, 1610, 1525, 1440, 1380, 1350, 1270, 1200.

ЯМР-спектр (d - ДМСО),1Г: 1,22 (ЗН, т, Гц); 3,02 и 3,41 (2Н,15

АВкв, Гц); 4,17 (2Н, кв, J 7 Гц); 4,96 (1Н, д, Гц); 5,39 (2Н, ш. с); 5,60 (1Н, дд, и 8 Гц); 7,00 (1Н, с); 7,50 (1Н, т, Гц); 8,00 (1Н, т, Гц); 8,3-8,7 (ЗН, ,0 м); 8,97 (1Н, д, Гц);11,63 (1Н, Д, Гц).

ЯМР-спектр (ЛгО),1: 1,35 (т, ЗН, Гц); 3,20 и 3,55 (2Н, АВ кв, Гц); 4,33 (2Н, кв, Гц); 5,20 25 (1Н, д, Гц); 5,26 и 5,44 (2Н, АВ кв, Гц); 5,85 (1Н, д, Гц); 7,12 (1Н, с); 7,42-7,62 (1Н, м); 7,85-8,20 (ЗН, м); 8,73 (1Н, д, J- 7 Гц).30

П р и м е р 101. 7/5-Амино-3-иими- ,2-а пиридиний-1-ил)метил}-3- ефем-4-карбоксш1ат

CHoN

COO

Проводят реакцию между 7 -амино-З- (3-оксобутирилоксиметил)-З-цефем-4- карбоновой кислотой и имидазоС1,2-а пиридином по методике, описанной в примере 42, чтобы получить указанное соединение.

ИК-спектр (КВг)„..-, см- : 1760, 1610, 1535.

ЯМР-спектр (dj - ЛМСО-ДС1),: 3,35 и 3,64 (2Н, АВк. Гц); 4,94-5,55 (4Н, м); 7,42-7,67 (1Н, м); 7,80- 8,50 (4Н, м); 8,85-9,05 (1Н, м).

Пример 102. 7р-Формамидо-3- I (имидазо 1,2-а 1иридиний-1-ил)метилJ- З-цефем-4-карбоксилат

coo

,Р

15

,0

25 0

5

0 5

0

Проводят взаимодействие между 7й- формамидо-3-(3-оксобутирилоксиметил)- З-цефем-4-карбоновой кислоты и ими- ,2-а}пиридином по методике примера 42, чтобы ползд1ить указанное соединение.

Вычислено, %: С 48,73;.Н 4,60; N 14,21.

Cf(. Найдено, %: С 47,02; Н 4,63; N 13,85.

ИК-спектр (КВг)у , см- : 1770, 1670, 1600, 1520.

ЯМР-спектр (dg - ДМСО), : 3,01 и 3,46 (2Н, АВ кв, Гц); 4,96 (1Н, д, Гц); 5,30 и 5,48 (2Н, АВ кв, Гц); 5,60 (1Н, дд, и 8 Гц); 7,4-7,66 (1Н, м); 7,84-8,20 (2Н, м); 8,34-8,80 (ЗН, м); 8,85-9,20 (2Н, м).

Пример 103. (2-Амино- 5-хлортиазол-4-ил)-2-(г)-трет-буто- ксикарбонилметоксиимино)-ацетамидо J- 3-{ (имидазо 1,2-а пиридиний-1 тил }-3-цефем-4-карбоксилат ф

-r-VS

II

к

f. CHoN

TooQ

ОСН2СООС(СНз)з

Перемешивают при 70 с в течение 90 мин смесь 3,0 г (2-амино-5- хлортиазол-4-ил)-2-1(Z)-(трет-буто- ксикарбонилметоксиимино)-ацетамидо - 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем- 4-каг боновой кислоты, 3,0 г имидазо ;1,2-а пиридина и 3,0 г йодида натрия в 20 мл 50%-ного водного ацето- нитрила.

После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь хромато- графируют на колонке с 50 г силика- геля. Колонку промывают 0,2 л ацетона, а затем 1 л смеси ацетона и воды 20:1. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют и хроматогра- фируют концентрат на колонке с Сефа- дексом LH-20, используя воду в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют и лио- филизируют остаток, чтобы получить целевое соединение.

Вычислено, %: с 47,96; Н 4,50: 15,06.

uHiS lN70TSj 2HiO. Найдено, %: с 47,00; Н 4,88- N 14,77.

COTvlH-,

.J-4y-CH2N- U

coo®

N,

0

OCHjCOONo

Проводят взаимодействие (2- амино-5-бромтиазол-4-ил)-2-(г)трет- бутоксикарбонилметоксиимино)-ацетамидо }-3-(3-оксибутирилоксиметил)3-це- фем-А-карбоновой кислоты и имидазоNX

CON и

О ОСНзСООКа

СОО

,в

ИК-спектр (KBr) , см- ; 1760,Г 1,2-а пиридиний-1-ил)метил| 3-цефем

1670, 1610, 1530, 1440, 1370, 1310.4-карбоксилат мононатриевая соль

ЯМР-спектр (df - ЛМСО),Г: 1,38NH - S /Вг

(9Н, с); 2,90 (1Н,.АВ КБ х 1/2, J с 18 Гц); 4,48 (2Н, с); 4,97 (1Н, д, Гц); 5,25 и 5,49 (2Н, АВ кв, J 14 Гц); 5,58 (1Н, дд, и 8 Гц); 7,34 (2Н, ш. с); 7,52 (1Н, т, Гц)} 8,00 (1Н, т, Гц); 8,40 (Ш, ш. с); Q 8,52 (1Н, га. с); 8,70 (1Н, д, Гц); 8,94 (1Н, д, Гц); 9,27 (1Н, д, Гц).

