7-АЛКОКСИ-4-ОКСА-1,2,6-ТРИНИТРАТГЕПТАНТРИОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ КАРДИОТОНИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1995 года по МПК C07C203/04 A61K31/04 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к производным нитроглицерина, а именно алкокситринитратгептантриолов общей формулы
-H₂O-CHH₂OR обладающих кардиотонической активностью, что предполагает применение их в медицинской практике. Заявляемые соединения в литературе не описаны.

В настоящее время наиболее применяемыми препаратами для этой цели являются сердечные гликозиды (строфантин, дигоксин) и адреномиметики. Эти препараты, проявляя высокую активность (10^-6 м/л) являются высокотоксичными, обладают кумулятивным действием и другими побочными эффектами. Поиск новых кардиотоников негликозидного происхождения ведется, как правило, среди синтетических веществ различных классов [1, 4].

Наиболее близким аналогом по химической структуре является нитроглицерин, вызывающий выраженную разгрузку сердца и улучшение коронарного кровообращения, а также обладающий кардиoстимулирующим действием (увеличение сократимости миокарда на 22% в концентрации 10^-4 м/л [2]. Вместе с тем, кратковременность действия нитроглицерина (до 15 мин), выраженная гипотензивная реакция и слабый кардиотропный эффект, не позволяют использовать его в клинике в качестве кардиотонического средства [3].

Целью изобретения является поиск новых производных нитроглицерина, обладающих более высокой кардиотонической активностью и низкой токсичностью по отношению к теплокровным животным.

Поставленная цель достигается модификацией молекулы нитроглицерина с удлинением углеродной цепи, введением липофильной алкоксифторсодержащей группы и кислородного мостика между атомами углерода. Последнее дало возможность в молекуле заявляемых соединений удалить одну от другой нитрогруппы. В результате были синтезированы заявляемые соединений (V, а, б), проявляющие выраженные кардиотонические свойства.

Заявляемые соединения получают по следующей схеме:
+
CH₂OCHCH₂OR где R = CH₂CF₃(a), R = CH₂CF₂CHF₂ (б).

По приведенной выше схеме α -этилиденглицериновый эфир (I) в присутствии едкого натра и триэтилбензиламмония хлорида (ТЭБА) реагирует с эпихлоргидрином, превращаясь в эпоксид (II), который при действии спиртов раскрывается с образованием соединений (III). Изопропилиденовая защита вицинальных диольных групп снимается при нагревании спирта (III) с разбавленной муравьиной кислотой. При этом образуются триолы (IV), которые при нитровании нитрующей смесью дают целевые продукты (V, а, б).

П р и м е р 1. Синтез 1,2 изопропилиден-4-окса-6,7- эпоксигептандиола (II).

К смеси 40 г (1 моль) NaOH, 92,5 г (1 моль) эпихлоргидрина, 2 г ТЭБА и 10 мл воды прибавляют при перемешивании при 40-45^оС в течение 30 мин 26,4 г (0,2 моль) α -глицеринового эфира (I), после чего перемешивают при 35^оС 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, соли растворяют добавлением к смеси 100 мл воды. Отделившийся слой экстрагируют эфиром, упаривают и перегоняют.

Выход 27,5 (73%) эпоксида (II); т.кип. 113-115^оС; n²⁰_D 1,4405,
Найдено, %: С 57,42; Н 8,53.

С₉Н₁₆О₄.

Вычислено, %: С 57,43; Н 8,57.

П р и м е р 2. Синтез 1-(1,1,1-трифторэтилокси)-2-гидрокси-4-окса-6,7-изопропи- лиденгептан (III а).

Смесь 27,5 г (0,146 моль) эпоксида (II), 30 г (0,3 моль) трифторэтанола, 50 мл 10% -ного NaOH перемешивают при 80^оС 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, экстрагируют эфиром, сушат К₂СО₃, эфир и избыток трифторэтанола отгоняют, остаток перегоняют. Выход 30 г (71%) спирта (III a). т.кип. 147-150^оС (10 мм рт.ст.).

Найдено, %: С 45,78; Н 6,65; F 19,68.

C₁₁H₁₉F₃O₅
Вычислено, %: С 45,89; Н 6,59; F 19,79.

Аналогично получают спирт (III б). Выход 73%, т.кип. 108-110^оС/0,1 мм рт.ст.

Найдено, %: C 44,68; H 6,18; F 24,13.

C₁₂H₂₀O₅F₄
Вычислено, %: C 45,00; H 6,29; F 23,73.

П р и м е р 3. 1-(1,1,1-Трифторэтилокси)-4-окса-2,6,7-тригидроксигептан (IV a).

