СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИКЕЛЬ (II) - КОМПЛЕКСОВ ОСНОВАНИЯ ШИФФА ГЛИЦИНА ИЛИ МЕЧЕННОГО 1-CC ИЛИ 2-C ГЛИЦИНА С ХИРАЛЬНЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ (S) ИЛИ (R)-2-N-(N'-БЕНЗИЛПРОПИЛ) АМИНОБЕНЗОФЕНОНА Российский патент 1995 года по МПК C07F15/04 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу аминокислот, а именно к получению оптически чистых α-аминокислот через комплексы металлов с асимметрическими реагентами.

Известны способы получения комплексов двухвалентного никеля [Ni (II)] с основанием Шиффа глицина и производными (S)- или (R)-2-N-(N'-бензилпролил)аминобензальдегида. Так, известен способ получения оптически чистых α-аминокислот с использованием хиральных производных (S)- или (R)-2-N-(N'-бензилпролил)-аминобензальде- гида [далее - хиральный реагент L] [1,2].

По этому способу (S)-хиральный реагент с простейшей ахиральной аминокислотой - глицином [далее Gly] - и ионом никеля (II) в щелочной среде образует комплекс. В таком комплексе в мягких условиях происходит образование карбаниона, который может вступать во взаимодействие с различными электрофилами, а вновь образовавшийся карбанион с аминокислотным фрагментом более сложного строения подвергается процессу эпимеризации. Термодинамическая энантиоселективность процесса обусловливается не связывающим взаимодействием боковой цепи аминокислотного фрагмента (R)-конфигурации с бензильным фрагментом реагента, что приводит к диастереомерному избытку (S, S)-комплекса. После кислотного гидролиза комплексов выделяют исходный хиральный реагент с выходом 80-90% и энантиомернообогащенную (S)-аминокислоту (схема I). При использовании (R)-хирального реагента получают соответственно (R)-аминокислоту.

Таким образом, можно получать оптически чистые α-аминокислоты или путем образования комплексов непосредственно из рацематов этих аминокислот - процесс ретроцемизации [4,6], или асимметрическим синтезом путем взаимодействия электрофилов с предварительно полученным комплексом с глицином ([L-Gly] Ni(II)] [2,5,8,9]. Способ универсален, т.к. по одной технологии, варьируя природу электрофила, можно получать сколь угодно разнообразные аминокислоты.

Комплексы из рацемата аминокислоты [далее - АК], иона Ni (II) и хирального реагента получают в щелочной среде в органическом растворителе - метаноле - при мольном соотношении L:Ni (II):АК = 1:1:1 с выходом не менее 80% [4,6].

Исключением является аналогичный комплекс с глицином [Gly], являющийся исходным при асимметрическом синтезе аминокислот. Этот комплекс можно получить с выходом не менее 80% в тех же условиях, но при большом избытке глицина [8].

Суть способа образования комплекса [L-Gly] Ni (II), выбранного авторами за прототип [8] , состоит в следующем: к раствору (S)-2-N-(N'-бензилпропил)аминобензофено- на [L] и Ni(NO₃)₂ в метаноле в инертной атмосфере при перемешивании и нагревании до 40-50^оС добавляют глицин, растворенный в 1,33 н. метилате натрия в мольном соотношении 1:2:5. Реакционную смесь перемешивают при 40-50^оС. За ходом реакции следят методом тонкослойной хроматографии. После завершения реакции смесь нейтрализуют 5%-ным водным раствором уксусной кислоты. Комплекс и непрореагировавший хиральный реагент экстрагируют хлороформом. Водный слой сдают в отходы.

Использование 5-кратного количества глицина является существенным недостатком способа-прототипа. В реакцию вступает всего 16% Gly, а остальной Gly после стадии экстракции остается в спиртоводной смеси, в которой еще также содержатся ионы Ni²⁺, Na⁺ и CH₃COO^-. Выделение глицина из этой смеси солей экономически нецелесообразно, поэтому вся смесь идет в отходы. Эти недостатки способа увеличивают стоимость целевых продуктов - аминокислот, а также тормозят его внедрение в промышленности, направленной на организацию безотходных производств.