Пример 104. (2-Амино-5- „

хлортиазол-4-ил)-2-(г)-(карбоксимето-15 f 7, 2-а пиридина по методике п7име- ксиимино)-ацетамидо -3(имидазор до, чтобы получить (2-амино 1,2-aJПИpидиний-1-ил)мeтилj-3-цeфeм- 5-бромтиазол-4-ил)-2-()-(трет-бу- -4-карбоксш1ат мононатриевал сольтоксикарбонилметоксиимино)-ацетамиNHov, .5. С1,/vS.(имидазо 1,2-а пиридиний-1Г IT J ил)метил |-3-цефем-4-карбоксш1ат„ CH2N -v/r f-,- (ацетонитрил-вода 6:1, Силикагель Арт. 5715, Мерк), Rf 0,15.

Обрабатьшают полученный (2-.. амино-5-бромтиазол-4-ил)-2-(Z)-трет- бутоксикарбонилметоксиимино)-ацетами- (имидазо- 1,2-а пиридиний-1- ил)метил -3-цефем-4-ка))боксилат по методике примера 108, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, %: С 38,05; Н 3,05; N 14,12.

C; Н . Найдено, %: С 37,88; Н 3,31; N 14,00.

ИК-спе.ктр (КВг) )„о(к.с см : 1760, 1605, 1530, 1400, 1360, 1310.

ЯМР-спектр (,TjO),tfj 3,06 и 3,55 (2Н, АБ кв, Гц); 5,22 (1Н, д, Гц); 5,34 (2Н, ш. с); 5,87 (1Н, д, Гц); 7,49 (1Н, т, Гц); 8,05 (ЗН, ш. с); 8,14 (1Н, ш. с); . 8,69 (1Н, д, Гц).

Пример 106. 7р-С2-(2-Амино-5- бром гиазол-4-ил)-2-(7,)-(карбоксиме- токсиимино)-ацетамило -3-(6-хлорими- см : 1760 ,-а пиридиний-1-ил)метил -3- цефем--4-ка1 боксш1ат мононатриевая соль

К 10 мл трифторуксусной кислоты 25 прибавляют 0,28 г 7й-.-(2-амино-5- хлортиазол-4-ил)-2-{Z)-трет-бутокси- карбонилметоксиимино)-ацетамидо -3- {(имидазо 1,2-а пиридиний-1-ил)метил - 3-цефем-4-карбоксш1ата и перемешивают ,« смесь 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и , растворяют остаток в смеси 2 г бикарбоната натрия в 15 мл воды, а затем хроматографируют на колонке с MCI GEL СНР20Р. Колонку промывают 0,8 л 5 воды и затем элюируют продукт 7,5%-ным этанолом в воде. Концентри- . руют фракции, содержапще целевой продукт, и лиофилизируют остаток, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, %: С 39,55; Н 3,47; N 14,68.

ClNyNaO S 2..

Найдено, %: С 39,26; Н 3,70; N 14,39.

40

ИК-спектр (КВг) л),

-

ммкс

1610, 1530, 1400, 1360, 1310.

ЯМР-спектр (d - ЛМСО),; 3,02 1Н, АВ кв X 1/2, Гц); 4,22 .(2Н, ш. с); 4,97 (1Н, д, Гц); 5,38 Р (2Н, ш. с); 5,64 (1Н, дд, и 8 Гц); 7,35 (2Н, ш. с); 7,49 (1Н, т, Гц); 7,98 (1Н, т, Гц); 8,3-8,7 (ЗН, м); 8,96 (1Н, д, Гц); 11,85 (1Н, д, Гц).

и)

.С1

55

С -т

и

1СОО

OCHjCOOWa

Проводят взаимодействие (2амино-5-бромтиазол-4-ил)-2-(г)-(трет- Пример 105. (2-Амино-5- бутоксикарбонилметоксиимино)-ацетами- 1МТиазол-4-ил)-2-(г)-карбоксимето- (3-оксобутирш1оксиметил)-3-цебромтиазолксиимино)-ацетамидо -3-(имидазо

-фем-4-карбоксш1ата .и б-хлоримидазо ::.

COTvlH-,

.J-4y-CH2N- U

coo®

N,

0

Вг

OCHjCOONo

Проводят взаимодействие (2- амино-5-бромтиазол-4-ил)-2-(г)трет- бутоксикарбонилметоксиимино)-ацетамидо }-3-(3-оксибутирилоксиметил)3-це- фем-А-карбоновой кислоты и имидазо „

f 7, 2-а пиридина по методике п7име- р до, чтобы получить (2-аминоР

и)

.С1

5

С -т

и

1СОО

OCHjCOOWa

Проводят взаимодействие (2амино-5-бромтиазол-4-ил)-2-(г)-(трет- бутоксикарбонилметоксиимино)-ацетами- (3-оксобутирш1оксиметил)-3-це-фем-4-карбоксш1ата .и б-хлоримидазо ::.

63

1,2-а пиридином, чтобы получить 1 fr- 2-.(2-амино-5-бромтиазол-4-ил)-2-(2)- (трет-бутоксикарбонилметоксиимино)- ацетамидо -3- ((б-хлоримидазор , 2-а 3 5 пиридиний-1-ил)метил}-3-цефем-4-карбоксилат.

тех (ацетонитрил-вода 6:1, Сили- кагель Арт, 5715, Мерк), Rf 0,19.

Обрабатывают полученный (2- ю амино-5-бромтиазол-4-ил)-2-(2.)-(трет- бутоксикарбонилметоксиимино)-ацетамидо -3- {(6-хлоримидазо 1,2-а пириди- ний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат трифторуксусной кислотой по -методике 15 примера 108j чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, %s С 36,25; Н 2,77; N 13,45.

C2.iHBrClN7Na07S2 -2H O.20

Найдено, %; С 36,01; Н 2,99; N 13,16

ИК-спектр (КВг) 1;, м : 1760, 1610, 1520, 1400, 1360, 1320.

