Способ получения -пролина Советский патент 1976 года по МПК C07D207/12 A61K31/401 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D,L -ПРОЛИНА жение пикрата до свободного D,l -пропина Для увеличения выхода целевого продукта и упрощения технологического процесса кислотному гидролизу и последующей циклизации подвергают -ацетиламиноS,S -дикарбэтоксибутанол, полученный при восстановлении i - N5 -ацетиламино- , J ,-дикарбэтоксимасляного альдегида, и выделяют целевой продукт на ионообменном катионите. Способ обеспечивает выход технического B|L -пролина 85-87%, чистого),-пролина 63-65% (в расчете на альдегид); чистота D, 1ч -пролина: содержание основного вещества 98-99%, температура плавления: 204-2 06 °С. Согласно предлагаемому способу получения D,L -пролина в качестве исходного вещества берут N -ацетиламиномалоновый эфир, который присоединяют к акролеину в спиртовом растворе в присутствии катализа тора триэтиламина при температуре 18-20° После выдержки реакционной смеси и отгон ки летучих веществ получают j- N -ацетиламино- j , i -дикарбэтоксимасляный альдеги который восстанавливают в (5 N -ацетиламино-S, б -дикарбэтоксибутанол в спиртовом растворе в присутствии катализатора никеля Ренея при температуре 85-95 С и давлении 8-10 атм. Отгоняют растворитель и полученный кристаллический продукт подвергают кислотному гидролизу кипячением в концентрированной соляной кислоте с последующей отгонкой раствори-теля и циклизацией в гидрохлорид D,l-.-пролина при темпе ратуре 140-180°С. Смолообразный продукт растворяют в во де и пропускают через ионообменный катионит КУ-2; D, L-пролин элюируют 5%-ным водным раствором аммиака, упаривают досуха и полученный технический Q, , -пролин очищают перекристаллизацией из абсолютного этилового спирта с последующим осаж дением остатка из спиртового маточника этилацетатом. Пример. Одновременно загружают 92,0 г (0,42 моля) N -ацетиламиномалонового эфира, 12ОО мл этилового спирта и 22,2 г (0,22 моля) триэтиламина. При температуре 18-2О°С при перемещивании добавляют 29,8 г (О,53 моля) акролеина, выдерживают раствор при этой температуре 1 час, а потом 3 часа при температуре 30-3 После нагревания раствор оставляют на ночь при температуре 18-28°С. Раствор упаривают в вакууме при 2030 мм рт. ст. на водяной бане до сиропообразного остатка. Выход j - Ы -ацетиламина- j 4 -дикарбэтоксимасляного альдегида 112,5 г (97% в расчете на N -ацетиламиномалоновый эфир). Полученные 112,5 г (0,41 моля-) альдегида 1,1000 мл этилового спирта и 15 г катализатора никеля Ренея одновременно загружают и гидрируют при давлении 810 атм и -температуре 85-95°С в течение 3 час. По окончании гидрирования катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют в вакууме при 2О-30 мм р-т.ст. на водяной бане до сиропообразного остатка, крис-таллизующегося при охлаждении. Выход технического б, М ацетиламино- Q,Q -дикарбэтоксибутанола НО г (97% в расчете на альдегид). Полученные 110 г (0,4 моля) бутанола и 170 мл (260 моля) концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 1 часа и отгоняю-т соляную кислоту. После отгонки соляной кислоты реакционную смесь выдерживают 4 часа при температуре . Полученный смолистый гидрохлорид ДЬ -пролина растворяют в 1000 мл дистиллированной воды, обрабатываю-т при кипячении с 20 г активированного угля и отфильтрованный водный раствор гидрохлорида -пролина подают на колонку с кати он и том КУ-2 в Н форме, D,L -пролин элюируют с катионита. 450 мл 5%-ного водного рас-твора аммиака. Аммиачный раствор -пролина обрабатывают при кипячении 10 г активированного угля, отфильтровывают и упаривают досуха в вакууме при 20-30 мм рт.ст. на водяной бане. Получают 40,2 г (85% в расчете на альдегид) -технического D,U пролина, который перекристаллизовывают на 860 мл абсолютного спирта при обработке 5 г активированного угля. Получают 18,8 г чистого D,l, -пролина. Спиртовый фильтрат упаривают в вакууме при 2О-30 мм рт.ст. до половины начального объема и прибавлением 300 мл этилаце-тата осаждают дополнительно 11,0 г чистого D,L -пролина. Общий выход чистого D|L -пролина с т.пл. 204-206°С (содержание основного вещества 98-99%) составляет 29,8 г (63% в расчете на альдегид). Найдено,%: С 51,98; Н 7,80; N 12,01 CgHgO.N Вычислено,%:С52,16; Н7,88; N 12,17. П р и м е р 2. Одновременно загружают 92,2 г (0,42 моля) N -ацетиламиномалонового эфира, 1200 мл этилового спирта и 22,2 г (0,22 моля) триэтиламина. При температуре 18-20°С при перемешивании добавляю-т 29,8 г (0,53 моля) акролеина и выдерживают, как описано в примере 1. После упаривания в вакууме получают сиропообразный остаток. Выход альдегида 112,5 г. Полученные 112,5 г (0,41 моля) альдегИда; 1000 мл этилового спирта и 15 г катализатора никеля Ренея одновременно загружают и гидрируют, как описано в примере 1. После упаривания растворителя получают сиропообразный остаток, кристаллизирующийся при охлаждении. Выход технического бутанола 110 г. По лученные 110 г (0,4 моля) бутанола и 170 мл концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 1 часа и отгоняют соляную кислоту. После отгонки соляной кислоты реакционную смесь выдерживают 3 часа при температуре 180°С. Полученный смоли тый гидрохлорид ДЬ -пролина растворяют в 1ООО мл дистиллированной воды и обрабатывают, как описано в примере 1. После упаривания аммиачного раствора D,L -пролина получают 41,4 г (87% в расчете на альдегид) технического Dj -пролина, который перекристаллизовывают из 370 мл абсолютного спирта при обработке 5 г акти вированного угля. Получают 19,4 г чистого ЦЬ -пролина. Спиртовый фильтрат упа ривают в вакууме до половины начального объема и прибавлением 300 мл этилацетата осаждают дополнительно 11,3 г чистого D,L -пролина. Общий выход чистого Ди -пролина с т.пл. 204-206°С (содержание основного вещества 93-99%) составляет 30,7г (65% в расче-те на альдегид). Найдено,%: С 51,94; Н 7,72; N11,98 Вычислено,%: С 52,16; Н 7,88; NS12,17 Формула изобретения Способ получения D,L - пролина взаимодействием N - цетиламиномалонового эфира с акролеином с получением -ацетиламино-j -дикарбэтоксимасляного альдегида с последующим использованием реакций каталитического восстановления, кислотного гидролиза и циклизации и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения технологического процесса, j N -ацетиламино-J -дикарбэтоксимасляный альдегид восстанавливают в присутствии никеля Ренея, и полученный при этом S N -ацетиламино-6,S -дикарбэтоксибутанол последовательно гидролизуют и циклизуют при 140-1800С и выделяют целевой продукт на ионообменном катионите. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент США № 2537, класс 260-465, ,4. 1950. I.Vog-eE I aлd Davis D/GEutarnic j-Se-miaEdehvde and д-РугтоЕтле-Э-сагЪохуетс Acid, o-nter-medioles in the BiosynlVtesis of Protine, l-ATn.Ctiem . Soc.i 74, 109, 1952 - прототип.