При использовании Gly, изотопно-меченного углеродом-14 (¹⁴С), этот недостаток способа-прототипа - низкий процент вступления Gly в реакцию - становится настолько существенным, что с экологической и экономической точек зрения перекрывает все достоинства асимметрического синтеза с использованием этого хирального реагента и становится единственным препятствием для его использования в радиационной технологии. (По способу-прототипу 84% глицина уходит в отходы, которые требуют специального уничтожения и захоронения).

Преимуществом заявляемого способа является низкий расходный коэффициент глицина, возможность расширения ассортимента целевых продуктов, особенно за счет получения изотопно-меченных аминокислот, и снижение отходов при сохранении высокого выхода комплекса [L-Gly] Ni (II).

Суть способа состоит в том, что никель (II) - комплекс основания Шиффа глицина с хиральными производными (S)- или (R)-2-N-(N'-бензилпропил)аминобензофенона общей формулы
где R - водород, алкил, галоген, получают в щелочной метанолсодержащей среде в инертной атмосфере при 40-50^оС в среде метанол - диметилформамид при их объемном соотношении 85-60:15-40 и мольном соотношении компонентов L:Ni (II):Gly = (3-4):(1-2):1.

Природа аниона используемой соли Ni (II) не оказывает влияния на процесс, так как наиболее быстрой реакцией при синтезе комплекса является ионная реакция
NiA₂+2NaOCH₃ ___→ Ni(OCH₃)₂+2NaA Поэтому целесообразно использовать наиболее доступные соли никеля: Ni(NO₃)₂, NiCl₂, NiBr₂, имеющие достаточную растворимость в реакционной среде.

Авторами в ходе исследования были установлены оптимальные условия вступления глицина в комплекс (табл.1-3). При этом для количественной оценки был использован метод радиационной тонкослойной хроматографии [метод - ТСХ] . В реакционную смесь вместе с глицином вводилось до 0,001% от массы изотопно-меченного глицина. Контроль за ходом реакции вели по ТСХ, а введенная радиационная метка позволяла определять процентное распределение глицина по компонентам в реакционной смеси в любой момент реакции. Этот метод анализа позволял в малых объемах без выделения из реакционной смеси конечного продукта [L-Gly] Ni (II) определять его выход. Точность анализа ±1,2%.

Затем в установленных оптимальных условиях был синтезирован, выделен из реакционной среды и хроматографически очищен комплекс [L-Gly] Ni (II). Данные представлены в табл.4.

Итак, авторами показано, что варьирование только мольных соотношений компонентов, образующих комплекс [L-Gly] Ni (II), не приводит к высокому выходу последнего при стехиометрическом расходе глицина - самый высокий выход составляет 50-55% (табл.1, пример 9, 10). Исследования авторов, направленные на решение задачи - получить комплекс [L-Gly] Ni (II) с выходом 80% и выше при минимальном расходе глицина - позволили установить, что осуществление синтеза в смешанном растворителе, состоящем из метанола и диметилформамида (ДМФ) в объемном соотношении 85-60:15-40 при прочих равных условиях приводит к повышению выхода комплекса до 70% (табл.2, примеры 16, 20, 21). Симбатный эффект влияния реакционной среды и мольного соотношения компонентов обеспечивает вступление глицина в комплекс на 80-90% (табл.3, примеры 37-42; табл.4).

Примеры 1-42 (конкретные количества компонентов и природа растворителя указаны в табл.1-3).

В ампулу емкостью 2 мл вносят хиральный реагент, растворенный в растворителе, определенный объем 0,4М раствора соли Ni (II) в метаноле. Содержимое ампулы замораживают, вводят 2н. раствор глицина, содержащий до 0,001 мас. % изотопно-меченного глицина в 2н. метилате натрия и требуемое количество 2н. метилата натрия. Ампулу продувают инертным газом и запаивают. Выдерживают ее при 50^оС. Затем ампулу охлаждают, вскрывают и содержимое нейтрализуют. Отгоняют растворитель досуха при температуре не выше 60^оС. Осадок растворяют в 0,2 мл этанола. На пластину Silufol UV-254 наносят 0,005 мл раствора и элюируют в смеси бензол:ацетон:этанол = 5:1,5:0,02 (Rf комплекса = 0,195). Не вступивший в реакцию глицин остается на старте хроматограммы. Измеряют распределение активности по хроматограмме, рассчитывают процентное содержание комплекса [L-Gly] Ni (II), не вступившего в реакцию глицина, возможных примесей.