ЯМР-спектр (di - ДМСО),: 3,02 и 3,39 (2Н, АВ KB, Гц); 4,22 (2Н, Шо с);.4,96 (1Н, д, Гц); 5,37 (2Н, ш. с); 5,64 (1Н, дд, и 8 Гц); 7,37 (2Н, ш. с); 8,07 (1Н, д, Гц); 8,36 (1Н, шо с)| 8,52 (1Н, ш. с);

8,64 (1Н, До Гц)5 9,31 (1Н, ш. с); 11,85 (1Н,.д, Гц).

Пример 107. (2-Амино- . 5-хлортиазол-4-ил)2-()-(карбокси- метоксига-шно)-ацетамидо J-3-(6-хлор- 35 имидазо 15 2-а пи1эидиний-1 -ил) метил }- З-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль

N11

С1 /CONH-,-

Т ,

OCHjCOONo

fsy

1595341(,4

Смешивают все количество (2- амино-5-хл ортиазол-4-ил) -2- (7.) - (кар- бoкcимeтoкcииминo)-aцeтaмидoJ-3-(3- оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-кар- боновой кислоты,.2,5 г 6-хлоримидазо- 1,2-а1пиридина и 2 г йодида натрия с 20 мл 50%-ного водного ацетонитри- ла. Смесь нагревают при 70°С в течение 90 мин при перемешивании, затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси прибавляют 2 г бикарбоната натрия, смесь хроматографи- руют на колонке с 50 г силикагеля. Колонку промьгоают 0,3 л ацетона, а затем 0,5 л смеси ацетона и воды 8:1, после чего элюируют продукт смесью ацетона и воды 5:2. Концентрируют фракции, содержащие целевой продукт, помещают остаток на колонку с Сефа- дексом LH-20 и элюируют водой. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофилизируют, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, %: С 38,60; Н 2,95; N 14,33.

j Cl,fH -jNaO S 2.- 2H jO. Найдено, %: С 38,40; Н 2,99; N 14,06.

ИК-спектр (KBr) V;yve,KC , см-Ч 1770, 1680, 1620, 1520, 1440, 1320.

ЯМР-спектр (dj - даСО), 2,04 и 3,40 (2П, АВкв, Гц); 4,25 (2Н, ш. с); 4,97 (1Н, д, Гц); 5,40 (2Н, ш. с); 5,66 (1Н, дд, и 8 Гц); 7,31 (2Н, ш. с); 8,05 (1Н, д, Гц); 8,40 (1Н, д, Гц); 8,58 (1Н, д, Гц); 9,28 (1Н, ш. с); 9,77 (1Н, д, Гц).

40 П р и м е р 108. (2-Амино-5- бромтиазол-4-ил)-2-( О-метоксиимино- ацетамидо -3-{(имидазо 1,2-а пириди- ний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоС1

ксилат

Растворяют 2 г 7р-С2-(2-амино-5- хлортиазол-4-ил)-2-(г)-трет-бутокси- карбонилметоксиимино)-ацетамидо -3- (3 ОКСобутирилоксиметил)-3-цефем-4- карбоновой кислоты в 20 мл трифтор- уксусной кислоты. Раствор перемепшва ют при комнатной температуре 1 ч, а sateM выпаривают досуха при пониженном давлении, чтобы получить сырую (2-амино-5-бромтиазол-4-ил)-2- (г)-(карбоксиметоксиимино)-ацетамидо З-(З-оксобутирилоксиметил)-З-цефем- 4-карбоновую кислоту.

тех (ацетонитрил-вода 4:1, Сили- кагель Арт. 5715, Мерк), Rf 0,62.

ксилат

NH.

®

.

,РО

1 ° too©

ОСНз

к раствору 0,40 г (2-амино- тиазол-4-ил)-2-(г )-метоксииминоацет- амидо -3- (имидазо 1,2-а пиридиний- 1-ил)метил 1-3-цефем-4-карбоксилата в 4 мл диметилформамида, 0,28 г N-бромсукцинимида прибавляют при охлаждении льдом, смесь перемешивают при той же самой температуре 2 ч.

Реакционную смесь перемешивают с 100 мл диэтилового эфира и верхний слой удаляют декантацией. К остатку прибавляют 50 мл диэтилового эфира. Отфильтровывают нерастворимые вещества, снова растворяют в смеси 2 мл воды и 2 мл ацетонитрила и помещают на колонку с 50 г силикагеля. Колонку промывают 200 мл ацетона и 500 мл смеси ацетона и воды 20:1 последовательно, а затем элюируют продукт смесью ацетонитрила и воды 3:1. Фракции, содержа1цие целевой продукт, концентрируют, а остаток хроматографируют на колонке с Сефадексом LH-20 водой. Элюент.лиофилизируют, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, %: С 41,32; Н 3,30j N 16,06.

C,H,g BrN70582-1120.

Найдено, %: С 41,32; Н 3,45; N 15,79.

НК-спектр (КВг) V

/««КС

см

1765,

1610, 1530, 1450, 13807 1350, 1310.

ЯМР-спектр (d - Al-ICO),(f: 2,98 и 3,43 (2Н, , Гц); 3,80 (ЗН, с); 4,98 (1H, д, Гц); 5,27 и 5,48 (2Н, , Гц); 5,60 (1Н, дд, и 8 Гц); 7,36 (2Н, ш. с); 7,51 (1Н, т Гц); 8,00 (1Н, т, Гц);, 8,40 (1Н, ш. с); 8,49 (1Н, ш. с); 8,66 (1Н, д, Гц); 8,94 (1Н, д, Гц); 9,42 (1Н, д, Гц).