Смесь 30 г (0,4 моль) спирта (III a), 20 мл воды и 3 мл 85%-ной муравьиной кислоты перемешивают при 90^оС 4 ч до полной гомогенизации реакционной смеси, после чего упаривают в вакууме, а остаток перегоняют. Выход 18,6 г (72%), т.кип. 148-150^оС/0,07 мм рт.ст.; n²⁰_D 1,4203.

Найдено, %: C 38,67; 6,02; F 22,89.

C₈H₁₅F₃O₅
Вычислено, %: С 38,70; Н 6,09; F 22,98.

Спектр ПМР (ГМДС, d₆-ацетон): 4,2 м (1Н, СН); 4,0 м (2Н, СН₂); 3,85 м (1Н, СН); 3,67 м (3Н, СН); 3,62 т (2Н, ОСН₂CF₃); 3,46 м (6Н, 30СН₂). ИК спектр (пленка, см^-1): 3300 (ОН).

Аналогично получают тригидроксигептан (IV б). Выход 78%; т.кип. 150-152^оС/0,07 мм рт.ст.).

Найдено, %: C 38,24; H 5,70; F 27,57.

C₉H₁₆F₄O₅
Вычислено, %: C 38,29; H 5,67; F 27,65.

ПМР спектр (ГМДС, d₆-ацетон): 6,05; 6,26; 6,53 три триплета (1Н, CF₂CF₂H); 4,3 м (1Н, СН); 4,08 (1Н, СН); 3,9 (2Н, СН₂); 3,7 м (3Н, ОН); 3,64 т (2Н, ОСН₂CF₂CF₂), 3,48 м (6Н, 30СН₂).

ИК спектр: (пленка, см^-1). 3300 (ОН).

П р и м е р 4. Синтез 1-(1,1,1-трифторэтилокси)-4-окса-2,6,7-тринитратгептантри-ола (V, а).

К 40 мл охлажденной до 5^оС Н₂SO₄ при перемешивании прибавляют 13,26 мл 95% -ной HNO₃ (уд. вес 1,5), так чтобы температура была не выше 10^оС. После прибавления всей HNO₃ смесь перемешивают при 10^оС 5 мин, затем прибавляют 12,4 г (0,05 моль) соединения (IV a) в течение 10 мин при 10-15^оС. Затем смесь перемешивают при этой температуре 40 мин. Органический слой отделяют, промывают 3 раза по 50 мл воды; затем 2 раза по 50 мл 3%-ным раствором NaHCO₃, водой, 3 раза по 30 мл нагретым до 40^оС 5%-ным раствором этанола. Органический слой отделяют, растворяют в эфире сушат MgSO₄, эфир упаривают. Выход 13,4 г (70%) целевого тринитрата (V а). n²⁰_D 1,4328.

Найдено, %: С 25,06; Н 3,10; N 10,90; F 14,75
C₈H₁₂F₃N₃O₁₁
Вычислено, %: С 25,07; Н 3,15; N 10,96; F 14,87.

ПМР спектр (ГМДС, d₆-ацетон): 5,61 (1Н, СН); 5,45 м (1Н, СН); 4,71-4,81 квартет, 4,92-5,00 дублет дублетов (2Н; СН₂ONO₂); 4,05 т (2Н; ОСН₂CF₃); 3,84-3,96 (4Н, СН₂ОСН₂ 2Н СН₂ОСН₂CF₃).

ИК спектр: (пленка, см^-1) 1630 (ONO₂). 1000-1100 (C-F). Аналогично при нитровании триола (IV б) получают с выходом 75% тринитрат (V б). n²⁰_D 1,4318.

Найдено, %: С 25,94; Н 3,13; N 10,05; F 18,20
C₉H₁₃N₃F₄O₁₁
Вычислено, %: С 26,03; Н 3,15; N 10,11; F 18,30
ИК спектр (пленка, см^-1): 1630 (ONO₂), 1000-1100 (С-F).

Спектр ПМР (ГМДС, d₆-ацетон): 5,95; 6,22; 6,48 три триплета (1Н, CF₂CF₂H); 5,63 м (1Н, СН); 5,46 м (1Н, СН); 4,73-5,00 м 2Н, CH₂ONO₂); 4,06 т (2Н, ОСH₂CF₂CF₂); 3,84-3,91 м (6Н, СН₂ОСН₂).

П р и м е р 5. Исследование кардиотропных свойств предлагаемых соединений.