Из данных табл.1 можно сделать следующие выводы:
1. Из примеров 1-4 видно, что избыток Ni (II) при стехиометрическом количестве других компонентов, а именно хирального реагента и глицина, не приводят к увеличению выхода комплекса. Авторы рекомендуют брать мольную долю Ni (II), равную 2, для гарантии мольного соотношения в реакции и некоторого сдвижения равновесия при трехкомпонентной системе в сторону продуктов реакции, как и в прототипе.

2. Из примеров 5-8 видно, что избыток глицина приводит к увеличению выхода комплекса. Максимальный выход комплекса 80% наблюдается при пятикратном избытке, что противоречит цели, поставленной перед авторами задачи.

3. Увеличение мольного отношения хирального реагента к Ni (II) и глицину приводит к возрастанию выхода комплекса [L-Gly] Ni (II); максимальный выход составляет 50-55% (примеры 9-10). Дальнейшее увеличение количества хирального реагента L (> 4) требует увеличения объема реакционной среды, что приводит к уменьшению концентрации других компонентов и снижению скорости реакции.

Таким образом, для обеспечения возможно максимального вступления глицина в комплекс следует увеличивать мольную долю хирального реагента L, сохраняя двухкратный мольный избыток по Ni (II). Правда, достичь выхода комплекса [L-Gly] Ni (II), равного 80% и выше, в метаноле все равно не удается.

Из данных табл.2 видно, что добавление 15-40% диметилформамида в реакционную среду приводит к увеличению выхода комплекса [L-Gly] Ni (II) с 30 до 70% (примеры 11, 16, 20, 21). В случае образования комплексов с другими аминокислотами (валином, лейцином) и даже с малоотличным по строению от глицина аланином (пример 11-14; 17-19; 22-24; 27-29), использование смешанного растворителя ДМФ: CH₃OH не дает улучшенного результата. В чистом же диметилформамиде с этими аминокислотами комплексы вообще не собираются (примеры 31-33).

Таким образом, исследования авторов позволили установить, что только при получении глицинового комплекса [L-Gly] Ni (II) существует заметное влияние среды - смешанного растворителя ДМФ:CH₃OH.

Из табл.3 видно (примеры 37-42), что выход комплекса с глицином увеличивается до 80% при соотношении L:Ni (II):Gly = 3:2:1 и достигает максимума при 3,5-кратном избытке хирального реагента. Выход сохраняется и при дальнейшем увеличении мольной доли реагента, но увеличение мольного количества (более 4) экономически и технологически нецелесообразно.

Следует отметить, что увеличение количества реагента над стехиометрическим не приводит к возрастанию отходов. Дело в том, что не вступивший в реакцию хиральный реагент из реакционной среды экстрагируется вместе с комплексом [L-Gly] Ni (II) (наличие реагента в комплексе не мешает последующему процессу алкилирования). После процесса гидролиза освобожденный из комплекса и не вступивший в реакцию реагент идут на повторное использование (см. чертеж).

Таким образом, сочетание определенного мольного соотношения реагирующих компонентов, а именно L:Ni (II):Gly = 2-4:1-2:1 с добавлением в реакционную среду диметилформамида при соотношении CH₃OH:ДМФ = 85-60:15-40 позволило обеспечить вступление глицина в комплекс на 80-93%.

В выбранных оптимальных условиях авторами был синтезирован комплекс [L-Gly] Ni (II) и выделен из реакционной среды. Для определения выхода реакции по весу комплекса он был хроматографически отделен от избыточного реагента. Были также синтезированы комплексы из 1-¹⁴Gly и 2-¹⁴C-Gly.

