СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-ДИМЕТИЛПИПЕРИДОНА-4 Российский патент 1995 года по МПК C07D211/74 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к усовершенствованному способу получения 2,5-диметилпиперидона-4.

Названный продукт может найти применение в качестве полупродукта для синтеза стимуляторов роста растений, фунгицидов, лекарственного препарата местноанестезирующего действия.

Известен способ получения 2,5-диметилпиперидона-4, заключающийся в циклизации с аммиаком перегнанной смеси кетонов в воднометанольной среде при повышенной температуре и давлении. Смесь кетонов получена гидратацией винилизопропенилацетилена (ВИА) в присутствии сернокислой ртути [1].

Также известен способ получения 2,5-диметилпиперидона-4 в установке проточного типа циклизацией с аммиаком смеси кетонов. В основе этого метода лежит одновременная подача в систему проточного типа при обычном давлении и повышенной температуре смеси метоксикетонов и аммиака в метиловом спирте, скорость подачи исходных продуктов 1:5 [2].

Прототипом изобретения является способ получения 2,5-диметилпиперидона-4, заключающийся в циклизации с аммиаком смеси кетонов, состоящей из изопропенилпропенилкетона, 1-метоксиизопропилпропенилкетона, 2-метоксипропилизо- пропенилкетона и 1-метоксиизопропил-2-метоксипропилкетона, при повышенной температуре и давлении. Циклизацию указанной смеси кетонов проводят в водной среде при молярном соотношении смесь кетонов:аммиак, равном 1: (7-20) соответственно, при 60-99^оС. Указанная смесь кетонов является продуктом, получающимся гидратацией винилизопропенилацетилена в присутствии сернокислой ртути [3]. Даный метод лег в основу получения 2,5-диметилпиперидона-4, полупродукта для синтеза лекарственного препарата рихлокаин. По опытно-промышленному регламенту производства рихлокаина выход 2,5-диметилпиперидона-4 составляет 20,6% в пересчете на исходный диметилвинилэтинилкарбинол, время технологичекого процесса получения 2,5-диметилпиперидона-4 начиная с карбонола составляет около 65 ч.

Однако этот метод страдает рядом недостатков: применение ртутного катализатора при гидратации ВИА; использование легкополимеризующихся и взрывоопасных реагентов (диметилвинилэтинилкарбинол, винилизопропенилацетилен, смесь кетонов); образование большого количества смолообразных, взрывоопасных кубовых остатков и необходимость их уничтожения сжиганием, что загрязняет окружающую среду; общий низкий выход целевого продукта в расчете на исходный диметилвинилэтинилкарбинол и общая длительность технологического процесса.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта, создание безопасной и экологически чистой технологии.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения 2,5-диметилпиперидона-4 циклизацией при повышеной температуре на одной из стадий поэтапного химического превращения исходного сырья с последующим отделением целевого продукта традиционными методами, в отличие от известного в качестве исходного сырья используют ацетоуксусный эфир и аммиак, взаимодействием которых получают непредельный амин с поледующим его гидрированием на никелевом катализаторе при давлении 60-80 атм и температуре 35-40^оС до образования моноэфира, добавлением к которому метилметакрилата в соотношении 1: (2-5) в присутствии кислых катализаторов и протонодонорных растворителей при 90-100^оС получают диэфир, который циклизуют техническим метилатом натрия с одновременной отгонкой в виде азеотропной смеси выделяющихся в процессе циклизации метилового и этилового спиртов.

Выход 2,5-диметилпиперидона-4 составляет 64,2% от теоретического в расчете на взятый в циклизацию диэфир (У). Содержание 2,5-диметилпиперидона-4 в пробе составляет не менее 98%, поэтому необходимости в фракционной разгонке целевого продукта в вакууме масляного насоса нет.

Для лучшего понимания настоящего изобретения приводятся следующие конкретные примеры.

П р и м е р 1. В реакционную колбу помещают 2,52 л (2,65 кг) ацетоуксусного эфира и приливают 2 л (1,82 кг) 25%-ного водного раствора аммиака. Молярное соотношение реагентов 1:1,3. Включают мешалку и нисходящий холодильник, выдерживают реакционную массу 2 ч при температуре не выше 25^оС, затем добавляют 0,41 кг поваренной соли и снова размешивают 10-15 мин. Реакционную массу переносят в делительную воронку, отстаивают 20 мин. Верхний слой отделяют и перегоняют в вакууме масляного насоса. Отгоняют 2,20 кг (85% от теоретического) этилового эфира β-аминокротоновой кислоты (II) с т. кип. 105^оС/15 мм рт.ст. /Органикум Практикум по органической химии, т. II, М.: Мир, 1979, с.58/.