Пример 109. (2-Амино- 4-йодтиазол-4-ил)-2-(Е)-метоксиимино ацетамидо -3-(имидазо 1,2-a пиpиди- ний-1-ил)мeтил -3-цефем-4-карбо- ксилат

1Н2

с

11

N

0

ОСНз©

сн

,Л5

соо

©

45

Растворяют в 4 мл диметилформами- да 0,40 г (2-аминотиазол-4-ш1)- 2-(Z)-метоксииминоацетамидо -3-(имидазо 1,2-аЗпиридиний-1-ил) метил J-3 - цефем-4-карбоксилата. Прибавляют туда 0,45 г N-йодсукцинимида и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1ч.Затем реакционную смесь обрабатывают по методике примера 113, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, %: С 38,36; Н 3,07,° N 14,91. , ..HjO, .

Найдено, %: С 38,18; Н 3,31; N 14,70.

ИК-спектр (КВг), см-Ч 1760, 1670, 1610, 1530, 1380, 1360, 1310. ЯМР-спектр (dj - ,ТМСО),#; 2,96 и 3,36 (2Н, АВ KB, Гц); 3,82 (ЗН, с); 4,96 (1Н, д, Гц); 5,26 и 5,4 (2Н, АВ KB, Гц); 5,58 (1Н, дд, и 8 Гц); 7,32 (2Н, щ. с)| 7,50 (1Н, т, Гц); 8,01 (1Н, т, J 8 Гц); 8,39 (1Н, щ. с); 8,50 (Ш, ш с); 8,67 (1Н, д. Гц); 8,93 (1Н, д, Гц); 9,36 (1Н, д, Гц)„

Пример 110. (2-Хлораце амидотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксиимино ацетамидо -3- f (имидазо 1,2-а пириди- ний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбо- жсилат ClCHjCONl-K „ ф

,/

.CONH-.-f

О

СНМ

осн;

соо®

0 5

0

5

Вычислено, %: С 44,13; Н 3,86; N 15,66.

j -2ll20.

Найдено, %: С 44,00; Н 3,59; N 15,39.

ИК-спектр (КВг) V;,c. см : 1760, 1680, 1620, 1530, 1440, 1360.

ЯМР-спектр (d - ,ДМСО),сО: 2,99 (1Н, АВ KB X 1/2, Гц)I 3,94 (ЗН, с) 4,38 (2Н, с); 5,02 (1Н, д, J, 5 Гц); 5,25 и 5,49 (2Н, АВкв, J ; 14 Гц); 5,60 (1Н, дд, и 8 Гц); 7,38 (1Н, с); 7,51 (1Н, т, Гц); 8,00 (1Н, т, Гц); 8,3-8,6 (2Н, м); 8,66 (1Н, д, Гц); 8,94 (tH, д, Гц); 9,56 (1Н, д, Гц).

Пример 111. (2-Хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-2-(г)-метокси- иминоацетамидот-3-f(имидазо 1,2-а пиридинйй- 1 -ил) метил }-3- ефем-4 -кар- боксилат вводят с натрий-К-метилдитио- карбаматом по методике примера 105, чтобы получить (2-аминотиазол- 4-шт)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо - 3-{ (имидазо{ 1,2-а пиридиний-1 -ил) метил J-3 -цефем-4-карбоксилат, который является идентичным соединению, полученному в примере 1.

Пример 112. 7й-трет-Бутокси- карбониламино-3- (6-цианоимидазо 11,2--а2пиридиний-1-ил)метил j-3-цефем- 4-карбрксилат

lCM3 jC fl-CONH

COO

Проводят реакцию между 2г 7р-трет бутоксккарбониламино-3-(3-оксобути- рилоксиметил)-З-дефем-4-карбоновой кислоты и 1,0 г 6 цианоимидазо 1,2-а пиридина по методике примера 102, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, %: С 51,32; Н 5,13; N 14,25о

GtiI4,rJ505S-2H.

Найдено, %; С 51,09; Н 5,01 N 13,95,

ИК-спектр (КВг) 2230, 1760, 1710, 1640, 1610,.1530, 1390, И 365,

ЯМР-спектр- (d J. даСО) , Л 1,38 . (9Н, с); 2,94 и 3,44 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 4,90 (1Н, д, Гц); 5,28 и 5,51 (2Нр АВкв, Гц); 5,36 (IH дд, и 8 Гц); 7,71 (1Н, д, Гц) 8,32 (1Н, д, Гц); 8,50 (1Н, ш. с); 8,69 (1Н, ш. с); 8,88 (1Н, д, Гц)| 9,77 (1Н, с).

Пример 113. 7/1-Амино-3-(6- тщаноимидазо 1,2-а пиридиний-1-ил) метил -3-цефем 4-карбоксилат дитри- фторацетат

,й

®

ск

2 CF-jCOOH

СОО

©

Аналогично примеру 1.03 вводят в реакцию 0,30 г 7/Ь-трет-бутоксикарбо- ниламино-3-(6-иланоимндазо 1,2-а пиридиний-1-ил)метил }-3-цефем-4-кар- боксилата с 5 мл трифторуксусной кислоты, чтобы получить указанное соединение ,

ИК-спектр (КВг)л)„е(ке, см- : 2230, 1780, 1680, 1645, 1530, 1390.

ЯМР-спектр (d - ДМСО),(: 3,28 и 3,56 (2Н, АВ KB , Гц); 4,2-5,2 (2Н, ш, с); 5,02 (1Н, д, Гц); 5,10 (1Н, д, Гц); 5,47 (1Н, ш. с); 8,26-8,60 (4Н, м); 9,76 (1Н, с).

П р и м е р 114. (2-Амино- 5-xлopтиaзoл-4-ил)-2-(Z)-мeтokcиими- ноацетамидо 2-3-f(8-фторимидазо 1,2-a пиркдиний-1-ил)метил у-З-цефем-4-кар- боксилат

H2v V

1 CONHС

II

к

о

ОСНсоо

0

По методике примера 42 получают указанное соединение.