Влияние данных соединений и эталонных препаратов на сократимость миокарда оценивали в экспериментах на изолированном миокарде, сокращающемся в изометрическом режиме под действием электрической стимуляции. Папиллярную мышцу левого желудочка крыс помещали в проточную камеру и перфузировали оксигенированным раствором Тироде (95% 02 и 5% СО₂) при 29^оС. Электрическую стимуляцию осуществляли с помощью платиновых электродов, расположенных параллельно мышце. Использовали импульсы прямоугольной формы от электростимулятора КЗМО длительностью 5 мс, напряжением, превышающем пороговое на 10-25% с частотой 1 Гц. Для оценки сократительной способности миокарда использовали показатели развиваемого напряжения (Т, мг) и скорость развития и спада напряжения (dT/dt, мг/с). Регистрацию осуществляли на Polygraph System-6000 (Япония) при скорости записи 1 и 25 мм/с. Перфузию мышц проводили раствором Тироде с содержанием соединений V а, б или эталонного препарата в концентрациях от 10^-8 до 10^-4 м на 1 л. Для растворения соединения использовали 1-2 мл полиэтиленгликоля-300 (Loba Feinchemie Austranal) с последующей обработкой ультразвуком на аппарате УЗДМ-2Т. В перфузируемом растворе содержание растворителя составляло не более 1:100 и не оказывало влияния на сократимость миокарда. Сравнение проводили с аналогами по структуре - нитроглицерином и по действию - строфантином. Результаты экспериментов приведены в таблице.

Влияние соединений V а, б и нитроглицерина и строфантина на сократимость миокарда
Представленные в таблице данные показывают, что заявляемые соединения Va и Vб проявляют выраженные кардиотонические свойства, увеличения сократимость миокарда в концентрациях 10^-7 м/л на 20-60%, причем соединение V а проявляет несколько большую активность, по сравнению с V б. Наиболее распространенным в настоящее время кардиотоником является гликозид природного происхождения строфантин. При сравнительном анализе кардиотонического действия строфантина и заявляемых соединений, установлено, что активность соединения Va превышает активность строфантина, а соединения V б несколько ниже активности строфантина. Однако следует признать, что оба заявляемых соединения обладают достаточно высокой кардиостимулирующей активностью при низкой токсичности. В результате проведенных фармакологических исследований установлено ЕС₅₀, м/л: Va 1 ˙ 10^-6 Vб 1 ˙ 10^-5 Строфантин 8 ˙ 10^-6
Вышеизложенные данные позволяют заключить, что соединения Va и Vб являются высокоактивными кардиотоническими соединениями, синтетического происхождения.

П р и м е р 6. Изучение токсичности.

Исследование токсичности соединений проводили на белых беспородных мышах массой 20-25 г. Заявляемые соединения и эталонные препараты вводили внутрижелудочно в дозах от 10 до 3000 мг/кг массы тела. Учет проводили в течение 24 ч с последующим наблюдением в течение 10 сут после введения. Результаты опытов подвергали статистической обработке по методу Личфилда-Уилкинсона в модификации Рота.

Результаты испытаний выявили следующую токсичность: LD₅₀ строфантина 17 мг/кг; LD₅₀ соединений а, б составляла 2000 мг/кг.

Смертельная доза нитроглицерина внутрь для кошек - 6 мг, для кролика - 2 мг.

Таким образом, предлагаемые соединения обладают значительно меньшей токсичностью, по сравнению с препаратом подобного типа действия - строфантином - и могут быть отнесены к нетоксичным соединениям.

Использование изобретения: в качестве кардиотонического средства в медицине. Сущность изобретения: продукт - 7-алкокси-4-окса-1,2,6-тринитратгептантриол ф-лы CH(ONO)₂CH(ONO₂)CH₂OCH₂CH(ONO₂)CH₂OR , указано R; БФ; n2D

⁰ , выход в% : CH₂CF₃; C₉H₁₃N₃F₄O₁₁; 1, 4328; 70; CH₂CF₂CHF₂ ; C₉H₁₃N₃F₄O₁₁ 1,4318; 75. Реагент 1: эпихлогидрин. Реагент 2: - глицериновый эфир. Условия реакции: в водной среде в присутствии NaOH и триэтилбензиламмония хлорида при 35% в течение 2 ч. Реагент 3: трифторэтанол. Условия реакции: в 50%-ном NaOH при 80°С в течении 4 ч. Реагент 4: вода. Условия реакции: в течении 4 ч. Реагент 5: 95%-ная HNO₃ . Условия реакции: в присутствии H₂SO₄ при 10°С. 2 табл.

7-АЛКОКСИ-4-ОКСА-1,2,6-ТРИНИТРАТГЕПТАНТРИОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ КАРДИОТОНИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ.

7 - Алкокси-4-окса-1,2,6-тринитратгептантриолы общей формулы I:

где Ia) R = CH₂CF₃;
Iв) R = CH₂CF₂CHF₂,
обладающие кардиотонической активностью.