В автоклав помещают 1,29 кг (10 М) этилового эфира β-аминокротоновой кислоты в 13 л изопропилового спирта и добавляют 0,2 кг никеля скелетного в 2 л изопропилового спирта. Автоклав дважды промывают водородом, т.е. заполняют газом и затем спускают давление. После этого включают мешалку и сразу же записывают объем поглощаемого водорода, давление и время. Температуру в реакционной массе поднимают до 40^оС, водород подают в автоклав под давлением 70 атм. Процесс гидрирования идет 12 ч, окончание процесса контролируют методом ГЖХ. После окончания гидрирования и полного охлаждения автоклав открывают, отворачивая вентиль и спуская избыточное давление через стальную капиллярную трубку. Катализатор отфильтровывают, раствор переносят в перегонную колбу, растворитель отгоняют, остаток разгоняют в вакууме масляного насоса и получают 0,91 кг (69,5% от теоретического) этилового эфира β-аминомасляной кислоты (III) с температурой кипения 82^оС/10 мм рт.ст., n_д²⁰ 1,4270.

К 0,65 кг (5М) этилового эфира β-аминомасляной кислоты (III) добавляют 5 г аммония хлористого, 0,25 л метанола и 1 кг (10М) метилметакрилата, стабилизированного гидрохиноном. Молярное соотношение реагентов 1:2 соответственно. Реакционную смесь перемешивают 10 ч при температуре в реакционной массе 100^оС. Ход реакции контролируют методом ГЖХ. Затем избыток метилметакрилата отгоняют в вакууме водоструйного насоса при температуре бани не выше 50^оС. Получают 1,15 кг технического диэфира. Содержание основного вещества в пробе 85%.

В реакционную колбу загружают 9,2 л (8,6 кг техн.). 18%-ный раствор метилата натрия, прибавляют 20 л толуола и отгоняют азеотропную смесь толуола с метанолом в течение 2 ч, отгонку прекращают по достижении объема отогнанной азеотропной смеси 20 л и температуры отходящих паров 108^оС. По окончании отгонки азеотропной смеси загружают в колбу еще 12,5 л толуола и начинают прибавлять по каплям раствор диэфира в толуоле при температуре в реакционной массе 110^оС. Раствор диэфира в толуоле прибавляют по каплям в течение 40 мин. Общий объем раствора диэфира в толуоле 17,7 л, в нем 7,15 кг технического диэфира (У). Молярное соотношение диэфира и метилата натрия 1: 1,1. Прилив диэфира ведут при одновременной отгонке метилового и этилового спиртов в виде второй азеотропной смеси с толуолом. При приливе раствора диэфира нагрев реакционной массы проводят в таком режиме, чтобы объем прилитого раствора диэфира был примерно равен объему отогнанной за это время азеотропной смеси. После прилива всего раствора диэфира отгонку второй азеотропной смеси продолжают в течение 1,5 ч для достижения температуры отходящих паров 110^оС. При достижении этой температуры нисходящий холодильник включают в работу как обратный и дают выдержку при перемешивании в течение 30 мин. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 32 л 18%-ной соляной кислоты. Водный раствор соляной кислоты прибавляют в течение 30 мин. По окончании прилива соляной кислоты, реакционную массу выдерживают при перемешивании еще 30 мин. Массу переносят в делительную воронку, нижний слой отделяют и переносят в круглодонную колбу, кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, затем небольшими порциями при перемешивании добавляют 10 кг технического поташа в течение 30 мин и еще 0,8 кг едкого натра, доводя pH раствора до 10-12. Верхний масляный слой отделяют, водный слой 5 раз экстрагируют хлороформом. Масло и хлороформные экстракты объединяют, отфильтровывают и отгоняют хлороформ в вакууме водоструйного насоса. Получают 2,14 кг (64,2% от теоретического) в расчете на взятый в циклизацию диэфир 2,5-диметилпиперидона-4 с n_д²⁰ 1,4678. Содержание 2,5-диметилпиперидона-4 в пробе составляет 98%. Время циклизации 12 ч.