ЯМР-спектр (),./ : 3,30 и 3,60 (2Н, АВкв, Гц); 4,00 (ЗН, с); 5,22 (1Н, д, ,5 Гц); 5,31 и 5,67 (2Н, АВкв, Гц); 5,85 (1Н, д, ,5 Гц); 7,32-8,68 (5Н, м).

Пример 115. 7р-С2-(2-Амино-5- хлортиазол-4-ил)-2-(74)-метоксиимино- ацетамидо -3-{(имидазо(1,2-аЗпириди- ний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксилат

-rN

-тЦЛ-сн2Т

соо

,0

осн.

0

5

0

5

0

По методике примера 42 получают указанное соединение.

Вычислено, %: С 42,53; Н 3,91; N 16,53.

C,H, 2-5/2Н О.

Найдено, %: С 42,33; Н 3,16; N 16,82.

ИК-спектр (KBr), см- : 3375, 3100, 1768, 1665, 1610, 1535, 1018.

ЯМР-спектр- (d - ЛМСО),: 3,21 .(1Н, АВкв X 1/2, Гц); 3,79 (ЗН, с); 5,00 (1Н, д, Гц); 5,10 и 5,53 (2Н, АВкв, Гц); 5,62 (1Н, дц, ,2 и 8,1 Гц); 7,00-8,77 (4Н, м); 7,35 (2Н, ш. с); 9,42 (1Н, д, J 8,5 Гц); 10,00 (1Н, ш. с).

П р и м е р 116. (2-Амино- 5-хлортиазол-4-Ш1)-2-(И)-этоксиимино- aцeтaмидoJ-3-(имидазоС1,2-a пиpиди- ний-1-ил)мeтил )-3-цефем-3-карбоксш1ат

®

со

соо

--ч /сокн

11 о

v

ОСзН

Исходя из 2-(5-хлор-2-хлорацетами- дотиазол-4-ил)-2-(г)-этоксииминоук- сусной кислоты, получают (2- амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(г)-эток- сииминоацетамидо 3-3-(З-оксобутирил- оксиметил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту.

см

-i,

10

ИК-спектр (KBr) (KC 1770, 1700, 1620, 1530.

ЯМР-спектр (d - ДМСО),(Г: 1,27 (ЗН, т, Гц); 2,20 (ЗН, с); 3,3- 3,8 (2Н, м); 3,62 (2Н, с); 4,17 (2Н, KB, Гц); 4,83 и 5,09 (2Н, АВкв, Гц); 5,13 (1Н, д, Гц); 5,81 (1Н, дд, и 8 Гц); 6,63 (1Н, га. с); 7,24 (2Н, ш. с); 9,50 (1Н, д , Гц).

Проводят реакцию (2-амино-4- хлортиазол-4-ил)-2-(Z)-этоксиимино- ацетамидо З-З-(З-оксобутирилоксиметил)- З-цефем-4-карбоновой кислоты и ими- |5 дазо 1,2-а пиридина по методике примера 42, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, %: С 44,18;.Н 4,04; 16,39.

CjiH2oClN70j-Si-2HiO.

Найдено, %: С 44,04; Н 3,87; 16,13.

N

N

ИК-спектр (KBr)V, , см- : 3400,

КС

30

1765, 1605, 1520.

ЯМР-спектр (d - ДМСО),Л 1,20 (ЗН, т, Гц); 3,00 и 3,43 (2Н, ABkB, Гц); 4,08 (2Н, кв, Гц); 4,9 (1Н, д, Гц); 5,2-5,6 (2Н, м); 5,62 (1Н, дд, и 8 Гц); 7,34 (2Н, га. с); 7,4-7,6 (1Н, м); 7,9-8,1 (1Н, м); 8,4-8,8 (ЗН, м); 8,8-9,0 (1Н, м); 9,40 (1Н, д, Гц).

Пример 117. (2-Амино- ,

5-хлортиазол-4-ш1)-2-(2)-(2-хлорзток-з5

сиимино)-ацетамидо -3-(имидазо

Cl,2-а пиридиний-1-ил)-метилj-3-цегЬем-4-карбоксш1ат

MH.-v/Cl ©

159534170

3300, 5-хлортиазол-4-ил)-2-(2)-(2-хлорэток- сиимино)-ацетамидо -3-(3-оксобутирил- оксиметил)-3-цефем -4-карбоновую кислоту.

ИК-спектр (КВг)д,#кс 1765, 1700, 1615, 1525.

Проводят реакцию взаимодействия 7jb (2-амино-5-хлортиазол-4-Ш1)- 2-()-(2-хлорэтоксиимино)-ацетами- до -3- (3-оксобутир1шоксиметил) -3-це- |фем-4-карбоновой кислоты и имидазо f1,2-а пиридина по методике приме- . ра 42, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, %: С 43,09; Н 3,93} N 17,48.

CjjHj CLjNjOi-Sz-JHjO.

Найдено, %: С 42,89; Н 3,69; N 17,21.

ИК-спектр (KBr) , см- : 3400, 1760, 1610, 1520.

. ЯМР-спектр (d - ДМСО), : 3,00 и 3,46,(2Н, АБк«, ГЦ); 3,6-3,9 (2Н, м); 4,1-4,4 (2Н, м); 5,00 (1Н, д, Гц); 5,.12 и 5,27 (2Н, АЯкв, Гц); 5,60 (1Н, дд, и 8 Гц); 7,26 (2Н, ш. с); 7,4-7,6 (1Н, м); 7,9-8,1 (1Н, м); 8,3-8,7 (ЗН, м); 8,8-9,0 (1Н, м); 9,38 (1Н, д, Гц).