П р и м е р ы 43-45. К 2,05 г (5,32 ммоль) (S)-2-N-(N'-бензилпролил)аминобензофенона, растворенного в 14,5 мл диметилформамида, в инертной атмосфере при перемешивании, при 40-50^оС добавляют 6,8 мл 0,4М NiCl₂ (0,347 г, 2,66 моль) в метаноле, 0,1 г (1,33 ммоль) глицина, 8,5 мл 2н. метилата натрия и 6,2 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают при 50^оС. За ходом реакции следят методом тонкослойной хроматографии (элюент-бензол:ацетон: этанол = =5:1,5:0,02). После завершения реакции (5-8 ч) смесь нейтрализуют. Комплекс [L-Gly] Ni (II) и непрореагировавший реагент экстрагируют хлороформом (50 мл х 4), слои объединяют и хлороформ отгоняют досуха. Остаток растворяют в 7-10 мл четыреххлористого углерода и сажают на колонку размером 400 x х 25, заполненную силикагелем (40/100). Элюируют смесью CCl₄:CH₃COCH₃ = 5: 1 до полного отделения хирального реагента от комплекса (≈ 2 л). Комплекс [L-Gly] Ni (II) с колонки снимают ацетоном (≈ 0,5 л). Ацетон отгоняют досуха. Выход комплекса [L-Gly] Ni (II) представлен в табл.4.

Характеристики полученных комплексов.

L = (S)-2-N-(N'-бензилпролил)аминобензофенон (БПАБФ).

[(S)-БПАБФ-Gly] Ni (II); Тпл. = 210-212^оС.

R_f = 0,195 (элюент-бензол:ацетон:этанол = 5:1,5:0,02).

Вычислено, %: C 62,81; H 5,27; N 8,14.

C₂₇H₂₄N₃O₃Ni x H₂O.

Найдено, %: C 62,5; H 5,4; N 8,36.

УФ-спектр (λ, lg ε): 540 (2,16); 420 (3,45); 330 (3,68); 260 (4,34).

[M] CH₃OH (λ_нм; [M] _λ): 578 (10635); 546 (6906); 436 (4558); 365 (- 9945).

ПМР-спектр (CDCl₃, δмд): 1,85-3,85 (М, 7HPro); 3,5; 4,4 (АВ, J = 12 Гц, 2Н, CH₂ - C₆H₅); 4,68 (C, 2H, CH₂ (Gly)); 6,5-8,0 (M, 14H, Ar).

Полученные характеристики согласуются с прототипом. Характеристики, полученные для комплексов [(S)-БПАБФ-1-С¹⁴-Gly] Ni (II) и [(S)-БПАБФ-2-¹⁴С-Gly] Ni (II), полностью совпали с определенными для нерадиоактивного комплекса [(S)-БПАФБ-Gly] Ni (II).

Использование: в химии металлоорганических веществ, в частности в способе получения [(S)-2-N-(N′) -бензилпропил)-аминобензофенон(глицин)] (Ni) (II). Сущность изобретения: продукт - [(S)-2-N-(N′) -бензилпропил) -аминобензофенон(глицин)] (Ni) (II), т.пл. 210 - 212°С, R_l=0,195 БФ C₂₇H₂₄N₃O₃Ni·H₂O УФ-спектр λ (lg ε): 540 (2,16); 420 (3,45); 330 (3,68); 260 (4,34). Реагент 1: [(S)-2-N- N′ -бензилпропил)-аминобензофенон]. Реагент 2: дихлорид никеля. Реагент 3: глицин или глицин меченный 1¹⁴-C или 2¹⁴-C Условия реакции: в инертной атмосфере, в среде метанола и диметилформамида при их объемном соотношении, равном (85 - 60) : (15 - 40). Реагенты (1), (2) и (3) берут в молярном соотношении, равном (3 - 4) : (1 - 2) : 1. 1 з.п. ф-лы, 1 ил.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИКЕЛЬ (II) - КОМПЛЕКСОВ ОСНОВАНИЯ ШИФФА ГЛИЦИНА ИЛИ МЕЧЕННОГО 1 - ¹⁴C ИЛИ 2 - ¹⁴C ГЛИЦИНА С ХИРАЛЬНЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ (S) ИЛИ (R)-2-N-(N'-БЕНЗИЛПРОПИЛ)АМИНОБЕНЗОФЕНОНА общей формулы

где R - водород, н.алкил, галоген, взаимодействием соли никеля (II), соответствующего глицина и хирального производного в щелочной метанолсодержащей среде в инертной атмосфере при 40 - 50^oС, отличающийся тем, что в качестве метанолсодержащей среды берут смесь метанола и диметилформамида при их объемном соотношении 85 - 60 : 15 - 40 и процесс ведут при молярном соотношении хиральное производное 2-N-(N'-бензилпролил)аминобензофенона: никель (II): глицин 3 - 4 : 1 - 2 : 1.