Результаты остальных опытов приведены в табл.1, 2, 3. В примерах 1-3 (табл.1) обоснован выбор температурного режима процесса гидрирования. Установлено, что при температурах ниже 35^оС скорость гидрирования падает и выход целевого продукта снижается. С повышением температуры выход этилового эфира β-аминомасляной кислоты не повышается, поэтому дальнейшее повышение температуры нецелесообразно. В примерах 4-6 обоснован выбор давления процесса гидрирования. При давлении ниже 70 атм выход целевого продукта снижается, поэтому понижение давления ниже 60 атм нецелесообразно. Увеличение давления до 80 атм также не увеличивает выход целевого продукта. В примерах 7-9 обоснован оптимальный режим процесса гидрирования. Установлено, что наибольший выход целевого продукта достигается при температуре 40^оС и давлении 70 атм. Дальнейшее повышение температуры (10-12) не приводит к увеличению целевого продукта.

В табл. 2 обоснованы температурный режим и соотношение реагентов при ообразовании диэфира. В примерах 1-6 обоснован выбор соотношений исходных реагентов. Установлено, что при использовании на один моль моноэфира меньше двух молей метилметакрилата выход диэфира понижается. Дальнейшее увеличение количества метилметакрилата не приводит к увеличению выхода диэфира и поэтому нецелесообразно. В примерах 7-9 обоснован выбор температуры реакции. Установлено, что при температуре ниже 90^оС выход диэфира снижается.

В табл.3 обоснован выбор молярных соотношений диэфира и метилата натрия при циклизации. В примерах 1-6 обоснован выбор соотношения исходных реагентов. Установлено, что при использовании больше 10% избытка метилата натрия происходит снижение выхода 2,5-диметилпиперидона-4. Очевидно, это объясняется тем, что избыток метилата натрия способствует альдольно-кротоновой конденсации 2,5-диметилпиперидона-4.

Предложенный метод получения 2,5-диметилпиперидона-4 был апробирован на полузаводской установке Анжеро-Судженского химфармзавода.

Выход 2,5-диметилпиперидона-4 в пересчете на исходное сырье (ацетоуксусный эфир) составляет 32,1%. Общая продолжительность технологического цикла составляет 40 ч, тогда как в прототипе продолжительность составляет 65 ч при выходе целевого продукта 20,6% в пересчете на исходное сырье. Кроме того, в заявляемом способе исключается применение солей ртути в качестве катализатора, используют невзрывоопасное сырье и исключается образование смолообразных кубовых остатков, уничтожаемых сжиганием. Все это повышает безопасность и экологическую чистоту процесса.

Использование изобретения: в качестве промежуточного продукта для синтеза биологически активных соединений. Сущность изобретения: продукт: 2,5-диметипиперидон-4, выход 32,1%, продолжительность технологического цикла 40 ч. Реагент 1: ацетоуксусный эфир. Реагент 2: аммиак. Условия реакции: в водной среде. Реагент 3: водород. Условия реакции: гидрирование на никелевом катализаторе при 60-80 атм и 35-40°С. Реагент 4: метилметакрилат. Условия реакции: при молярном соотношении реагент 4: промежуточный продукт (2-5) : 1 в присутствии кислотного катализатора в среде протонодонорного растворителя при 90-100°С. Реагент 5: технический метилатнатрия. Условия реакции: с одновременной отгонкой выделяющихся в процессе реакции метилового и этилового спирта. 3 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-ДИМЕТИЛПИПЕРИДОНА-4, включающий взаимодействие исходного оксосоединения с аммиаком и циклизацию при повышенной температуре, отличающийся тем, что в качестве исходного оксосоединения используют ацетоуксусный эфир и процесс проводят обработкой его аммиаком, последующим гидрированием промежуточного амина на никелевом катализаторе при 60 - 80 атм и 35 - 40^oС, обработкой полученного этилового эфира β -аминомасляной кислоты метиметакрилатом при молярном соотношении моноэфир : метилметакрилат 1 : 2 - 5 в присутствии кислотного катализатора в среде протонодонорного растворителя при 90 - 100^oС последующей циклизацией в присутствии технического метилата натрия с одновременной отгонкой выделяющихся в процессе реакции метилового и этилового спиртов.