Пример 118. 7р- 2-(2-Амино- оксазол-4-ил)-2-(г)-этоксииминоацет- амидо J-3- (имидазо р 2-я пиридиний- 1-ил)метил -3-цеЛем-4-карбрксилат

Ф

20

25

NH,

YA

,/

.5./(

1-.

г °

N-OCsHs

coo

CH,Nе

/CONH-1-г с 7-4 сн2 1 СОО®

ОСН2СН2С1 Проводят реакцию взаимодействия

2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-(Z)- (2-хлорэтоксиимино)-уксусной кислоты и N-хлорсукцимида, чтобы получить 2- (2-хлорацетамидо-5-хлортиазол-4-ил)- 2-(Z)-(2-хлорэтоксиимино)-уксусную кислоту.

ИК-спектр (КВг) л), 1650, 1530.

Проводят реакцию взаимодействия

45

50

макс

СМ

-I

1720,

К суспензии 8,25 г 2-(2-хлорацет- амидооксазол-4-ил)-2-(Z)-этоксиимино- уксусной кислоты в 60 МП дихлормета- на прибавляют при охлаждении до -30°С 6,23 г пятихлористого фосфора. Смесь 5 мин перемешивают при этой температуре и при охлаждении льдом в течение 30 мин. К реакционной смеси прибавляют 100 мл гексана и от- фильтровьшают выпавший осадок, чтобы получить хлорангидрид соответствующей кислоты. Этот хлорангидрид прибавляют .к раствору 8,1 г 7 -аминоце- фалоспорановой кислоты и 14,8 мп К,0-бис-триметилсш1илацетамида в

2-(2-xлopaцeтaмидo-5-xлopтиaзoл-4-ШI)-J5 дихлорметане при охлаждении льдом и

2-(Z)-(2-хлорэтоксиимино)-уксусной кислоты с 7А-амино-3-(3-оксобутирил- оксиметил)-З-цефем-4-карбоновой кислотой, чтобы получить 7(i-C2-(2-aMHHOперемешивают смесь 1 ч. Затем реакционную смесь выпивают .в. 200 мп льда и воды и после 10 мин перемешивания устанавливают рН 2 добавлением бикар NH,

YA

,/

г °

N-OCsHs

5

0

К суспензии 8,25 г 2-(2-хлорацет- амидооксазол-4-ил)-2-(Z)-этоксиимино- уксусной кислоты в 60 МП дихлормета- на прибавляют при охлаждении до -30°С 6,23 г пятихлористого фосфора. Смесь 5 мин перемешивают при этой температуре и при охлаждении льдом в течение 30 мин. К реакционной смеси прибавляют 100 мл гексана и от- фильтровьшают выпавший осадок, чтобы получить хлорангидрид соответствующей кислоты. Этот хлорангидрид прибавляют .к раствору 8,1 г 7 -аминоце- фалоспорановой кислоты и 14,8 мп К,0-бис-триметилсш1илацетамида в

дихлорметане при охлаждении льдом и

перемешивают смесь 1 ч. Затем реакционную смесь выпивают .в. 200 мп льда и воды и после 10 мин перемешивания устанавливают рН 2 добавлением бикарбоната натрия, смесь экстрагируют 300 мл метилэтилкетона. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель. Получают 6,7 г сьфой (2-хлорацетамидооксазол- 4-ил)2-(Z)-этoкcииминoaцeтaмидoJ- цефалоспорановой кислоты.;.

ИК-спектр (КВг) V,

/иакс

см

1780,

1730, 1625, 1520, 1380.

ЯМР-спектр ( ацетон-Д О),(/ : 1,3 (ЗН, т, Гц); 2,04 (ЗН, с); 3,44 и 3,70 (2Н, АВкв, Гц)| 4,38 (2Н, с)5 4,40 (2Н, KB, Гц)} 4,82 и |5,60 (2Н, Гц);.5,20 (1Н, д, J Гц)| 5,88 (1Н, д, и 7 Гц); 8,42 (1Н, с)„

Перемешивают при комнатной температуре 3 ч раствор 6,5 г (2- хлорацетамидооксазол-4-ил)-2-(Z)- этоксииминоацетамидо цефалоспорановой кислоты, Зр1б г натрий-Н-метшщитио- карбамата и 1,0 г бикарбоната натрия в 50%-ном водном тетрагидрофуране. Реакционную смесь встряхивают со 100 мл этилацетата и отделяют водную фазу, дважды промывают каждый раз по, 100 МП этилацетатао а затем хромато- графируют на колонке с MCI GEL СНР20Р водным этанолом. Элюат, содержащий целевое соединение, лиофилизируют, чтобы получить 2,8 г натрий-7й- 2- аминооксазол-4-ил) -2-(Z) -зтоксишмно- ацетамидо цефалоспораната.

Вычислено, %: С 39,92; Н 4,34; N 13,69.

С, H,,NjO, SNa..

Найдено, %: С 39,76; Н 4,21; N 13,64.

ИК-спектр (KBr)VMo(Kt, см : 1760, 1660, 1620, 1510, 1400„

ЯМР-спектр (dJ-aцeтoн-Д,Jn),tf: 1,40 (ЗН, т, Гц); 2,14 (ЗН, с); 3,38 и 3,71 (2Н, АВкв., Гц); 4,46 (2Н, КБ, Гц); 4,88 и 5,08 (2Н, ABKB,J 13 Гц); 5,24 (1Н, д, Гц); 5,92 (1Н, д, Гц); 8,14 (1Н, с).

Смесь 1,0 г натрий 7Р|-(2-(2-амино- оксазол-4-ил)-2-(Z)-этоксииминоацет- амидо }цефалоспораната, 2 г имидазо Ql,2-я пиридина и 2 г йодида натрия в 20 мл 50%-ного водного ацетонитри- ла нагревают при в течение 4 ч, И реакционную смесь хроматографируют на колонке с 50 г силикагеля,. исполь- зуя в качестве элюента 500 мл смеси ацетона и воды 8:1, а затем смеси ацетона и воды 3:1. Элюат, содержащий целевое соединение, концентрируют

и остаток хроматографируют на колонке MCI GEL СНР20Р водой, а затем водным этанолом. Фракции,, содержащие целевое соединение, концентрируют и лиофилизируют остаток, чтобы.получить указанное соединение.

Вычислено, %: С 45,99; Н 4,91; N 17,06.

Cj H- iN OgS-7/21120.

Найдено, %: С 46,00; Н 4,80; N 16,77.

ИК-спектр (КВг) v«v«Kc 1765, 1660, 1620, 1535, 1450, 1385, 1360.

ЯМР-спектр (Л -ацетон-Л О)Г: 1,37 (ЗН, т, Гц); 3,18 и 3,63 (2Н, АВкв, Гц); 4,42 (2Н, кв, Гц); 5,23 (1Н, д, Гц); 5,47 (2Н, ш. с); 5,88 (1Н, д, Гц); 7,58 (1Н, т, Гц); 7,9-8,5 (4Н, м); 8,86 (1Н, д, Гц); 8,10 (1Н, с).

Пример 119. 7R-t;2-(2-Aминo-5- xлopтиaзo I-4-ил)-2-(zУ-этoкcииминo- aцeтaмидo 1-3- ( 6-цианоимидазо { 1,2-а J пиридиний-1-ил)метил -З-цефем-4-кар- боксилат

Ф

,а

CN

Проводят взаимодействие соединени полученного в примере 116, и 6-циано имидазо 1,2-а пиридина по методике примера 42, чтобы получить указанное соединение.

Вычислено, %: С 43,09; Н 3,93; N17,48.

C j n jClNjOj-S 1-311 0.

Найдено, %: С 43,19; Н 3,69; N 17,39.

ИК-спектр (КВг), см : 3350, 2250, 1760, 1610, 1520.

ЯМР-спектр (di - ЛМСО),(: 1,20 (ЗН, т, Гц); 2,99 и 3,46 (2Н, АВкв, Гц); 4,07 (2Н, кв, Гц) 5,00 (1Н, д, Гц); 5,30 и 5,53 (2Н, АВкв, Гц); 5;64 (1Н, дд, и 8 Гц); 7,33 (2Н, ш. с); 8,2- 9,0 (4Н, м); 9,41 (1Н, д, Гц); 9,78 (1Н, ш. с).

Пример 120. (2-Амино- 5-хлортиаз ол-4-ил-(Z)-(1-кapбoкcи-1- метилэтоксиимино)-ацетамидо 1-3-(6- цианоимидазо 1,2-а пиридиний-1-ил) метил у-З-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль

ш,, с,

ф

.j CONH-i-Г flTY J-4.CHoH-A

О

,©

NС00

ОС(СНз)2СООКа

По методике примера 84 получают указанное соединение.

Вычислено, %: С 40,99; Н 3,71; N 15,29.

t5- 4e - TSz-7/2HjO.

Найдено, %: С 41,09; Н 3,62; N 15,12.

ИК-спектр (КВг) см : 2250, 1760, 1600, 1520, 1400.

ЯМР-спектр (d(- mCQ ),: 1,21 (6Н, га. с); 2,05 и 2,45 (2Н, АВкв, Гц); 4,98 (1Н, д, Гц); 5,2-5,7 (2Н, м); 5,73 (1Н, дд, и 9 Гц); 7,30 (2Н, т. с); 8,2-8,9 (4Н, м); 9,87 (1Н, ш. с); 11,45 (1Н, :д, Гц).

Пример 121. 7р-.2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацет- ами. (5-амино-З-карбокси -2-ме- тилимидазо ,2-л пиридиний-1-ил)метил -3-цефем-4-карбоксипат

NH

Iноосфт/н.,

с/

II

к

CHjN

COO

,0

0

ОСНз

7А- 2-Аминотиазол-4-ил)-2-(г)-ме- токсииминоацетамидо -3-(3-оксобути- рилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту вводят в реакцию с 5-амино-З- карбокси-2-метилимидазо 1, 2-aJпиpи- дином по методике примера 42, чтобы получить указанное соединение.

ИК-спектр (KBr)V.,,..- , см : 1760, 1670, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (d - ДМСО-;ЬО), 2,34 (ЗН, с); 3,09 и 3,46 (2Н, АВкв J 18 Гц); 3,80 (ЗН, с); 5,01 (1Н, д, J 4,5 Гц); 5,14-5,70 (ЗН, м); 6,73 (1Н, с); 7,98-8,4 (2Н, м); 8,5-8,72 (1Н, м).

Пример 122. Получение дигидро хлорида (2-аминотиазол-4-ил)- 2-(Z)-мeтoкcииминoaцeтaмидo -3- (ими- ,2-а пиридиний-1-ил) метил -3- цефем-4-карбоксилата.

В 10 мл 2 Н. соляной кислоты растворяют 0,5 г (2-аминотиазол-4- ил)-2-(Z)- :eтoкcииминoaцeтaмидo -3- .(имидазоС1,2-а1пиридиний-1-ил)метид

Ю

5

0

s

0

.

0

N

N

З-цефем-4-карбоксилата. Раствор подвергают хроматографии на колонке ХАД-2, используя в качестве элюента смесь 10%-ного этанола и 0,01 н. соляной кислоты. Фракции, содержащие названное вещество, объединяют и упаривают под уменьшенным давлением, остаток подвергают лиофильной сушке, получая 0,4 г указанного соединения.

Вычислено, %: С 39,38; Н 4,25; 15,31.

C2,H 9N70yS2 2HCl-3H.20.

Найдено, %: С 39,51; Н 4,07; 15,22.

Для проведения испытаний по изучению антибактериального действия произвольно были выбраны соединения,полученные в соответствии с примерами 1-19, 21-25, 30-40, 42-53, 55-60, 62-74, 77-86, 89, 91-96, 99-101, 104-105, 109-114 и 119-122.

Минимальную ингибирующую концент- испытуемых соединений определяли методом агарного разбавления, для чего по 1,0 мл водного раствора соединения, после соответствующих разбавлений помещали в чашку Петри, добавляли в нее 9,0 мл Trypticase soy агара и перемешивали содержимое. На каждую из агаровых пластинок наносили бактериальную суспензию (околоГ 10 CFU/мл) испытуемого микроорганизма.

Посля выдержки в течение 18 ч при определяли минимальную концентрацию испытуемых соединений, которая вызвала полное торможение роста микроорганизмов, и принимали ее за минимальную ингибирующую концентрацию. Антибактериальная активность (выраженная в виде минимальной ингибирую- щей концентрации) испытуемых соединений приведена в таблице.

Испытуемый микроорганизм - S.aure- US FDA 209Р.

В проведенных сравнительных испытаниях в качестве контрольного соединения использовали цефтазидим формулы. ,

NH

ОС(СНз)2 СООН

соо

ф/V

СИ,©

75

1595341

Как видно из приведенных данньпс по изучению MIC, предлагаемые соединения отличаются высокой антибактериальной активностью по сравнению с известным соединением аналогичного строения.

Таким образом, предлагаемые соединения являются перспективными для создания новых высокоэффективных анти- бактериальных препаратов.

Формула, изобретения

Способ получения производных це- фема общей формулы I

RNH

Z

О

СНзА

СОО

где R - водород, формил, галогенацетил, низший алкоксикарбо- 25 НИЛ или группа общей формулы

RO-C-COЪГ-OR

30

метилом имидазо 1,5-а пири- дн НИИ- 2 -ил,, имида з о 2, 1 -Ь1 тиазолий-7-ил, имидазоС1,2-а ХИНОЛИНИЙ-1-ИЛ, тиазоло 3,2-а бензимидазолий-1-ил, имидазо 1,2-а пиримидиний- 1-ил, имидазо1:1,2-с;пирими- ДИНИЙ-1-ИЛ или имидазо 12, 1-Ь ,43 тиадиазо- лий-7-ил,

или, в случае, когда заместители R ший алкинил или низший ал- 5 и/или А© содержат свободную карбо- кил, замещенный от одного до ксильную группу или группы, их солей трех атомов галогена карбо- щелочными металлами, или, в случае ксилем, ги;;роксилом, алко- „ заместители R и/или А® содержат ксилом, низшим циклоалкилом, аминогруппу или группы, или их ад- карбамоилом, фенилом, циано- до дитивных солей с неорганическими или группой или низшей алкокси- органическими кислотами, о т л и - карбонильной группой; чающийся тем, что соединение Ч - группа общей формулы бщей формулы II

в виде син-изомера,

где R, - низший алкил, низший цикло- алкил, низший алкенил, низRjNH

x..xSv.xR.

ж

(0)л

RI - водород или хлорацетамидогруппа;Rjj - водород или галоген;

п О или 1;

RJ - 2-аминооксазол-4-ил,

.R - группа общей формулы

Rg-CH - RS формил или ацетил;

Q

0

76

R - 2-аминотиазол-4-ил или.5- i амино-1,2,4-тиадиазол-3-Ш1; ZS- или s-;

®

А - незамещенный или от моно- до

трехзамещенный метилом, ме- ТОКСИ-, низшим алкоксикарбс- нилом, галогеном, тригалоид- метилом, карбамоилом, ацет- . амидом, нитро-, амино-, ди- метиламинометилом, метилтио-, циано-, морфолинометилом, гидроксииминометилом, гидро- ксилом, карбоксилом, циано- метилом или бензоилоксигруп- пой имидазоС1,2-а пиридиний- 1-ил или А® - незамещенный, или моноз.амещенный метилом, галогеном или метоксигруппой имидазо 1, 2-Ь}пиридазиний-. 1-ил, или А® - незамещенный.

RNH

1-1-Г 1

- NvA.

о т

CHoR

где R

R, СООН

имеет указанные значения, при условии, когда заместитель R имеет свободную амино-, гидроксильную или карбоксильную группу, они могут быть в защищенной форме; гидрокси-, ацетокси- или 3-оксобутирилоксигруппа,

или его замещенный силиловый эфир подвергают взаимодействию с соединением формулы III

А,

где А является свободным основанием, соответствующим четвертичному аммониевому остатку А, в котором свободные амино-, гидроксильная и/или карбоксильная группы могут быть в защищен- ной форме, в инертном растворителе, и когда R-, - гидроксильная группа, при температуре -40..,+4П с в присутствии апкил-о-фениленфосфата или о-фенилен- фосфата, иликогда R -ацетокси- или 3-оксобутирилоксигруппа, при температуре 20-80°С и при использовании соединения общей формулы (II) в виде свободной кислоты в присутствии йоди- да щелочного металла, и в случае на- личия защищенных амино-,гидроксильной и/или карбоксильной группы или групп, защитную группу или группы удаляют с получением целевого продукта, в котором Z означает -S-, или его окис- ляют с получением целевого продукта, в котором Z означает -S-, и целевой

И

продукт вьщеляют в свободном виде или в виде его соли с щелочным металлом, когда заместители R и/или А содержат св11бодную карбоксильную группу или группы, или в виде его аддитивной соли с неорганической или органической кислотой, когда заместители Я и/или А®содержат аминогруппу или группы.

Приоритет по признакам

RjNH

С-СО- N-ORj

И я, ,R.j,H,A®H Z имеют указанные значения;

Е

Л,

с-со r-OR

группа общей формулы

U,- СИ - СОI NHRr

и R,, RJ, R, Z имеют указанные значения;

о Г °N-OR.